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Poliendocrinopatie autoimmuni
Emanuele Bosi
Corso di Endocrinologia e Malattie del RicambioUniversità Vita-Salute San Raffaele
Anno Accademico 2009-2010
Poliendocrinopatie autoimmuni
Definizione:
• Condizioni morbose in cui coesistono due o più disordini endocrini autoimmuni
Poliendocrinopatie autoimmuni
Ghiandole bersaglio ed endocrinopatie potenzialmente coinvolte:
Paratiroidi IpoparatiroidismoTiroide Ipotiroidismo
Ipertiroidismo da m. di BasedowIsole pancreatiche Diabete di tipo 1Corteccia surrene AddisonGonadi Ipogonadismo
Menopausa precoceIpofisi Ipopituitarismo, diabete insipido
Poliendocrinopatie autoimmuni
Altri bersagli non endocrini potenzialmente coinvolti e relative sindromi:
Mucosa gastrica Gastrite atrofica, anemia perniciosaMucosa intestinale Malattia celiacaCute Vitiligine, dermatite erpetiformeCapillizio, peli Alopecia (areata e totale)Fegato Epatite cronica autoimmunePiastrine Porpora trombocitopenica idiopaticaRecettore acetilcolina Miastenia graveNeuroni GABA-ergici Stiff-man syndrome
Poliendocrinopatie autoimmuniTipo I Tipo II
Ipoparatiroidismo* Addison**Addison* Diabete tipo 1**Candidiasi mucocutanea* Ipotiroidismo o ipertiroidismo**Epatite cronica autoimmune Celiachia, dermatite erpetiformeAlopecia, vitiligine Alopecia, vitiligineGastrite atrofica Gastrite atroficaAnemia perniciosa Anemia perniciosa
Miastenia grave, stiff-man syndrome
*bastano 2 per diagnosi **Addison + diabete o tireopatia per diagnosi
Poliendocrinopatie autoimmuni:caratteri distintivi
Tipo I Tipo II
Ereditarietà: Autosomica recessiva Poligenica
Geni associati: AIRE HLA-DR3, DR4
Sesso: M = F F > M
Età: infantile o giovanile adulta
Candidiasi: SI NO
Ipoparatiroidismo: SI NO
Diabete tipo 1: raro frequente
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1
APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy
Gene responsabile:
- AIRE (autoimmune regulator)
- Cromosoma 21.q22.3
- Malattia associata a diverse mutazioni del gene
(Arg257, Lys83, ecc.)
- AIRE è un fattore di trascrizione essenziale nello sviluppo
della tolleranza immunitaria
Frequenza:
- rara (alcune centinaia di casi riportati in letteratura)
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1
APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy
Clinica:1 Candidiasi mucocutanea: 100%2 Ipoparatiroidismo: 79%3 Addison: 71%- 1+2+3: 51%- Ipogonadismo: 60 F; 14% M- Ipoplasia smalto dentale 77%- Alopecia, Vitiligine 29%, 13%- Malassorbimento 18%- Anemia perniciosa 13%- Epatite cronica attiva 12%- Ipotiroidismo, diabete di tipo 1 4%, 4%
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo II
Clinica:
- Addison 100%
- Tireopatie AI 69%
- Diabete tipo 1 52%
- Vitiligine 5%
- Ipogonadismo 4%
Poliendocrinopatie autoimmuni: altri tipi
Associazioni tra diversi disordini autoimmuni:
Diabete di tipo 1 100%- tireopatie AI 10%- celiachia 8%- addison <1%
Tireopatie AI- gastrite atrofica 30%- diabete di tipo 1 1-3%
IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy X-linked syndrome)
Geneticamente determinata: X-linked recessiva, mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria
Malattia neonatale, fenotipo clinico: - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile
associata ad anticorpi anti-enterociti- diabete neonatale autoimmune con GADA e
IAA e insulite linfocitariafrequentemente letale a causa della enteropatia
Poliendocrinopatie autoimmuni: sindromi rare
POEMS: Plasma cell dyscrasia, polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes con diabete e ipogonadismo
Kearns-Sayre syndrome: malattia neuromuscolare oculocraniosomatica con endocrinopatie (ipoparatiroidismo, ipogonadismo, ipopituitarismo, diabete)
DIDMOAD, Wolfram syndrome: diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica, sordità neurosensoriale.
Criteri per la Definizione di Malattia Autoimmune
• presenza di autoanticorpi• associazione con altre malattie autoimmuni• associazione con alleli MHC (HLA)• infiltrazione linfocitaria degli organi bersaglio• risposta alla immunosoppressione• modelli animali di malattia autoimmune
Ruolo degli Autoanticorpi
• Effettori del danno patogenetico
• Marcatori di malattia
• Marcatori del rischio di malattia:
test di screening per predizione
• Monitor e predittori dell’ evoluzione clinica
Malattie autoimmuni organo-specifiche (endocrine e no): markers autoanticorpali esistenti
Ghiandole bersaglio marker (anticorpi anti-):Paratiroidi NO
Tiroide TPO, tireoglobulina, recettore TSH
Isole pancreatiche ICA, GAD, IA-2, insulina, ZnT8
Corteccia surrene 21 idrossilasi
Gonadi Cellule steroidi producenti (17 idrossilasi)
Ipofisi NO
Mucosa gastrica PCA (H+/K+ ATPasi), fattore intrinseco
Mucosa intestinale Endomisio (transglutaminasi)
Cute NO
Capillizio, peli NO
Fegato LKM, muscolo liscio, mitocondrio
Piastrine Piastrine
Neuroni colinergici Recettore acetilcolina
Neuroni GABA-ergici GAD
NATURAL HISTORY OF DESTRUCTIVE AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES
GENETICSUSCEPTIBILITY
ONGOINGAUTOIMMUNITY
CLINICALDISEASE
RECURRENTAUTOIMMUNITY
100%
10%
ETIOLOGICAL FACTORSPRIMARY PREVENTION
ANTIBODY SCREENINGSECONDARY PREVENTION
HORMONE THERAPY
TRANSPLANTATION GENE THERAPY
EN
DO
CR
INE
CE
LL
S
Screening
Definizione:Applicazione a tappeto di una procedura
diagnostica in soggetti non affetti, ma potenzialmente a rischio
Finalità:• Diagnosi precoce• Predizione• Prevenzione secondaria
Screening: criteri da soddisfareLa malattia che si intende identificare deve avere un certo peso nella
popolazione oggetto dello screening
La storia naturale della malattia deve essere ben conosciuta e caratterizzata da una lunga fase di latenza preclinica
La procedura di screening deve possedere delle caratteristiche di performance accettabili, identificando la malattia ad uno stadio molto precoce con una proporzione minima di falsi positivi e falsi negativi
Deve esistere un trattamento per la malattia
La identificazione precoce deve comportare un miglioramento della prognosi
Devono essere chiari costi, fattibilità e accettabilità
Screening: criteri da soddisfare Diabete tipo 1 Celiachia M
Tiroidee
1 peso nella popolazione
familiari +++ ++ ++
generale infantili ++ ++ -
generale adulta + +/- +++
2 lunga fase di latenza preclinica +++ ++ +++
3 test di screening + + +
4 trattamento per la malattia + + +
5 miglioramento della prognosi + +++ ++
6 costi, fattibilità e accettabilità + + +
Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio
Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia?
VALORE PREDITTIVO
Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione?
SENSIBILITA’
Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio
TEST DI SCREENING
Markers autoanticorpali del diabete di tipo 1
Prevalenza all’ esordio
• ICA 80-90%• anti-GAD 80-90%• anti-IA2 60-75%• anti-insulina (IAA) 30-50%
Studio Familiare Prospettico San Raffaele
Screening per ICA, GADA, IA-2A,
IAA in familiari di I° grado di pazienti
con diabete di tipo 1 e successivo
follow-up fino a 10 anni
ANTIBODY PREVALENCES N ICA GADA IA-2A IAA
RELATIVES 806 24 (3.0%) 41 (5.1%) 17 (2.1%) 31 (3.7%)
- parents 470 9 (1.9%) 15 (3.2%) 6 (1.3%) 12
(2.6%)
- siblings* 336 15 (4.4%) 26 (7.7%) 11 (3.3%) 19
(5.4%)
PROBANDS 97 76 (78%) 70 (72%) 46 (47%) 36
(37%)
NUMBER OF ANTIBODIES
N >1 Ab 1 Ab only > 2 Ab
RELATIVES 806 85 (10.5%) 70 (8.7%) 15 (1.9%)
PROBANDS 97 86 (88.6%) 10 (10.3%) 76 (78.3%)
RISCHIO DI DIABETE DI TIPO 1 ENTRO 7 ANNI IN
PARENTI DI I° GRADO DI PAZIENTI AFFETTI
%Rischio (95% C.I.)
0 Ab 0
1 solo Ab 1.6 (0-4.6)
> 1Ab 13.2 (0.5-25.9)
> 2 Ab 83.3 (41.6-100)
Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio
Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia?
VALORE PREDITTIVO: 83%
Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione?
SENSIBILITA’: 77%
Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio
TEST DI SCREENING: GADA+IA-2A+IAA (+ICA)
Screening anticorpale per il diabete di tipo 1
Vantaggi:
- sensibilità e valore predittivo elevati
- invasività e costi contenuti
- test miniaturizzabili e in prospettiva automatizzabili
Svantaggi:
- indicativo di un processo autoimmune già avviato
Da chiarire:
- quando e quante volte nel tempo deve essere eseguito