UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 20194 OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10

Recibido: 25.01.2019 I Aceptado: 24.02.2019

Palabras clave: Captopril, electricidad, liberación, polímeros y presión arterial.

VÍCTOR MAMUEL OVANDO MEDINAvictor.ovando@uaslp.mxGUADALUPE ABIGAÍL REYES PALACIOSLUIS ALEXIS GARCÍA MONTEJANOCOORDINACIÓN ACADÉMICA REGIÓN ALTIPLANO, UASLP

Polímeros para liberación de

fármacos controlada por electricidad

MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 5LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS

Los materiales o matrices poliméricas inteligentes son polímeros que se mezclan o incoporan a otros materiales o sustancias y los dotan de alguna propiedad o característica especial (por eso también son conocidos como vehículos) en este caso, que los medicamentos se adhieran fácilmente. Al desarrollarlos y una vez implantados en el cuerpo humano, podrían liberar la cantidad correcta de un medicamento en el momento y lugar correcto, y así mantener un control preciso para la liberación de fármacos. Dichas matrices serían más útiles si imitaran (mediante estímulos) la liberación in vivo de sustancias químicas endógenas (que no produce el cuerpo humano o que ha dejado de producirlas) como la insulina, hormona del crecimiento, estrógeno y otras más. Lo cual resultaría en un tratamiento mejorado de desórdenes médicos como la diabetes.

La liberación de fármacos en el cuerpo

humano mediante estímulos o pulsos

es deseable cuando la presencia conti-

nua de algún medicamento conlleva a

la disminución de la regulación de re-

ceptores y al desarrollo de intolerancia.

UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 20196 OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10

Dichos vehículos inteligentes de libera-

ción también permitirían la implemen-

tación de tratamientos personalizados

para pacientes, por ejemplo, la dismi-

nución de dolor (Murdan, 2003, p. 1).

El control preciso de los niveles de fár-

macos en el cuerpo humano puede ser

logrado sólo si el vehículo o matriz es

capaz de responder a algún tipo de es-

tímulo como el pH, salinidad o corriente

eléctrica de manera reproducible y pre-

decible a dichos estímulos externos quí-

micos, físicos o biológicos; la intensidad

de la respuesta debe ser proporcional

a la intensidad del estímulo. Al mismo

tiempo, el vehículo no debe ser sensi-

ble a las condiciones de la zona donde

se encuentra implantado, por ejemplo,

fluidos del cuerpo, iones, etcétera.

La cantidad de fármaco cargado o

encapsulado en la matriz debe ser lo

suficientemente alta para permitir una

vida útil razonable para el implante,

lo que aseguraría su baja frecuen-

cia de administración y, por lo tanto,

una mayor satisfacción del paciente.

Entre otros requisitos que la matriz o

vehículo debe poseer es la no toxici-

dad, no irritabilidad, biodegradabilidad,

biocompatibilidad, fácil de administrar

y que no deba ser removido una vez

que ha cumplido su ciclo de vida.

En la actualidad se estudian diferen-

tes vehículos para la administración

prolongada o controlada de fármacos;

por ejemplo, los liposomas, microes-

feras e hidrogeles (Qiu y Park, 2001,

p. 321), entre otros, los cuales pueden

ser sensibles a estímulos externos

como corriente eléctrica, pH, glucosa,

luz o campos eléctricos; sin embargo,

los hidrogeles son de especial impor-

tancia debido a que “imitan” el tejido

biológico gracias a su alta capacidad

de absorción de agua y de red poli-

mérica tridimensional; por esto, pue-

den emplearse como implantes para

la liberación prolongada o controlada

de fármacos. Su alta hidrofilicidad con-

tribuye a su biocompatibilidad y su na-

turaleza polimérica a disminuir efectos

de irritación debido al movimiento de

los tejidos que lo rodean. Además, los

hidrogeles pueden fabricarse con dis-

tintas geometrías, dependiendo de su

aplicación particular.

Uno de los estímulos externos emplea-

dos para la liberación controlada de fár-

macos es la corriente eléctrica median-

te pulsos, que como estímulo externo

posee ventajas como la disponibilidad

de equipamiento, que permite el con-

trol preciso respecto a la magnitud de la

corriente, duración de los pulsos eléctri-

Hidrogel que mantiene encapsulado

un medicamento, posteriormente lo libera debido a un estímulo externo.

Figura 1.

Baja liberación de

medicamentoAlto �ujo de liberación de

medicamento

Medicamento pH, temperatura

Corriente eléctrica

Hidrogel Medicamento

Hidrogel

MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 7LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS

cos, intervalos entre pulsos, entre otros.

Además de que ya se han determina-

do los límites seguros de intensidad

de campo eléctrico para aplicaciones

dérmicas y transdérmicas para la libe-

ración de fármacos. Por ejemplo, un

anestésico que ya existe en el mercado

estadounidense llamado Ientocaine, es

un dispositivo usado para la liberación

de lignocaina mediante iontoforesis (un

método de electroterapia donde se uti-

liza una corriente continua directa para

la introducción tópica de iones activos

en la epidermis). Por tanto, los hidroge-

les biodegradables pueden ser emplea-

dos como implantes subcutáneos, por

ejemplo, en un brazo.

La biodegradabilidad evita la necesi-

dad de remover el implante una vez

que todo el fármaco ha sido liberado.

Cuando desea liberarse, un parche

electroconductor es colocado en la piel

directamente en el hidrogel o matriz

polimérica. Los electrodos se conectan

directamente al parche y un campo

eléctrico es aplicado sobre la piel; el

campo eléctrico estimula a la matriz y

éste libera el fármaco. El parche elec-

troconductor es removido una vez que

la cantidad requerida ha sido liberada.

En pocas palabras, el mecanismo de

liberación es simple: el hidrogel o ma-

triz cargada con el fármaco responde

el estímulo eléctrico “encogiéndose” y

permitiendo entonces la liberación, una

vez que el estímulo ha sido retirado

vuelve a “estirarse”, así evita su libera-

ción. Una forma de mejorar la respues-

ta a un estímulo eléctrico sería que la

misma matriz fuera intrínsecamente

conductora, lo cual es posible al incor-

porarle materiales conductores.

Los polímeros conductores de la elec-

tricidad son potenciales candidatos

para ser empleados en dispositivos

sensibles a una señal de campo eléc-

trico o corriente eléctrica. En particular,

los de polipirrol (PPy), polianilina y poli

(3,4-etilendioxitiofeno) (PEDOT) han

sido empleados por muchos investiga-

dores en dispositivos para la liberación

controlada de fármacos. Los dispositi-

vos basados en PPy son prometedores

debido a su inherente conductividad,

fácil preparación, biocompatibilidad y,

sobre todo, porque la velocidad de li-

beración del medicamento puede ser

programada según los requerimientos

clínicos del paciente. Esta tecnología

abre la posibilidad también para dispo-

sitivos implantables (Valencia, Pérez,

del Castillo, Castillo Ortega y Encinas,

2015, p. 41804).

En la Coordinación Académica Región

Altiplano (COARA) de la UASLP trabaja-

mos en el desarrollo de compositos

a base de hidrogeles de poliacrilami-

da (un polímero sintético), quitosano

(un biopolímero obtenido a partir de

la cáscara de camarón y otros crustá-

ceos) y polipirrol (un polímero sintético

conductor de la electricidad); dichos

compositos han sido empleados para

encapsular captopril, medicamento

que sirve para controlar la presión en

personas hipertensas. Gracias a las

propiedades conductoras del compo-

sito obtenido, es posible aplicar pulsos

eléctricos cortos y de baja intensidad

para controlar la velocidad de libera-

ción del medicamento. Aunque pare-

ciera complicado, el proceso de sínte-

sis es en realidad sencillo. Primero se

obtiene la matriz de poliacrilamida me-

diante polimerización de acrilamida en

solución acuosa en presencia de quito-

sano. La poliacrilamida proporciona la

capacidad de absorción de agua (hin-

chamiento), ya que es considerada un

Los hidrogeles, por su capacidad de absorber agua, pueden emplearse como implantes para liberar fármacos controladamente

UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 20198 OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10

Las formas farmacéuticas de liberación modificada son aquellas en las que la velocidad y el lugar de liberación de la sustancia o

sustancias activas, es diferente al de la forma farmacéutica de liberación convencional

administrada por la misma vía.

Existen muchas situaciones clínicas donde la liberación de fármacos es pulsátil, en este caso la liberación responde a condiciones patológicas o se produce acorde con los ritmos circadiacos del paciente y son más efectivas que una liberación constante del

fármaco (Mazer, 1990; Lemmer, 1991). Para producir esa clase de liberación debe

diseñarse un sistema modulado externamente (sistema open-loop) o un sistema

autoregulado (closed-loop), usando nuevas tecnologías basadas en polímeros.

La estimulación electroquímica pulsátil para los estudios de liberación controlada de medicamentos presenta

muchas aplicaciones potenciales.

Entre ellas destacan la resistencia al transporte de iones a través de membranas de polipirrol controlada eléctricamente

(Burgmayer y Murry, 1982) y encogimiento de geles polielectrolitos bajo corriente eléctrica, resultando en un

efecto de expulsión hacia el exterior de la solución de fármaco embebida (Sawakata, Hara, Yasunagari y Osada, 1990).

Existen muchas desventajas asociadas al empleo de determinados fármacos. Éstos se distribuyen en el organismo según sus propiedades físicas como la solubilidad,

coeficiente de partición y carga. En consecuencia, los fármacos pueden

alcanzar gran variedad de sitios, los cuales puede que se encuentren fuera de su

intervalo terapéutico, que sean inactivos o que su acción sea indeseada o nociva y, por

tanto, con efectos secundarios negativos.

Actualmente existen dos métodos para mejorar la acción de los fármacos:

1. Liberación controlada que trata de eliminar o reducir los efectos secundarios produciendo una concentración terapéutica del fármaco que sea estable en el organismo. Se trata de alcanzar una cinética de liberación de orden cero y no suelen existir cambios en la concentración del fármaco en el organismo (comparándolo con los cambios intermitentes de concentración en las dosificaciones convencionales).

2. Liberación dirigida hacia lugares específicos, que trata de asegurar que el fármaco es liberado en el lugar requerido, y al mismo tiempo mantiene el fármaco inactivo en cualquier otro lugar del organismo.

Los avances biomédicos de los últimos años, han hecho posible investigar nuevos sistemas de liberación modificada basados en polímeros inteligentes y sistemas poliméricos de targeting, como los hidrogeles funcionalizados.

MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 9LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS

hidrogel, así como estabilidad mecá-

nica. Asimismo, el quitosano favorece

la adhesión del medicamento a través

de sus grupos químicos funcionales.

Posteriormente, el hidrogel de polia-

crilamida/quitosano es sumergido en

una solución de monómero de pirrol

(un líquido) para que llegue al interior

de la matriz polimérica y una vez den-

tro es polimerizado para quedar ahí ya

como polímero (sólido), dando como

resultado el composito final de polia-

crilamida/quitosano/polipirrol. La figu-

ra 2 muestra las distintas etapas del

proceso de obtención del composito

que se emplea posteriormente como

matriz para la liberación controlada

de fármacos.

Una vez que el composito final ha sido

lavado y purificado, es decir, las impu-

rezas o sustancias que no reaccionaron

han sido removidas, el material está lis-

to para ser saturado con una solución

de captopril (en este trabajo se reporta

este medicamento, pero incluso po-

drían encapsularse otros fármacos afi-

nes a la matriz, por ejemplo un antibió-

tico, anestésico local o antiinflamatorio).

Lo que sigue es realizar las pruebas de

liberación del medicamento con y sin

corriente eléctrica para compararlas. No

es el objetivo ser específicos respecto a

las metodologías de caracterización quí-

mica y cuantificación del medicamento,

pero es importante mencionar que las

pruebas de liberación en presencia de

electricidad se realizan sumergiendo

el composito saturado con el medica-

mento en agua desionizada en un vaso

de precipitados, en el que también se

sumergen tres electrodos conectados

a un equipo llamado potenciostato, el

cual suministra un voltaje definido y

constante durante el tiempo que se le

programe, en este caso se emplearon

1 y 3 voltios (volts).

Como se ve en la figura 3, la velocidad

de liberación de captopril es mucho

más rápida en presencia de electrici-

dad que sólo por difusión (sin electri-

cidad); aún más interesante es ver que

la liberación en presencia de electrici-

dad muestra un comportamiento tipo

“escalón”, es decir, tipo switch on-off,

lo que implica que es posible imple-

mentar el uso de este material en

dispositivos programables para sumi-

nistrar la dosis a un paciente cuando

exista demanda, aunque los resulta-

dos aquí mostrados no son suficientes

para llegar a dicha aplicación, ya que

se requieren estudios más amplios

como la liberación in vivo y pruebas

de citotoxidad.

El uso de hidrogeles de poliacrilamida

con polipirrol (sin quitosano) para la

liberación de fármacos ya ha sido re-

Figura 2.

Proceso de obtención de compuesto.

UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 201910

00

3

6

9

12

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tiempo, minutos

Tiempo, horas

Conc

entr

ació

n de

med

icam

ento

, mg/

L

On

On

On

On

On

On

1 Volt

Sin electricidad

OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10

Obtuvo el Doctorado en Tecnología de Polímeros por el Centro de Investigación en Química Aplicada en Saltillo, Coahuila. Es profesor investigador en la Coordinación Académica Región Altiplano de la UASLP, en donde trabaja el proyecto “Polímeros conductores para liberación de medicamentos”.

VÍCTOR MANUEL OVANDO MEDINA

portado en otros países, por ejemplo,

un grupo de investigadores de la Uni-

versidad de Calcuta y de la Universi-

dad de Bengala Occidental, ambas en

India, probaron un hidrogel de polia-

crilamida y PPy en la liberación de un

antipsicótico llamado risperidona para

el control de la esquizofrenia. Ellos ob-

servaron que este medicamento pue-

de ser liberado de manera continua y

prolongada al ser estimulado con una

corriente eléctrica permanente y que

la velocidad de liberación se incremen-

ta con la estructura química del hidro-

gel, específicamente con el grado de

entrecruzamiento, logrado mediante el

uso de un compuesto que enlaza quí-

micamente una cadena de polímero

con otro, dando como resultado mayor

estabilidad mecánica al hidrogel, pero

al mismo tiempo proporciona mayor

rigidez y fragilidad en estado seco.

Sin embargo, en aplicaciones biomé-

dicas, los entrecruzantes han limitado

su uso debido a cierto grado de toxici-

dad. Se espera que en el futuro cerca-

no, los hidrogeles alcancen un mayor

grado de aplicación en el área de cul-

tivo de tejidos y liberación de fárma-

cos, ya que hasta ahora el alto costo

de producción ha limitado su comer-

cialización a gran escala, lo que abre

una ventana de oportunidad para los

ingenieros e investigadores en el área

de polímeros y materiales.

Referencias bibliográficas:Murdan, S. (2003). Electro-responsive drug delivery from

hydrogels. Journal Controlled Release, 92, pp. 1-17.Qiu, Y. y Park, K. (2001). Environment-sensitive hydrogels

for drug delivery. Advanced Drug Delivery Review, 53, pp. 321-339.

Valencia Castro, L. E., Pérez Martínez, C. J., del Castillo Castro, T, Castillo Ortega, M.M. y Encinas, J. C. (2015). Chemical polymerization of pyrrole in the presence of L-serine or L-glutamic acid: Electrically controlled amoxicillin release from composite hydrogel. Journal of Applied Polymer Science, 132(15). https://doi.org/10.1002/app.41804.

Figura 3.