1705Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 5 augustus;150(31)

Dames en Heren,

Bijna 20% van de Nederlanders maakt ooit in het leven een

stemmingsstoornis door en jaarlijks lijdt naar schatting

ruim 7% van de bevolking aan een dergelijke stoornis.1 In de

conceptrichtlijn voor de behandeling van patiënten met de-

pressieve stoornissen staat dat bij onvoldoende werkzaam-

heid van selectieve serotonineheropnameremmers of tricy-

clische antidepressiva als volgende stap lithium in aan-

merking komt.2

Lithium is tot nu toe de effectiefste stemmingsstabili-

sator.3 In de richtlijn ‘Bipolaire stoornissen’ is lithium, bij

het ontbreken van contra-indicaties, de eerste keus bij de

behandeling van patiënten met een manie en bij de onder-

houdsbehandeling van bipolaire stoornissen.4 In de jaren

1996-2005 nam het aantal extramurale gebruikers van

lithiumzouten in Nederland toe van 23.800 tot 32.547 (bron:

College voor zorgverzekeringen: www.gipdatabank.cvz.nl).

Dorst komt voor bij ruim 50% van de patiënten die li-

thium gebruiken. Polyurie, gedefinieerd als een diurese van

meer dan 3 l per dag, ontstaat bij 19% van de lithiumgebrui-

kers. Bij nauwkeurig onderzoek door middel van een dorst-

proef kan bij 54% van met lithium behandelde patiënten een

stoornis in het concentrerend vermogen van de nieren

worden aangetoond.5 Polyurie die berust op ongevoeligheid

voor antidiuretisch hormoon (ADH) noemt men renale

diabetes insipidus (RDI).

In deze klinische les beschrijven wij 3 patiënten met

polyurie en polydipsie op basis van een door lithium geïn-

duceerde RDI. Ernstige vormen van polyurie en polydipsie

kunnen sociaal buitengewoon hinderlijk zijn en de ermee

gepaard gaande frequente nachtelijke mictie kan het slaap-

patroon ernstig verstoren. Er zijn therapeutische opties

voorhanden, maar toepassing ervan is, zoals zal blijken,

niet altijd zonder gevaar. RDI wordt zeer gevaarlijk als de

patiënt geen gehoor meer kan geven aan zijn of haar dorst-

prikkel, bijvoorbeeld wanneer zich een coma voordoet. Te

late herkenning en behandeling van het probleem kunnen

leiden tot levensbedreigende dehydratie en hypernatriëmie.

Patiënt A, een man van 56 jaar oud, werd toen hij 25 jaar oud

was, ingesteld op een lithiumpreparaat wegens een recidief-

manie. Vanaf 6 jaar later klaagde hij over dorst en een sterk

toegenomen urineproductie. Twee jaar hierna werd een diu-

rese van 12 l per dag gedocumenteerd; daarop werd de be-

handeling met lithium gestaakt. Omdat zich opnieuw mani-

sche episoden voordeden, werd de behandeling met lithium

3 jaar later hervat. Weer 20 jaar later werd met een dorst-

proef RDI aangetoond. Eind dat jaar kwam patiënt op onze

polikliniek wegens sociaal zeer hinderlijke polyurie (11 l per

dag) met voortdurend dorst en verstoring van de nachtrust

door frequente mictiedrang. Hij gebruikte als medicatie

lithiumcarbonaat 900 mg per dag. Patiënt werd ingesteld

op het combinatiepreparaat amiloride-hydrochloorthiazide

2,5 mg-25 mg. Op voorhand werd de dosering lithiumcar-

bonaat geminderd tot 600 mg per dag. Een week later was

de diurese afgenomen tot 5 l per dag, was het dorstgevoel

sterk verminderd en was de nachtrust sterk verbeterd. De

serumlithiumconcentratie was vóór het instellen op het

diureticum 0,61 mmol/l bij gebruik van 900 mg per dag en

vervolgens bij 600 mg per dag 0,69 mmol/l.

Patiënt B, een 49 jaar oude man, gebruikte sinds zijn 18e jaar

lithiumcarbonaat wegens een bipolaire stoornis. Geleide-

lijk aan ontstonden dorst en polyurie en toen patiënt 44 jaar

was, werd de diagnose ‘RDI’ gesteld. Vijf jaar later zagen wij

hem op de polikliniek wegens klachten over dorst en veel

plassen, ook ’s nachts. De 24-uursurineproductie was bijna

10 l. Patiënt gebruikte lithiumcarbonaat 1200 mg per dag.

Enige dagen vóór het polikliniekbezoek was hij gestart met

hydrochloorthiazide 25 mg. Wegens het ontstaan van hypo-

kaliëmie en omdat amiloride mogelijk een specifiek effect

heeft bij door lithium geïnduceerde RDI – hier komen wij

later nog op terug – voegden wij amiloride 5 mg 2 dd aan de

medicatie toe. De plasmalithiumconcentratie werd op dat

moment niet bepaald. De lithiumdosering werd niet gewij-

zigd. Abusievelijk werd patiënt pas 3 weken later ter con-

trole gezien. Hij vertelde toen dat hij veel minder dorst had

en ’s nachts nauwelijks meer plaste. Hier was hij weliswaar

zeer tevreden over, maar verder ging het ‘beroerd’: hij was

suf en had last gekregen van trillende handen. De plasma-

lithiumconcentratie bleek sterk verhoogd: maar liefst 3,22

mmol/l. Het gebruik van lithiumcarbonaat en beide diure-

tica werd direct gestaakt, waarop de intoxicatieverschijn-

selen verdwenen. Lithium werd vervangen door carbamaze-

klinische lessen

Polyurie en polydipsie door renale diabetes insipidus bij gebruik van

lithium

H.A.J.M.van Gerven en W.H.Boer Zie ook het artikel op bl. 1715.

Centrum voor Ambulante Ouderenpsychiatrie Altrecht, Utrecht.Mw.H.A.J.M.van Gerven, psychiater (thans: GGZ Dijk en Duin, Castri-cum).Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Nefrologie, kamer F03.223, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.Hr.dr.W.H.Boer, nefroloog.Correspondentieadres: hr.dr.W.H.Boer (wh.boer@inter.nl.net).

1706 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 5 augustus;150(31)

pine. De polyurie en de polydipsie keerden echter terug,

zodat patiënt opnieuw met succes op diuretica werd in-

gesteld.

Patiënt C, een man van 46 jaar oud, werd opgenomen na een

schedeltrauma. Bij de opname was patiënt bewusteloos en

had hij beiderzijds wijde, lichtstijve pupillen. Een CT-scan

toonde een groot epiduraal hematoom, waarop patiënt

met spoed geopereerd werd. De voorgeschiedenis vermeldde

een bipolaire stoornis waarvoor hij al jaren onder meer

lithiumcarbonaat gebruikte. Op de Intensive Care schom-

melde de diurese postoperatief in de eerste uren tussen 400

en 500 ml/h. Er ontstond een ernstige hypernatriëmie met

een maximale waarde van 165 mmol/l op de derde opname-

dag. Hierbij was de urineosmolaliteit naar verhouding te

laag, namelijk 197 mOsmol/kg op de dag na opname, het-

geen een bewijs is voor een renale concentratiestoornis. De

pas na enige dagen in consult gevraagde nefroloog stelde

als waarschijnlijkheidsdiagnose ‘pre-existente RDI bij lang-

durig gebruik van lithium’. De oorzaak van de hypernatrië-

mie bij deze polyurische patiënt was dehydratie doordat hij

in coma was en geen gevolg kon geven aan zijn dorstprik-

kel. Dit werd pas laat onderkend. Kort hierna ging de neuro-

logische toestand van patiënt verder achteruit en hij over-

leed. In hoeverre cerebrale dehydratie door de hypernatrië-

mie hieraan heeft bijgedragen, werd niet duidelijk.

Het gebruik van lithiumpreparaten is de meest voorkomen-

de oorzaak van verworven RDI.6 Lithium remt het stimule-

rend effect van ADH op de resorptie van water in de verza-

melbuizen van het nefron. Het onvermogen om voldoende

water te resorberen in de verzamelbuizen leidt tot polyurie.

Hierdoor ontstaat een lichte dehydratie, met als gevolg

dorst en een secundaire, compensatoire polydipsie. Bij

proefdieren kan de remming door lithium van de door ADH

gemedieerde waterresorptie vrijwel geheel worden voorkó-

men door voorbehandeling met amiloride.7 In-vitro-onder-

zoek met geïsoleerde, geperfundeerde, renocorticale ver-

zamelbuizen laat zien dat amiloride het remmende effect

van lithium op het ADH-gemedieerde watertransport alleen

voorkómt als het aan de luminale kant van de verzamelbui-

zen wordt toegediend.8 Amiloride, een kaliumsparend diu-

reticum, blokkeert het epitheliale natriumkanaal ‘ENaC’,

waardoor normaal Na in de verzamelbuiscellen uit de pri-

maire urine wordt heropgenomen (figuur).9 Lithium wordt

waarschijnlijk ook via dit kanaaltje de cel in getransporteerd

en kennelijk is de opname van lithium in deze cellen een

voorwaarde voor het ontstaan van het remmende effect

van deze stof op het ADH-gemedieerde watertransport. In

proefdiermodellen leidt blootstelling aan lithium tot een

verminderde expressie in verzamelbuiscellen van aquapo-

rine-2, het ADH-gereguleerde waterkanaaltje dat in de ver-

zamelbuizen het terugtransport van water medieert. Hoe

lithium na intracellulaire accumulatie interfereert met ex-

pressie van aquaporine-2 is nog niet geheel opgehelderd.10

differentiaaldiagnose en diagnostiek

Bij psychiatrische patiënten met polyurie-polydipsie dient

men diabetes mellitus uit te sluiten. Daarna omvat de diffe-

rentiaaldiagnose naast RDI ook centrale diabetes insipidus,

primaire (psychogene) polydipsie en toegenomen dorst

door de anticholinerge werking van sommige psychofarma-

ca (tabel). Primaire polydipsie komt vooral voor bij patiën-

ten met schizofrenie.11 Centrale diabetes insipidus en pri-

maire stimulatie van het dorstcentrum leidend tot poly-

dipsie bij gebruik van lithiumpreparaten zijn eveneens

beschreven.12

Polyurie-polydipsie kan worden getypeerd met een dorst-

proef. Waterdeprivatie leidt tot dehydratie, hyperosmolali-

teit van de lichaamsvloeistoffen, versterkte ADH-afgifte en

afname van de diurese met vorming van sterk geconcen-

treerde, hypertone urine. Bij afwezigheid van ADH (centrale

diabetes insipidus) of tubulaire ongevoeligheid voor ADH

(renale diabetes insipidus) neemt de diurese onvoldoende

af en stijgt de osmolaliteit van de urine onvoldoende. Met

behulp van toediening van een ADH-analoog zoals desmo-

pressine kan men dan onderscheid maken tussen centrale

en renale diabetes insipidus doordat er respectievelijk wel of

geen effect is op diurese en urineosmolaliteit. Bij patiënten

met primaire polydipsie is de reactie op waterbeperking

ongestoord: de diurese neemt af en de osmolaliteit van de

urine neemt toe.

behandeling

Stoppen met het gebruik van lithium. De stoornis in het concen-

trerend vermogen van de nieren blijkt na het stoppen van

lithium slechts deels reversibel.13 Wel treedt soms een zoda-

nige verbetering op dat klinisch relevante dorst en polyurie

verdwijnen. Als het stoppen van lithium ongewenst is of als

na staken de polyurie en de polydipsie onvoldoende ver-

minderen, dan bestaat een aantal behandelingsmethoden.

Diuretica. Het paradoxaal lijkende gunstige effect van

diuretica op de polyurie bij RDI is het gevolg van de lichte

volumedepletie die erdoor optreedt. Hierdoor daalt de glo-

merulaire filtratiesnelheid iets en neemt de resorptie van fil-

traat proximaal van de verzamelbuizen toe. Hierdoor daalt

de hoeveelheid tubulusvloeistof die de verzamelbuisjes be-

reikt aanzienlijk. Als gevolg hiervan vermindert de hoeveel-

heid urine die bij ontbreken van een ADH-effect in de verza-

melbuizen kan worden geproduceerd: er kan immers niet

meer urine geproduceerd worden dan de hoeveelheid tubu-

lusvloeistof die de verzamelbuizen bereikt.14 Thiazidediure-

tica verdienen de voorkeur. Lisdiuretica zijn op theoretische

gronden minder geschikt omdat ze, in tegenstelling tot

1707Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 5 augustus;150(31)

thiazidediuretica, de opbouw van een hoge osmolaliteit in

het niermerg voorkómen en daarmee zelf het concentrerend

vermogen van de nieren verminderen.

Het kaliumsparende diureticum amiloride heeft wel een

gunstig effect op de polyurie bij lithiumgebruik.15 Amilo-

ride blokkeert de resorptie van natrium in de corticale ver-

zamelbuis en is een zwak natriureticum en diureticum. Het

effect van amiloride zou niet primair via volumedepletie tot

stand komen, maar via een specifiek remmend effect op de

resorptie van lithium in de verzamelbuis, dat waarschijnlijk

via hetzelfde kanaaltje als natrium in de verzamelbuis-

cel wordt opgenomen.15 Amiloride is niet meer afzonderlijk

in Nederland te verkrijgen, maar komt wel voor in het

combinatiepreparaat amiloride-hydrochloorthiazide. Als

ami loride inderdaad een specifiek additioneel effect heeft

bij lithiumgeïnduceerde polyurie, dan zou men a priori

kunnen kiezen voor een behandeling met de combinatie

van amiloride en hydrochloorthiazide. Een extra reden om te

Schematische weergave van de resorptie van lithium in het distale nefron en het effect van amiloride hierop. In de corticale verzamelbuis

bevindt zich aan de luminale zijde een natriumkanaal, waardoor ook lithium de cel in wordt getransporteerd. Lithium zou daar zijn

toxische werking uitoefenen als remmer van de door antidiuretisch hormoon (ADH) gestimuleerde waterresorptie (hier niet afgebeeld),

een remming die tot polyurie leidt. Het natriumkanaal kan geblokkeerd worden met kaliumsparende diuretica zoals amiloride. Blokkade

van dit transport met amiloride kan daardoor mogelijk een specifiek nefrotoxisch effect van lithium in de distale tubulus voorkómen.

1708 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 5 augustus;150(31)

kiezen voor de combinatie is dat thiazidediuretica wanneer

ze alléén gegeven worden een hypokaliëmie kunnen veroor-

zaken, die op zich eveneens een renale ADH-ongevoelig-

heid met zich meebrengt. In overeenstemming met het

resultaat bij patiënt A kan ongeveer een halvering van de

diurese verwacht worden.

Dieet. Bij patiënten met een gefixeerde urineosmolaliteit,

zoals bij RDI het geval is, wordt het dagelijkse urinevolume

bepaald door de hoeveelheid osmolen die moet worden uit-

gescheiden. Door beperking van inname van zout en eiwit

neemt het aantal uit te scheiden osmolen in de vorm van

Na+, Cl– en ureum af. Bij een gefixeerde urineosmolaliteit

leidt dit direct tot een afname van de hoeveelheid geprodu-

ceerde urine.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). Prostaglandinen antagoneren het effect van ADH op de

resorptie van water in de verzamelbuizen en verlagen door

remming van de resorptie van Na+, K+ en Cl– de interstitiële

osmolaliteit van het niermerg. Beide mechanismen vermin-

deren het concentrerend vermogen van de nieren. Remming

van de prostaglandinesynthese verbetert dan ook het con-

centrerend vermogen van de nieren.16 Gezien het patroon

van de bijwerkingen van NSAID’s, die in het geval van

lithiumgeïnduceerde RDI zeer langdurig gebruikt moeten

worden, lijken deze middelen niet het eerste middel van

keuze.

Nota bene. Bij alle beschreven behandelingsmethoden

wordt via verschillende mechanismen de klaring van lithium

verlaagd. Bij een gelijkblijvende dosering zal de lithiumcon-

centratie toenemen, met kans op acute toxiciteit, zoals be-

schreven bij patiënt B. Het verdient aanbeveling de lithium-

dosering vooraf met een kwart tot een derde te reduceren

en frequent de serumconcentraties lithium te controleren.

Tevens moet bij het gebruik van kaliumsparende diuretica

gewaakt worden voor het ontstaan van een hyperkaliëmie,

in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Dames en Heren, polyurie en polydipsie ten gevolge van

door lithium veroorzaakte RDI komen bij lithiumgebrui-

kers relatief vaak voor. Dit probleem is vooral hinderlijk en

het vormt in het algemeen geen reden om met lithium te

stoppen. Zoals bij de eerste patiënt werd aangetoond, is een

effectieve behandeling met een thiazide of de combinatie

van een thiazide en amiloride voorhanden. Gebruik van diu-

retica verlaagt de renale klaring van lithium. Vanwege het

risico op lithiumintoxicatie, zoals die zich voordeed bij de

tweede patiënt, moet daarom voorafgaand aan het instellen

op diuretica de lithiumdosis worden verlaagd. Patiënten

met een RDI raken niet ernstig gedehydreerd zolang zij ge-

volg kunnen geven aan hun dorstprikkel. Wanneer dat niet

meer kan, zoals het geval was bij de derde patiënt, ontstaan

levensbedreigende dehydratie en hypernatriëmie. Alertheid

op het mogelijke bestaan van een RDI bij patiënten die

chronisch lithium gebruiken en die om welke reden dan

ook hun vochtinname niet meer zelf kunnen regelen, is dan

ook geboden.

Tot slot: voorkómen is beter dan genezen. Hierboven

werd beschreven dat amiloride waarschijnlijk de resorptie

en daarmee de accumulatie van lithium in de verzamelbui-

zen remt. De gedachte om van meet af aan lithium te combi-

neren met amiloride om zo de tubulotoxische effecten van

lithium te voorkomen lijkt plausibel,5 maar nog niet weten-

schappelijk onderzocht.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 15 mei 2006

Literatuur

1 Bijl RV, Zessen G van, Ravelli A. Psychiatrische morbiditeit onder volwassenen in Nederland: het NEMESIS-onderzoek. II. Prevalentie van psychiatrische stoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2453-60.

2 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO (CBO). Concept Richtlijn depressie. Utrecht: CBO; 2003.

3 Bauer MS, Mitchner L. What is a ‘mood stabilizer’? An evidence-based response. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18.

4 Richtlijncommissie bipolaire stoornissen van de Commissie Kwali-teitszorg van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn bipolaire stoornissen. 2e herz. dr. Amsterdam: Boom; 2001.

5 Boton R, Gaviria M, Batlle DC. Prevalence, pathogenesis, and treat-ment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis. 1987;10:329-45.

6 Bendz H, Aurell M. Drug-induced diabetes insipidus: incidence, prevention and management. Drug Saf. 1999;21:449-56.

7 Webb RK, Woodhall PB, Tisher CC, Robinson RR. Acute effects of lithium on the renal concentrating mechanism in a primate. Am J Physiol. 1975;228:909-14.

8 Cogan E, Abramow M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic action of vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of the rabbit. J Clin Invest. 1986;77:1507-14.

Differentiaaldiagnose van polyurie-polydipsie bij psychiatrische

patiënten

diabetes mellitus

renale diabetes insipidus (voornamelijk bij lithiumgebruik)

centrale diabetes insipidus (zelden bij lithiumgebruik)

primaire (psychogene) polydipsie (met name bij psychotische

patiënten)

toegenomen dorst door de anticholinerge werking van sommige

psychofarmaca (tricyclische antidepressiva, serotonineheropname-

remmers, klassieke en atypische antipsychotica)

1709Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 5 augustus;150(31)

9 Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford textbook of clinical nephrology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1998. p. 2682.

10 Christensen BM, Marples D, Kim YH, Wang W, Frokiaer J, Nielsen S. Changes in cellular composition of kidney collecting duct cells in rats with lithium-induced NDI. Am J Physiol Cell Physiol. 2004;286:C952-64.

11 Mercier-Guidez E, Loas G. [Polydipsia: review of the literature]. Encephale. 1998;24:223-9.

12 Cox M, Singer I. Lithium and water metabolism. Am J Med. 1975;59:153-7.

13 Bendz H, Sjodin I, Aurell M. Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A controlled, prospective lithium-withdrawal study. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:457-60.

14 Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in dia betes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:1903-5.

15 Batlle DC, von Riotte AB, Gaviria M, Grupp M. Amelioration of poly-uria by amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med. 1985;312:408-14.

16 Allen HM, Jackson RL, Winchester MD, Deck LV, Allon M. Indo-methacin in the treatment of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. Arch Intern Med. 1989;149:1123-6.

Abstract

Polyuria and polydipsia due to renal diabetes insipidus during the use of lithium. – Polyuria, thirst and polydipsia due to renal diabetes insipidus (RDI) are common side effects of long-term lithium treatment. In a man aged 56 years, the polyuria could be reduced considerably by diuretics. However, as shown in the case of a 49-year-old man, such treatment car-ries the risk of acute lithium intoxication due to volume depletion and reduced renal lithium clearance. A reduction in the dose of lithium prior to diuretic treatment is therefore mandatory. Although polyuria and poly-dipsia are generally mainly a nuisance, the condition may become life-threatening when free access to fluids is impossible. This is demon-strated by the case of a 46-year-old man who was on chronic lithium treat-ment with probable RDI and who developed fatal severe dehydration and hypernatraemia after traumatic brain injury. Awareness of the possi-bility of RDI in patients on chronic lithium treatment is therefore impor-tant.Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1705-9