powerpoint-presentatie - internisten · 2015;125:767-774 ©2015 by american society of hematology...
TRANSCRIPT
6-12-2016
1
Snapper Cursus 30 nov - 2 dec 2016
Schiermonnikoog
“Acute Hematologie”
Margriet Oosterveld
Internist-hematoloog
Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis
Nijmegen 1
Casus 1: Man 45 jaar met collaps
• Voorgeschiedenis: blanco
• Anamnese: Laatste weken vermoeider en hartkloppingen
Geen infecties of hemorrhagische diathese
• Medicatie: geen
• Lab: Hb 3,2 mmol/L
• Wat wilt u weten van de bloeduitslagen?
2
Casus 1
• MCV 104 FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 210 x 10E9/L
• Reticulocyten 220 x 10E6/L
• LDH 800 IU/L
• Haptoglobine < 0.05 g/L
• Bilirubine 85 µmol/L
• Leverenzymen normaal 3
Casus 1
• MCV 104 FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 210 x 10E9/L
• Reticulocyten 220 x 10E9/L (N: 25-120 onrijpe erythrocyten)
• LDH 800 IU/L
• Haptoglobine < 0.05 g/L- hemolytische anemie - leveraandoeningen (verminderde synthese) - de neonatale periode - congenitale hypohaptoglobinemie
• Bilirubine 85 umol/L
• Leverenzymen normaal
4
Casus 1
• Conclusie: ernstige hemolyse
5
Anemie
• Gestoorde aanmaak
• Verhoogde afbraak
• Verlies
Eytrocytenpool
Productie Afbraak / Verlies
6
6-12-2016
2
Hemoglobine
Hb molecuul
-2 alpha ketens
-2 beta ketens
7
Anemie
• Gestoorde aanmaak
- Tekort aan bouwstoffen
- Beenmerg aandoening
• Verhoogde afbraak
- Intracellulaire / extracellulaire oorzaken
(verworven / congenitaal)
• Bloedverlies
- Acuut / chronisch
8
Indeling anemie: MCV
• Microcytair
• Macrocytair
• Normocytair
IJzergebrek, Hb-pathie
Vitamine B12, foliumzuur,
Alcohol, medicatie,
Hemolyse, MDS
BM falen, hemolyse,
Acuut verlies,
Chronisch ziekte 9
MCV en reticulocyten
MCV
• Laag: gestoorde Hb productie
• Hoog: gestoorde erytrocyt uitrijping
Reticulocyten
• Hoog: probleem buiten beenmerg
• Laag: probleem in beenmerg
10
Casus 1
• Man van 45 jaar met ernstige hemolytische anemie
- reticulocytose
- LDH verhoogd
- haptoglobine verlaagd
- bilirubine verhoogd
- geen leuco- en/of trombopenie
• Wat wilt u nu weten?
11
Coombs test
• Klinisch informatief om onderscheid te maken welke antistoffen gebonden zijn
• Directe antiglobuline test
Let op !
Bij iemand die recent is
getransfundeerd
12
6-12-2016
3
AIHA • Warmte autoantistoffen
Incomplete warmteautoantistoffen
IgG- en IgA-klasse (37 ºC, geen complement)
IgM-klasse (complement binding)
Warmteauto-agglutininen / hemolysinen IgM
Geneesmiddelen geinduceerde hemolytische anemie
• Koude autoantistoffen (< 30 ºC)
Bifasische hemolysinen (IgG) / paroxismale koude hemoglobinurie
Koudeautoagglutinen/hemolysinen (IgM)
14
Proposed diagnostic workflow for AIHA. The conclusion of the middle arm
is based on the results presented in this paper.
Elisabeth M. Meulenbroek et al. Haematologica
2015;100:1407-1414
©2015 by Ferrata Storti Foundation
Future ?
15
Casus 1: DAT IgG positief, complement negatief
• AIHA obv warmte auto-antistoffen
• Behandeling?
16
Haematologica October 2014 99: 1547-1554 17
Casus 1
• Prednison 1 mg/kg/dag 3 weken. Bij normaal Hb, prednison uitsluipen.
• Overweeg evt gammaglobulines (kortdurend effect), rituximab (anti-CD20) of splenectomie
• Zoeken naar oorzaak:
• Idiopatisch
• Geassocieerd met:
• lymfoproliferatieve aandoeningen
• anti-fosfolipiden syndroom (b.v. SLE)
• medicamenteus (α-methyl Dopa, antibiotica)
• infecties (mycoplasma, EBV, CMV, HIV, parvovirus B19, malaria)
18
6-12-2016
4
Transfusiebeleid bij AIHA
• Transfusie vermijden; donorerytrocyten korte overleving, kans op alloantistoffen vorming
• Kliniek richtinggevend, “absolute” transfusie-indicatie: 3.5 mmol/l
• Kleine hoeveelheden transfunderen met ruime hydratie
• Bedrust / zuurstof
• Transfusie advies: Parvo B19 veilige bloedprodukten
en resus-, kell- en kiddbloedgroepen identiek 19
Andere oorzaken van hemolyse
• Enzymdeficiënties
• Membraandefecten
• Hemoglobinopathie
• Hypersplenisme
• Microangiopathisch
• Ernstige leverziekte
• Infecties
• Toxisch
• PNH
• Hemolytische transfusiereacties
20
G6PD deficiëntie enzymafwijking
Prevalentie komt overeen met malaria
Figure 10-7 Heinz bodies in a patient with
oxidant hemolysis. Bunn & Lux, Chapter 10
www.g6pd.org/en/G6PDDeficiency/SafeUnsafe 21
Casus 2
Jongeman 25 jaar afkomstig uit Angola en bekend met
homozygote sikkelcelanemie
• Anamnese
• Pijn thoracale wervelkolom en ribben
• Herkent dit als crises
• Geen koorts
• Hoe behandelt u patiënt?
22
Vaso-occlusieve crise
• Pijnstilling (morfine 1 mg/ kg iv iedere 20 min tot pijnvrij, PCM 4 dd 1 g, NSAID’s)
• Hydratie: 3-4 L/dag
• Opsporen uitlokkend moment: dehydratie, infectie, moeheid, medicatie, alcohol, koude, operaties
• Zuurstof
• Spirometrie
• Na 5 dagen ontstaat dyspnoe, koorts en saturatiedaling tot 82%
• WAT NU?
23
Verschillende soorten crisen
type omschrijving diagnostiek beleid
vaso-occlusie pijn door ischemie Hemolyse, infectie uitsluiten pijnstilling, vocht
aplastisch parvovirus B19 Reticulocyten , serologie transfusie, herstel 7-10 dagen
acute chest syndrome
vaso-occlusie long,
koorts, pijn thorax, pulmonale klachten, infiltraat
X-thorax,
kweken
02, pijnstilling, antibiotica, bloedtransfusie, euvolemie
hemolytisch Mn ttv infectie of 6-10 dgn na transfusie
Hemolyse, Hb Geen transfusie, evt steroiden/
-globulines
sequestratie milt/lever
acuut: buikpijn + circulatoire shock
LO, reticulocyten + anemie, echo abdomen
transfusie
24
6-12-2016
5
Acute chest syndrome
type omschrijving diagnostiek beleid
vaso-occlusie botpijn door vaso-occlusie Hemolyse, infectie uitsluiten pijnstilling, vocht
aplastisch parvovirus B19 Reticulocyten , serologie transfusie, herstel 7-10dgn
acute chest syndrome
vaso-occlusie long
koorts, pijn thorax, pulmonale klachten, infiltraat
X-thorax,
kweken
zuurstof, pijnstilling, antibiotica, euvolemie,
bloedtransfusie
hemolytisch Mn ttv infectie of 6-10 dgn na transfusie
Hemolyse, Hb Geen transfusie, evt met steroiden/
-globulines
sequestratie milt/lever
acuut: buikpijn + circulatoire shock LO, reticulocyten + anemie, echo abdomen
transfusie
25
Acute chest syndroom
• Kliniek • Koorts, hoesten, dyspnoe, hypoxie, • Pijn, nieuw infiltraat op X-thorax
• Oorzaken (ONBEKEND) • infectieus, embolieën, • vetembolieën, infarcering ribben
• Aanvullend onderzoek • X-thorax, bloedgas analyse • Bloedkweken, sputumkweek/resp virussen
26
• DD
• Pneumonie
• Longembolie
• Behandeling
• Wissel-/bloedtransfusie afhankelijk kliniek en Hb
• Zuurstof (saturatie >95%)
• Empirisch breedspectrum antibiotica; patiënten zijn functioneel aspleen
• Optimale pijnbestrijding en vocht toediening
Acute chest syndroom
Management of Sickle Cell Disease Summary of the 2014 Evidence-Based Report
by Expert Panel Members; JAMA September 10, 2014 Volume 312, Number 10 27
Casus 3: Man 32 jaar collaps
• Voorgeschiedenis: blanco
• Anamnese: vermoeider, vergeetachtiger en hartkloppingen
sinds vandaag hematomen en puntbloedingen aan
de extremiteiten.
• Medicatie: geen
• Lab: Hb 3,2 mmol/L
• Wat wilt u nu weten van de bloeduitslagen?
28
Casus 3
• Hb 3,2 mmol/L
• MCV 105 FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 30 x 10E9/L
• Reticulocyten 220 x 10E6/L
• LDH 800 IU/L
• Haptoglobine < 0.05 g/L
• Bilirubine 85 µmol/L
• Leverenzymen normaal
Wat valt op?
29
Casus 3
• Hb 3,2 mmol/L
• MCV 105 FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 30 x 10E9/L
• Reticulocyten 220 x 10E6/L
• LDH 800 IU/L
• Haptoglobine < 0.05 g/L
• Bilirubine 85 µmol/L
• Leverenzymen normaal
Wat nu?
30
6-12-2016
6
Aanvullend laboratorium onderzoek
Direct antiglobuline test: 1+
IgG: negatief
C3b/C3d: negatief
Fibrinogeen 4,5 g/L
D-dimeer 3,0
Perifere bloeduitstrijk
31
Perifere bloed
32
Trombotische trombocytopenische purpura
• Microangiopathische hemolytische anemie
• Thrombocytopenie
• Neurologische stoornis
• Nierinsufficiëntie
• Koorts 33
Behandeling TTP
• Plasmaferese
• Prednison 1 mg/kg
• 2e lijns behandelingen
• Rituximab
• Splenectomie
• Vincristine
• Relatieve contra-indicatie voor trombocytentransfusie
34
Behandeling TTP
• Plasmaferese
• Prednison 1 mg/ kg
• 2de lijns behandelingen
• Rituximab
• Splenectomie
• Relatieve contra-indicatie voor trombocytentransfusie
In afwachting op vervoer
FFP’s geven
35
Pathogenesis of idiopathic TTP caused by
ADAMTS13 deficiency.
J. Evan Sadler Blood 2008;112:11-18
©2008 by American Society of Hematology 36
6-12-2016
7
Plasmaferese
Educational 2014 American Society of Hematology 37
Casus 4: Man 32 jaar, collaps
• Voorgeschiedenis: blanco
• Anamnese:
Wat meer vermoeid, vergeetachtiger en hartkloppingen
Sinds vandaag hematomen en puntbloedingen aan
de extremiteiten
38
Laboratoriumonderzoek
• Hb 5,2 mmol/L
• MCV 90FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 30 x 10E9/L
• Reticulocyten 60 x 10E6/L
• LDH 300 IU/L
• Haptoglobine 2,3 g/L
• Bilirubine 5 µmol/L
• Leverenzymen normaal
39
Laboratoriumonderzoek
• Hb 5,2 mmol/L
• MCV 90FL
• Leucocyten 8,4 x 10E9/L
• Trombocyten 30 x 10E9/L
• Reticulocyten 60 x 10E6/L
• LDH 300 IU/L
• Haptoglobine 2,3 g/L
• Bilirubine 5 µmol/L
• Leverenzymen normaal
40
Casus 4
41
Acute promyelocyten leukemie FAB classificatie AML M3 AML met translocatie (15;17)
• verhoogde tromboseneiging (5,2%): DVT (57%) of CVA (22%) tgv DIS
• verhoogde bloedingsneiging (5-7%): CVA (65%) en long (32%)
Tgv secundaire fibrinolyse en fibrinogenolyse
42
6-12-2016
8
ATRA in treating APL. (A) Isomers of retinoic acid.
Zhen-Yi Wang, and Zhu Chen Blood 2008;111:2505-2515
©2008 by American Society of Hematology 43
Low and Intermediate risk APL ( WBC ≤ 10 x 109/l) treatment Groups
Lo-Coco2013 Jul 11;369(2):111-21. F et al. N Engl J Med 2013;369:111-121 44
Outcome Estimates.
Lo-Coco F et al. N Engl J Med 2013;369:111-121
45
Acute Promyelocyten Leukemie
• Starten ATRA bij verdenking APL
• FFP’s
• Trombocyten > 50 x 10E9/L houden de eerste 10 dagen
46
Overleving van APL
Baljevic, Hem Onc Clin North Am, 2011
Early death rate 10-12%
47
Casus 5: vrouw 32 jaar
• Voorgeschiedenis: blanco
• Anamnese:
moeheid, heftige menstruatie en
meer blauwe plekken dan voorheen, geen infecties
• Afwijkende differentiatie perifere bloed.
48
6-12-2016
9
Perifere bloed
49
Acute Leukemie?
• Welke vormen kent u?
• Welk onderzoek vraagt u aan en waarom?
50
The hematologist’s handshake
51
Verdenking leukemie: work-up
BM
diagnose prognose
morfologie
cytogenetica
immunologie
moleculaire diagnostiek
pathogenese experimentele
technieken
gen-expressie profillen (GEP)
SNP-arrays
?
52
AML in patients less than 60 years of age.
Jacob M. Rowe, and Martin S. Tallman Blood
2010;116:3147-3156
©2010 by American Society of Hematology 53
Overall survival according to cytogenetic risk in patients
above 60 years.
Gert Ossenkoppele, and Bob Löwenberg Blood
2015;125:767-774
©2015 by American Society of Hematology 54
6-12-2016
10
Overall survival according to cytogenetic risk in patients
above 60 years.
Gert Ossenkoppele, and Bob Löwenberg Blood
2015;125:767-774
©2015 by American Society of Hematology 55
Incidentie acute leukemie volwassenen
• AML NL: 450/jr, 2/3 van de patiënten is > 60 jaar
• ALL NL: 80/jr (120 bij kinderen)
56
Incidentie acute leukemie volwassenen
• AML NL: 450/jr, 2/3 van de patiënten is > 60 jaar
• ALL NL: 80/jr (120 bij kinderen)
57
ALL: High risk disease definition HOVON/EORTC
t(9;22) , t(4;11) and other 11q23 abnormalities, hypodiploidy, complex aberrations (≥ 5)
Molecular detected: BCR-ABL, MLL-AF4
No CR after first induction
High white blood cell count at diagnosis
( > 30 x 10E9/L in B-ALL, > 100 x 10E9/L in T-ALL)
Based on Moorman, Blood 2007 58
Survival in adult ALL (1992-2005, HOVON)
Cornelissen, Blood 2009
Overall survival
Survival in volwassen ALL
(1992-2005 HOVON)
59
Behandeling hematologische maligniteiten
Chemotherapie, autologe - & allogene stamceltransplantatie
60
6-12-2016
11
Casus 6
• Vrouw 18 jaar
• Voorgeschiedenis: blanco
• Anamnese: moeheid, heftige menstruatie en snel blauwe plekken, geen infecties
61
Casus 6
• Hb 6,1mmol/L
• MCV 64FL
• Leucocyten 8 x 10E9/L
• Trombocyten 260 x 10E9/L
• Reticulocyten 35 x 10E6/L
• LDH 280 IU/L
• Leverenzymen normaal
• Kreatinine normaal
Wat is er aan de hand?
62
Casus 6
• Hb 6,1 mmol/L
• MCV 64FL
• Leucocyten 8 x 10E9/L
• Trombocyten 260 x 10E9/L
• Reticulocyten 35 x 10E6/L
• LDH 280 IU/L
• Leverenzymen normaal
• Kreatinine normaal
Wat is er aan de hand?
63
Casus 6
• IJzer 5
• Transferrine 1.1
• Transferrinesaturatie 6%
• Ferritine 4 ug/L
• IJzergebreksanemie tgv hevige menstruatie
64
DD menorrhagie
• Gynaecologische oorzaak; oa myoom, endometriumpoliep
• Medicatie
• Stollingsstoornis:
ziekte van Von Willebrand (5-20%)
trombocytopenie
trombocytopathie
stollingsfactor deficiëntie
65
Hemorrhagische diathese
• Andere klachten passend bij hemorrhagische diathese • hematomen • bloedingen na operaties / kiesextracties • slijmvliesbloedingen; tandvleesbloedingen en/of bloedneuzen • hemarthros, spierbloeding • lang bloeden van wondjes (> 5 minuten)
• Medicatie?
• Positieve familieanamnese?
66
6-12-2016
12
https://hematologiegroningen.nl/protocollen/
• Hemostase en trombose/algemeen/bloedingsneiging
• ISTH Bleeding Assessment Tool
Onderscheid primaire en secundaire hemostase
• Primaire hemostase
• blauwe plekken (hematomen)
• slijmvliesbloedingen
• petechiën
• hypermenorrhoe
• Secundaire hemostase
• gewrichtsbloedingen (hemarthros)
• nabloedingen na operaties/ kiesextracties
68
Stoornis primaire hemostase
• Trombocytopathie
• Nierinsufficiëntie
• Medicatie, bv aspirine, NSAID, antibiotica, SSRI’s
• Erfelijke ziekten
• Trombocytopenie
• Tekort vWF; VWD meest voorkomende
69
Stoornis primaire hemostase
• Trombocytopathie
• nierinsufficiëntie
• medicijn gebruik, bv aspirine, NSAID, antibiotica, SSRI’s
• erfelijke ziekten
• Trombocytopenie
• Tekort vWF; VWD meest voorkomende
70
Stoornis secundaire hemostase
Tekort aan bloedstollingsfactoren
• Aangeboren (hemofilie A of B of “C”)
• Verworven
• Leverziekte
• Verbruik van stollingsfactoren
• Medicatie (asparaginase)
• Vitamine K deficiëntie
• Diffuse intravasale stolling
71
Casus 6
Stollingsonderzoek
Oriënterend lab onderzoek
APTT 33 sec (28-34)
PT 12 sec (10-12)
PFA licht verlengd
epi > 300 sec ( <163)
Trombocyten 278 x 10E9/L (ter interpretatie PFA)
72
6-12-2016
13
Aanvullend stollingonderzoek: Von Willebrand Disease
Von Willebrand antigeen: 28% (35-150)
vWF-Risto cofactor acitiviteit: 23% (40-150)
vWF-activiteit: 21% (70-130)
RIPA
Factor VIII:C 63% (70-130)
Multimeren normaal
activity of the vWF in the patient’s plasma activity of the patient’s vWF using the patient’s platelets 73 De Wee, EM et al, Sem Thromb Haemostas 2011;37:480-7
74
Incidentie von Willebrand Disease
• Meest voorkomende bloedingsziekte
• Ongeveer 1% van de bevolking heeft vWD
• Uiteenlopende klinische verschijnselen
• Ernstige ziekte in ongeveer 0.5-5/miljoen
• Autosomale overerving (type 1+2)
• Mannen = vrouwen
75
Classificatie von Willebrand Disease
• Ziekte gevolg van kwantitatief of functioneel tekort aan vWF
• vWF = dragereiwit voor FVIII: daarom kan onvoldoende vWF
of slecht functionerend vWF leiden tot verlaagd FVIII
• Indeling • Type 1: 70% (partieel) kwantitatief tekort vWF (functioneel normaal) 70%
• Type 2: 25% kwalitatief tekort vWF
• Type 3: 5% volledig tekort vWF (+ laag FVIII: 0,10-0,12)
• Verworven vWD
76
milde – ernstige stollingstoornis
Symptomen
• Epistaxis 60%
• Hematomen 40%
• Menorrhagie 35% (nb 80% vd ♀♀ die menstrueren)
• Slijmvliesbloeding 35%
• GI bloeding 10%
• Kiesextractie 50%
• Trauma 35%
• Post-partum 25% (cave sec fluxus)
• Post-operatief 20% 77
Pieces of the von Willebrand disease treatment puzzle.
Ara D. Metjian Blood 2015;126:1975-1976
©2015 by American Society of Hematology
Iedere patiënt heeft een eigen behandelvoorschrift opgesteld door
hemofiliebehandelcentrum
6-12-2016
14
Casus 7
• Bij pre-operatief onderzoek wordt een geïsoleerd verlengde APTT 56 seconden (n= 28-34) gevonden
• Patiënt moet een darmoperatie ondergaan
• Wat is uw verdere beleid?
79
Bereik van de globale stollingstesten PT protrombine tijd APTT geactiveerde partiële thromboplastinetijd
•
APTT
PT
Tissuefactor
+ FVII (a)
F IX a
( + F VIII a)
F XI a
F X a
( + F V a)
F II a
(trombine)
Fibrinogeen Fibrine
80
Stollingscascade
• APTT verlengd
• Factor XII, XI, VIII, X, V, II, fibrinogeen
• XII leidt niet tot verhoogde bloedingsneiging
• Ongefractioneerde heparine
• Lupus Anticoagulans
• Aangeboren / verworven
• PT verlengd
• Vit K afhankelijke stollingfactoren (factor VII, X, V, II en fibrinogeen)
• Geisoleerde stollingsfactor deficientie Factor VII
83
PT en APTT verlengd
• Geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (Factor II, V, X of fibrinogeen)
• Globale stollingsfactordeficiëntie
• Leverinsufficiëntie
• Massaal bloedverlies
• Diffuse intravasale stolling
• Ernstige vitamine K deficiëntie
• Gebruik coumarine derivaten
84
6-12-2016
15
• Ongefractioneerde heparine
aanvullend onderzoek: trombine-tijd
• Therapeutisch laag-moleculair gewicht heparine
geeft zelden verlenging APTT
als APTT verlengd, dan zeer beperkt (< 40 sec)
Gebruikt de patiënt medicatie?
85
• Wat voor aanvullend onderzoek vraagt u aan?
86
Plasma van patiënt mengen met normaal plasma 1 : 1
APTT herhalen
Als APTT
Normaliseert, dan pleit dit voor stollingsfactordeficiëntie (immers minimaal 50% van de individuele stollingsfactoren is nu aanwezig)
Verlengd blijft, dan pleit dit voor aanwezigheid van een
remmer of medicatie
Mengproef
87
88
PT en aPTT verlengd
Mengproef
89
Casus 7 vervolg
Bij de patiënt normaliseert de APTT in de mengproef
PT 9,4 sec
APTT 56 sec
APTT + normaal plasma 33 sec
Wat is nu uw differentiaal diagnose?
90
6-12-2016
16
normale PT
Aanvullend onderzoek stollingsfactoren
FVIII
FIX
FXI
FXII
Mengproef: APTT normaliseert
91
Voorkomen deficiënties
• FVIII deficiëntie; hemofilie A of ziekte van von Willebrand
• FIX deficiëntie; hemofilie B
• FXI deficiëntie; zeldzaam, ook wel hemofilie C genoemd
• FXII deficiëntie; klinische niet relevant, geen bloedingsneiging
92
Casus 8
• 28-jarige vrouw presenteert zich met een pijnlijk gezwollen been.
Echo toont een diepe veneuze trombose.
Er zijn geen bekende risicofactoren
• U verricht aanvullend laboratoriumonderzoek en vindt een verlengde APTT van 55 sec
• Wat is uw verdere beleid?
93
Trombofilie onderzoek bij eerste trombo-embolisch event?
Alleen uitsluiten antifosfolipiden syndroom, dat heeft consequenties
Duur antistolling 1 jaar ipv 6 maanden
94
Classification criteria for APS.
Bill Giannakopoulos et al. Blood 2009;113:985-994
©2009 by American Society of Hematology 95
Casus 8
APTT 55 sec (verlengd)
APTT + normaal 46 sec (verlengd)
anticardiolipine IgM 10 U
IgG 12 U
2-GPI IgM 11 U
IgG 17 U
Miyakis 2005, JTH 96
6-12-2016
17
Antifosfolipiden antistoffen
Lupus anticoagulans
Anticardiolipine
anti-2-glycoproteine I
binding van antistoffen aan beta-2 glycoproteine I
remming antitrombotische mechanismen
Antifosfolipiden syndroom
bij herhaling antifosfolipiden antistoffen + veneuze en/of arteriële trombose of recidiverende zwangerschaps-complicaties
Galli 2007, blood, Miyakis 2005, JTH
Bill Giannakopoulos et al. Blood 2009;113:985-994
97
met normale PT
1. obv medicatie, bv heparine of directe trombineremmer
2. remmers tegen specifieke stollingsfactoren, bv FVIII
3. aspecifieke remmers, bv lupus anticoagulans met antistoffen tegen eiwit-fosfolipide complex
Mengproef: APTT blijft verlengd
98
Casus 9: Man 60 jaar
Vergrote klier van 4 cm rechts in de hals
Wat wilt u anamnestisch weten?
Waar let u op bij LO?
99
Casus 9
Lokaal: infectie
cyste
metastase
lymfoproliferatieve ziekte
Gegeneraliseerd: infectie (CMV, EBV, HIV, toxoplasmose, brucellose auto immuun (SLE)
sarcoïdose
(hematologische) maligniteit
100
Casus 9
• Waar vraagt u specifiek naar bij de anamnese?
• Wat zijn de aandachtspunten bij het lichamelijk onderzoek?
• Welk laboratoriumonderzoek wilt u nu zeker weten?
101
Casus 9
• Anamnese: Pijnlijk, rood, warm, snelle progressie, elders in KNO gebied klachten, elders klieren, gewichtsverlies, nachtzweten (B-symptomen).
• LO: Koorts, lymfadenopathie, lever en milt
• Lab: Hb 7,5 mmol/l, leucocyten 47,3 x 10E9/L, trombocyten 151 x 10E9/l
• Casus : geen klachten, overal klieren palpabel en milt 2 cm palpabel
• Wat is uw voorlopige conclusie en meest waarschijnlijke diagnose?
102
6-12-2016
18
Casus 9
• 60 jarige man met gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie en milde splenomegalie zonder B symptomen.
• Verdacht voor chronische lymfatische leukemie
• Hoe kunt u de diagnose stellen?
103
Perifeer bloed
104
Gumprechtse schollen
Diagnostiek CLL
• Immunofenotypering van het perifere bloed
monoclonaal, IgM, CD19/20, CD5 en CD23
• Hoe gaat u de patiënt behandelen?
105
Casus 9: behandeling CLL
• Vroegtijdig behandelen verbetert prognose niet!
106
Fludarabine Cyclofosfamide Rituximab
Long term follow up
CLL8 trial: 6 years follow-up
4,7 years
Not reached
Ficher, Blood Oct 2015 107
Fitte patiënt
Vaststellen fitheid CIRS score Afkap 6
Score 0 - 4
108
6-12-2016
19
Stimulus
Celdood remmende eiwitten
Verandering in stimuli
- Immuunmodulatie
Lenalidomide
Receptor blokkade
- Antistoffen
Rituximab
GA101
Signaal remming
- Kinase remmers
Idelalisib
Ibrutinib
Celdood eiwit remming
- Small molecules
Venetoclax
receptor
Signalen in de cel
109
1 jaar ibrutinib
Casus 10: 40 jarige man
• VG: blanco
• Anamnese: Hij heeft al enige tijd eenmaal per maand enkele dagen wat pijn in de buik. Nu sinds 1 dag heftig krampende buikpijn, opzetten van de buik, misselijkheid en heftig braken.
• Bolle buik met spaarzame darmgeluiden. Met name in de rechter onderbuik forse druk- en loslaatpijn aldaar ook een weerstand palpabel lijkt.
110
Casus 10: laboratoriumonderzoek
Hb 8.5 mmol/l
Leuko’s 11.7 x 109/l
Trombo’s 425 x 109/l
Bilirubine totaal 22 mmol/l direct 4 mmol l/l,
Gamma-GT 19 U/I
ASAT 51 U/l
ALAT 42 U/l
LDH 877 U/l
AF 74 U/l
CRP 200
111
Casus 10
Hb 8.5 mmol/l
Leuko’s 11.7x109/l
Trombo’s 425 x 109/l
Bilirubine totaal 22 mmol/l direct 4 mmol l/l,
Gamma-GT 19 U/I
ASAT 51 U/l
ALAT 42 U/l
LDH 877 U/l
AF 74 U/l
CRP 200
112
Burkitt lymfoom
113
Burkitt lymfoom
• Endemische Burkitt-lymfoom
60-70% van de patiënten in de kaak en de orbita.
• Sporadische Burkitt-lymfoom uit zich meestal in intra-abdominale massa’s die buikpijn, abdominale zwelling of een veranderd defecatiepatroon kunnen
• LDH fors verhoogd
• Verdubbeld zich iedere 25,6 h
• De oorzaak is in 80% van de gevallen de translocatie t(8;14); deze veroorzaakt een ontregeling van het proto-oncogen C-myc.
• Intensieve chemotherapie
114
6-12-2016
20
Tumor lysis syndroom
• Enkele uren tot dagen na het begin van de chemotherapie
kunnen uit de tumorcellen massaal afbraakproducten
vrijkomen o.a. kalium, fosfaat en urinezuur.
• Nierinsufficiëntie en hartritme stoornissen kunnen het gevolg
zijn
• Indicaties voor preventieve maatregelen:
AML, ALL, hooggradige maligne lymfomen met hoge
tumorload
115
16-10-2015 Rasburicase
waarna immunochemotherapie
Allopurinol en Rasburicase zijn alleen urinezuurverlagend
Preventie tumor lysis syndroom
• Indien mogelijk minimaal 2 dagen vóór chemotherapie aanvangen
• Hydreren 4l NaCL 0.9% ; streven naar een urineproductie van 1cc/kg/uur, zn lisdiureticum toevoegen
• 2 dd 300 mg allopurinol
• Geen tijd, grote tumorload, rasburicase
• Dagelijks controle kreat, kalium, Ca2+,
magnesium, fosfaat, urinezuur en vochtbalans
• Zn suppletie Ca2+, magnesium
Natriumbicarbonaat
Toename neerslag calciumfosfaat
kristallen
Verminderde oplosbaarheid Xanthine
117
Chemotherapie
• ‘neutropenie’ kuren
• B.v. (R-)CHOP, DHAP, AML kuren
• ‘lymfopenie’ kuren
• Fludarabine, Cladribine, ATG, allogene SCT
• ‘Ctrl-Alt-Del’ kuren
• HDM, BEAM
118
Neutropenie kuren
• Duur neutropenie afhankelijk van kuur
• CHOP: 3-5 dagen
• DHAP: 5-7 dagen
• AML kuren (cytarabine): 21-28 dgn
• Vooral bacteriële infecties, candida
• Vaak profylaxe antibiotica en schimmel
119
Lymfopenie kuren
• Vaak langdurige cellulaire immuundeficiëntie (6-12 maanden)
• Vooral virale verwekkers en opportunisten
(CMV/EBV reactivatie)
• Profylaxe: PJP, HSV
• Indicatie bestraalde bloedproducten!
120
6-12-2016
21
‘Ctrl-Alt-Del’ kuren
• Autologe SCT (HDM/BEAM) • Tijd tussen SCT en herstel neutrofielen gemiddeld 11-12
dagen • Herstel cellulaire immuniteit meestal veel later
• Allogene SCT (myelo ablatief:cyclo/TBI of Bu/Cy) • Neutropenie identiek aan autoSCT • T-cel stoornis vrijwel volledig • Revaccinatie kinderziektes na 12 mnd
121
Casus 11: 43 jarige man, commando
• Al paar weken pijnklachten rug en afvallen (6 kg), later ook misselijkheid/braken
• 5 keer gezien in ziekenhuis op SEH/orthopedie/neurologiepijnstilling met diclofenac/morfine
• Welk laboratoriumonderzoek vraagt u aan?
122
Laboratoriumonderzoek
• BSE 119
• Hb 5.9
• L 3.9
• Tr 249
• Kreat 643
• Ca 3.48
• Alb 22.5
• Paraprot IgG kappa 45 g/l (IgM/IgA onmeetbaar)
• Β2-microglobuline 2.8
• Wat vraagt u nog meer aan?
• Wat is u waarschijnlijkheidsdiagnose?
123
Laboratoriumonderzoek
• BSE 119
• Hb 5.9
• L 3.9
• Tr 249
• Kreat 643
• Ca 3.48
• Alb 22.5
• Paraprot IgG kappa 45 g/l (IgM/IgA onmeetbaar)
• Β2-microglobuline 2.8
• Wat vraagt u nog meer aan?
• Wat is u waarschijnlijkheidsdiagnose?
124
Whole body CT scan
8 cm
gekrompen
125
Beenmergonderzoek
Biopt ( ≥ 10% monoclonale
plasmacellen),
immunofenotypering en cytogenetica
126
6-12-2016
22
Multipel Myeloom IKC registratie
700 new cases/year; mean age 62 yrs; 45%> 70 yrs 127
Eiwitelektroforese/ immunofixatie
> 30 g/l
128
Diagnose asymptomatisch Multipel Myeloom
• M-proteine in serum ≥ 30 g/L
• en/of urine M-proteine ≥ 500 mg/24 uur
• en/of monoclonale plasmacellen ≥10% in beenmerg
129
Symptomatisch Multipel Myeloom CRAB criteria
• CRAB criteria
-Calcium
-Renal failure
-Anemia
-Bone lesions
• Ultra High risk
- Free light chain ratio ≥ 100 (kappa) of < 0.01 (lambda)
- Plasmacelinfiltratie ≥ 60%
- Focale beenmerg laesie MRI of PET-CT scan
Rajukumar Lancet Oncol. 2015
130
Greipp, P. R. et al. J Clin Oncol; 23:3412-3420 2005
Stadium Score Overleving (m)
1 β2M <3.5 and albumin > 35 g/l 62
2 β2M 3.5-5.5, or albumin <35 g/l 44
3 β2M ≥ 5.5 29
International Staging System (ISS) Risicoclassificatie op klinische gronden
Conventionele chemotherapie
Chemotherapie icm melfalan en autoSCT
131
Revised ISS 2015
132
6-12-2016
23
(A) Progression-free survival (PFS) in patients with multiple myeloma stratified by revised
International Staging System (R-ISS) algorithm.
Antonio Palumbo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.61.2267
©2015 by American Society of Clinical Oncology 133
2010
Daratumumab
pomalidomide
carfilzomib
elotuzumab
Ixazomib
panobinostat
Ricolinostat
R-ISS
134
Standaardtherapie < 65-70
• Inductie (combi’s met bortezomib, lenalidomide)
• Stamcelaferese
• Autologe SCT na HDM (high dose melfalan)
• Onderhoudstherapie huidige richting niet meer van toepassing
135
Casus 12: 83 jarige man
• Voorgeschiedenis blanco
• Anamnese: al jaren lang hoofdpijnklachten continue en jeuk tijdens het douchen
• Bij jaarlijkse check-up Hb 11.0 mmol/l Ht 0.55
• Welke diagnostiek?
136
Casus 12
• Lichamelijk onderzoek
Plethorisch gelaat
Geen lymfklieren
Milt randje palpabel
• Laboratoriumdiagnostiek
Hb 11.1, Ht 0.55
Tr 580, L 11.6 (enige granulocytose)
EPO spiegel laag
JAK-2 mutatie
137
JAK2 mutatie
138
6-12-2016
24
139
WHO criteria PV
major minor
Hb > 11,5 (10.2) (m) of Hb > 10,2 (9.9)(v) of Hb of Ht > 99e percentiel van een bepaling die gecorrigeerd is voor leeftijd, geslacht en hoogte (m) > 49%, (v) > 48%
PA: trilineaire hypercellulariteit met duidelijke erytroïde, myeloïde en megakaryocytaire proliferatie.
JAK-2-mutatie.
Serum erytropoietine onder de ondergrens van normaal.
Spontane erytroïde koloniegroei bij beenmergkweek.
Als 2 major + 1 minor, of eerste major + 2 minor
2014 Proposed Revised WHO Diagnostic Criteria (Tefferi et al. Leukemia. 2014;28(7):1407 140
Diagnostisch algoritme verdenking Myeloproliferatieve ziekte
141 142
Klinische problemen bij MPN Somatische problemen
• Thrombose (veneus/arterieel)
• Bloedingen
• Ziekte progressie (BM fibrose/extra-medullaire
hematopoiese/leukemische transformatie)
Quality-of-life problemen (Mesa, 2007)
• Moeheid 81%
• Pruritus 52%
• Nachtzweten 49%
• Botpijn 44%
• Koorts 14%
• Gewichtsverlies 13% 143 Tefferi blood 2014
144
Overleving patiënten met MPN
6-12-2016
25
Behandelingsalogoritme voor ET en PV
145 146
Myelofibrose
Myelofibrose
147
Bedankt voor jullie aandacht
148
Revised International Staging System (R-ISS) and
overall survival (OS) by type of treatment.
Antonio Palumbo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.61.2267
©2015 by American Society of Clinical Oncology
Immunomodulatory based
No SCT SCT
Proteosome inhibitor based
149