Evaluarea biofarmaceutica si farmacocinetica a

Eritromicinei

Denumirea comună internaţională

eritromicina

Denumiri comercialeEritromicină 250 

Eryc

Erythran

Zineryt

E rossan

ERY-C®

Ery-Tab®

Cod ATC :   J01F A01

Denumirea IUPAC (sistematică)  (3R *, * 4S, 5S *, * 6R, 7R *, * 9R, 11R *, *12R, 13S *, 14R *) - 4 - [(2,6 - dideoxi - 3 - C - metil - 3 - O - metil - α - L - ribo -hexopyranosyl) oxi] - 14 - etil - 7,12,13 - trihydroxy - 3,5,7,9,11,13 - hexamethyl - 6 -[[3,4,6 - trideoxy - 3 - (dimetilamino) - β - D - xylo - hexopyranosyl] oxi]oxacyclotetradecane-2,10-diona

formula moleculara: C37H67NO13

Structura chimică 2D şi 3D

2D

3 D

Masa moleculara- 733.94 Da

Descrierea:Proprietati fizice:

Eritromicina este o pudră cristalină de culoare albă sau uşor gălbuie, uşor solubil în apă, solubil în alcool, în cloroform, şi în eter. Este inodoră sau practic inodoră. Ea are o gama de pH intre 8,0 si 10,5 într-o soluţie de metanol şi apă preparată prin diluarea 1 volum de soluţie metanol, care conţine 40 mg pe ml, cu 19 volume de apăUnghiul specific de rotatie-70-78 ° (c = 2%, ethanol). Temperatura de topire 138-140 ° C 

Solubilitate greu solubilă în apă (1/1000), dar usor solubilă în alcool si eterPermeabilitatea=2.0E-07

MlogP (capacitatea de partiţie

Moriguchi)= -0,14 Suma donorilor de protoni H (OH +

NH)=5 Suma acceptorilor de protoni H (N + O)=14

Gradul de absorbţie şi permeabilitate intestinală conform regulii lui Lipinski (scorul 0, 1, 2, 3, 4).

Poseda 5 donori de protoni-corespunde Acceptori mai mult de 12-nu corespunde

Masa moleculara mai mare de 500 Da-nu corespunde

MlogP e mai mic de 4.15-corespunde

FarmococineticaBiodisponibilitatea variază în limitele 30-65% în funcţie de sarea respectivă ce reprezintă ingredientul activ al preparatului. Eritromicina este instabilă în mediul acid dinstomac, dar formele cu înveliş enterosolubil şi Erythromycinum Estolatum sunt acidorezistente. Absorbtia poate fi influentata de prezenta alimentelor, din care cauza comprimatele se vor administra cu o 1/2 de ora inainte de masa. Pătrunde bine în majoritatea ţesuturilor şi compartimentelor lichidiene cu excepţia lichidului cefalorahidian. Trece bariera placentară şi înlaptele matern. Metabolizare si excretie: Eritromicina se acumuleaza in ficat si se elimina prin bila in concentratii mari. Este inactivata in mica masura prin demetilare la nivelul ficatului. Eliminarea urinara, in forma nemodificata, cuprinde 5% din doza administrata oral şi 12-15%după administrarea i/v (sub formă neschimbată Difuzează la nivelul pleurei, peritoneului și a placentei, nu traversează meningele neinflamat. Se elimină prin bilă, urină (sub formă de metabolit the 8,9-anhidroeritromicin A 6,9-semiacetal și prin secreția lactată (concentrații mai mari ca în plasmă).Circa 50% se metabolizeaza, 50% netransformat se elimina. Sufera un ciclu entero-hepato-entericLegare de proteine  70- 90%

Ka =2,0 x 10–9Kb=6,3 x 10–6pKa=8,8pKb=5,2T 50%- 1,4-2 ore 0,693Kel=------------------=0,433 T 50% Cl=9,1

Constante specifice

Segmentul TGI/pH Stomac(pH = 2,0)

Duoden(pH = 6,0)

Intestinul subţire (pH = 7,5)

Sânge(pH = 7,4)

Forma neionizată 0,05 5,66 9,09 19,35

Forma ionizată 99,94 94,33 90,91 80,64

Efecte adverse si tratamentul lor.Supradozare Eritromicina nu provoaca decat rareori efecte secundare, iar atunci cand apar, acestea nu prezinta gravitate. Cel mai adesea s-au semnalat tulburari gastrointestinale: greturi, rsaturi, diaree, dureri abdominale. Desi aceste efecte sunt minore, uneori este necesara o diminuare a dozelor. In cazul unui tratament indelungat cu doze mari, exista riscul suprainfectiei cu microorganisme rezistente la eritromicina. Simptomele unei colestaze hepatice pot sa apara dupa 10 zile de tratament: greturi, rsaturi, dureri abdominale, febra, prurit, icter si eozinofilie. In cazul unei reactii alergice manifestate prin urticarie si eruptii cutanate, se recurge la intreruperea tratamentului. La cei hemodializati sau la bolnavii cu insuficienta renala gra, eritromicina poate duce la aparitia unei hipoacuzii tranzitorii si reversibile. Supradozare: Simptomele sunt de obicei cele ale unei tulburari gastrointestinale. Oprirea tratamentului duce la disparitia lor. Nu se elimina prin hemodializa sau dializa peritoneala.

PrecautiiPrecautii particulare: Se va administra cu precautie la pacientii cu insuficienta renala sau la cei cu functia hepatica alterata, urmarind cu atentie rezultatele testelor hepatice si reducand eventual dozele. La pacientii astmatici tratati cu teofilina se vor controla concentratiile plasmatice ale antiastmaticului, urmarind o eventuala aparitie a simptomelor caracteristice intoxicatiei cu teofilina. Desi nu s-au observat pana astazi efecte teratogene sau embriopate, eritromicina nu se administra la femeile insarcinate decat in caz de stricta necesitate.

Interactiuni medicamentoaseAsociata teofilinei, inhiba meolizarea acesteia, crescandu-i concentratia plasmatica, respectiv riscul unei reactii toxice. De asemenea, mareste efectul hipoprotrombinemiant al anticoagulantelor cumarinice. Au fost semnalate reactii ischemice la asociere cu ergotamina sau DH-ergotamina. Medicamentele hemolizate prin citocromul P450 vor avea nivele plasmatice mai ridicate (ex: carbamazepina, ciclosporina, hexobarbitalul, fenitoina). Daca se asociaza cu bromocriptina, se tine cont de o eventuala crestere a activitatii antiparkinsoniene, putand sa apara semnele unei supradozari dopaminergice (diskinezia). Macrolidele par sa modifice metabolismul terfenadinei, putand provoca astfel aritmii cardiace. Poate inhiba actiunea bactericida a penicilinelor si a cefalosporinelor. In vitro exista un antagonism intre eritromicina si clindamicina, lincomicina respectiv cloramfenicol.Vasoconstrictoare de tipul alcaloizilor din secara cornuta - eritromicina potenteaza aparitia ergotismului.Terfenadina   si   astemizolul   -   asocierea   cu eritromicina   crejte   riscul   de   cardiotoxicitate (torsadavarfurilor).

Teofilina   -   asocierea   cu   eritromicina   creste concentratia plasmatica de teofilina prin scaderea clearance-ului   hepatic   al   acesteia   (se   impune controlul   concentratiei   plasmatice   de   teofilina,eventual scaderea dozelor).Bromocriptina,   carbamazepina,   ciclosporina,lisurida,   midazolamul   -   eritromicina   create concentratiile plasmatice ale acestor medicamente

Indicatii terapeutice

Tratamentul infectiilor cauzate de microorganisme sensibile: infectii bronho-pulmonare, ORL, cutanate, genitale, osoase. Poate fi utilizata de catre bolnavii alergici la peniciline. Infectii ale tractului respirator cu Streptococcus pyogenes (streptococ A beta-hemolitic), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Infectii acute ale pielii si tesuturilor moi, cauzate de Staphylococcus aureus (numeroase tulpini sunt rezistente), Streptococcus pyogenes. Este medicatia de ales in pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae. Difterie (indicatie de prima alegere): eradicarea bacilului la purtatori si profilactic.

Tratamentul pneumoniei cu Chlamydia trachomatis, mai ales la femeia insarcinata si la copiii la care tetraciclina este contraindicata. Forme grave de enterocolita cu Campylobacter fetus jejuni, infectii cu Bordetella pertussis. Ca alternati pentru tratarea tulburarilor inflamatorii pelviene cauzate de Neisseria gonorrhoeae la pacientii hipersensibili la penicilina. Este insa din ce in ce mai putin folosita in gonoree, din cauza frecventei mari a recaderilor. Sifilis. Infectii cu Listeria monocytogenes (exceptand meningitele). Profilaxia recaderilor de reumatism articular acut si a endocarditei la pacientii care sufera de boli cardiace congenitale sau de cardiopatie reumatismala, inaintea unei interventii dentare sau chirurgicale la nivelul tractului respirator superior. Acneea vulgaris. Otita medie (asociata cu sulfamide).

Eritromicina reprezinta o forma medicamentoasa care are o permeabilitate redusa la nivelul intestinal(datorita masei moleculare mari),ceea ce si ingreuneaza viteza de absorbtie. Viteza şi mărimea absorbţiei sunt depind de tranzitul intestinal, conţinutul luminal şi permeabilitatea membranei intestinale

Concluzii