predİyalİz ve dİyalİz hastasinda antİkoagÜlan...

PREDİYALİZ VE DİYALİZ HASTASINDA ANTİKOAGÜLAN KULLANIMI

(ESKİLER)

Doç. Dr. Tamer SakacıSBÜ Şişli Hamidiye Etfal EAH Nefroloji Kliniği

SUNUM PLANI

– Böbrek yetersizliğinde hemostatik bozukluklar– Antikoagülan ajanlar

– Eskiler; – Standart heparin– DMHA– Heparinoidler– Warfarin

– OAK kullanım endikasyonları ‐ risk belirlenmesi– Atrial fibrilasyon ve OAK kullanımı– Sonuç

Böbrek Yetersizliğinde Hemostatik BozukluklarKANAMA TROMBÜS

YAPAY YÜZEYLERDE HEMOSTATİK SORUNLARHEMODİYALİZ

ARTMIŞ TURBULANS VE SHEAR STRES

•Diyalizörler•İğneler•Uyumsuz set kullanımı•Katater•Yüksek hct•Kan transfüzyonu•Yüksek UF hızı•Antikoagülasyon doz yetersizliği•Diyaliz esnasında TPN verilmesi (hipertonik lipid)

ARTMIŞ TURBULANS VE SHEAR STRES YAVAŞ KAN AKIMI

TROMBOSİT AKTİVASYONU TROMBOSİT ‐ KOAGÜLASYON SİSTEMİNİN AKTİVASYONU

Koagülasyon Kaskadı

ANTİKOAGÜLANLAR

PARANTERAL• Unfraksiyone (Standart) heparin

• Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)

• Heparonoidler(Fondaparinux )(Argatroban)

ORAL• Vitamin K antagonisti (VKA)– Warfarin

• Yeniler (NOAC veya DOAC) – Dagibatran– Rivaroxaban– Apixaban– Edoxaban

Standart Heparin

Hem standart heparin hem de DMAH antitrombin yoluyla faktör Xa’ yı inaktive eder.

Standart Heparin

• Glukozaminoglikan yapısındadır.• Vücutta mast hücreleri ve bazofil lökositlerde bulunur.• Plazmada Antitrombin‐III’ü (AIII) aktif duruma getirerek

etkisini gösterir.• İndirekt bir trombin inhibitörüdür.

• Değişken antitrombotik yanıt Heparin bağlayan proteinlerdeki değişiklikten ötürüdür.

Molekül STANDART HEPARİN

Yarı ömrü (saat) 0.5‐2 saat

AntiXa/IIa aktivite oranı 1:1

Veriliş yolu IV yada SC

Ülkemizdeki preparatlarda; 5000IU/ML 1 flakon=25000 IU/5ml

Klirens Retiküloendotelyal sistem (makrofaj)

İzlem •APTT• Anti‐faktör X‐a (0.3‐0.7 U/ml)

Dezavantajları

Değişken antitrombotik yanıt Heparin bağlayan protenilerdeki değişiklikten ötürü

Değişken yarı ömür

Endotele bağlanırBu yüzden klirensi doz bağımlıdır.

Düşük dozda daha kısa, yüksek dozda daha uzun yarı ömür

Yan etki Tedavi

Kanama Doz arttıkça risk artar Protamin1 mg protamin: 100 IU heparin50 mg (10‐30 dk) yavaş IV ‐ SF içinde infüzyon (>1 saat)

Son iki saatte verilen heparin dozunun nötralize edilmesi önerilmekte !!!

Osteoporoz >1ay kullanımlarda

Hiperlipidemi

KCFT bozukluğu Bilirübin normal İlaç kesilince düzelir

Pruritus

Alopesi

Trombositopeni En ciddi yan etki

VAKA 1• 68 yaşında kadın hasta• DM, HT tanıları var.• SDBY nedeni ile takipli. • Üremik semptomları nedeni ile AVF yolu ile hemodiyalize başlanıyor.

• Standart heparin, 300ml/dk kan akım hızı• High flux diyalizör• 2 hafta sonra bakılan Hemogram da yeni gelişen trombositopeni saptanıyor.

• Plt: 85000/mm3

Ne yaparsınız ???

• Sitratlı tüpte de (plt 85.000/mm3)• Antikoagülan, antiagregan vb ilaç kullanımı yok• Periferik yayma (psödotrombositopeni??) yok• 1 hafta sonra bakılan plt 90.000/mm3 ve diğer koagulasyon parametreleri normal

Ne düşünürsünüz?

• HAT (Heparin associated trombositopeni) Tip 1

• HIT (Heparin induce trombositopeni) Tip 2

HIT

• Heparin’le kompleks oluşturan

PLT Faktör 4’e karşı direkt gelişen

otoantikor sorumludur.

• Trombositleri aktive eder, katastrofik arteriyel ve venöz

trombozlara neden olur.

• Mortalite %20

• Lab: Antiplatelet faktör‐4 ölçümleri

• Heparin kesilmeli

• DMAH kontrendike

• Heparinsiz diyaliz/diğer antikoagülasyon

yöntemleri

• Trombosit infüzyonu

HIT + şiddetli trombositopeni durumunda, sadece kanama varsa veya kanama riski yüksek hastada invaziv bir işlem yapılacaksa trombosit transfüzyonu (Grade 2C).

TEDAVİTANI

Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin(DMAH)

Molekül DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN (DMAH)

Yarı ömrü (saat) ~ 4 saat

AntiXa/IIa aktivite oranı Değişken

Veriliş yolu IV yada SC

Klirens Böbrek ve retüküloendotelyal sistemMolekül ağırlığı arttıkça renal klirens oranı düşer

İzlem •Anti‐faktör X‐aTeröpatik:0.5‐1.2 U/mlProfilaktik 0.2‐0.5 U/ml

Avantajları

Tahmin edilebilir antitrombotik yanıt

Endotele daha gevşek ve az bağlanma

Yan etki Tedavi

Kanama Protamin kısmi olarak etkilidir.

DMAH’ın %30‐70’ini nötralize edilir –DMAH 8 saat içinde verilmişse 100 antiXaünitesine* karşılık 1mg protamin

HIT Klasik heparine göre 4‐5 kat daha az yapar

Osteoporoz Klasik heparine göre daha az yapar

Molekül Piyasa ismi Ortalamamolekül ağırlığı (dalton)

AntiXa/IIaaktivite oranı

Yarı ömrü (saat)

Antidot

Bemiparin Hibor 3600 8 ‐

Nadroparin Fraxiparin 4300 3.3 3.5 ‐

Reviparin ‐ 4400 4.2 ‐

Enoxaparin Clexane 4500 3.9 4.5 ‐

Parnaparin Fluxum 5000 2.3 ‐

Certoparin ‐ 5400 2.4 ‐

Dalteparin Fragmin 5000 2.5 3‐5 ‐

Tinzaparin İnnohep 6500 1.6 3.4 ‐

PREDİYALİZDE KULLANIMLARI

PROFLAKTİK DOZ ORTA DOZ AYARLANMIŞ DOZ

ENOKSİPARİN(CLEAXANE)

40mg/gün 40mg/gün2x1

1mg/kg2x1

DELTAPARİN(FRAGMİN)

5000İÜ/gün 5000İÜ/gün2x1

200İÜ/kg/gün

TİNZAPARİN(İNNOHEP)

4500İÜ/gün 3500İÜ/gün 175İÜ/kg/gün

Enoxaparin‐(Cleaxane)

• eCrCl>30 ml/dakikada doz ayarı gerekmez.

• eCrCl

Gfr80 hastalar dahil edilmiş. Ancak Diyaliz hastaları haric tutulmuş.

Dalteparin‐ (Fragmin)

• eCrCl>30 ml/dk, hastalarda doz ayarına gerek yok.

• eCrCl

Tinzaparin ‐İnnohep

• eCrCl>30 ml/dk, hastalarda doz ayarına gerek yok.

• eCrCl

DAVENPORT BAŞLIK?*?

3‐4 saat >4 saat Günlük HD

Enoxaparin 0.5 mg/kg 0.8 mg/kg Birikim etkisi olur. Doz azalt!

Tinzaparin 2500 IU 3500 IU ya da iki bolus halinde (2500x2 ya da 3500x2 gibi)

Birikim etkisi olmaz!

DİYALİZ HASTALARINDA‐DMAH

DİYALİZ HASTALARINDASTANDART HEPARİN‐DMHA ??

LMWH, UFH ile kıyaslandığında kanama riski istatistikselolarak anlamlı değil.

• DMAH hemodiyalizde yeterli antikoagulasyon sağlar ve kullanımları kolay

• DMAH daha pahalıdır.

• Diyalizle ilişkili kanama veya diğer komplikasyonlaraçısından ‘’heparine’’ üstün bulunmamıştır.

•Erken dönemde antikoagulan (DMAH) ve/veya antiagregan

kullanılması fistül açık kalışı üzerine olumlu yönde etki eder.

Fakat fistülün diyaliz için uygun hale gelme oranını arttırmaz .

Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2011‐24, 1998

DOPPS çalışması (girişimyolu sağkalımı)

Fondaparinux‐ ARIXTRA

Faktör xaspesifiktir

Molekül Fondaparinux‐ ARIXTRA

Yarı ömrü (saat) 17 saat

Veriliş yolu SC / ilk doz IV olabilir

Klirens böbrek

İzlem •Anti‐faktör X‐aTeröpatik:0.5‐1.2 U/mlProfilaktik 0.2‐0.5 U/ml

Avantajları

Tahmin edilebilir antitrombotik yanıt Endotele bağlanmaz

HIT yapmaz

Dezavantajları

**eCrCl< 30 ml/dak kullanımı önerilmez **

Önerilen doz (SC)

Profilaksi 2.5 mg/gün

Yan etki Tedavi

Kanama Protamin etkili değildir.

Sadece ortopedik kalça operasyonları sonrası profilaksi için onayıbulunmaktadır. Heparine bağlı trombositopenide, yatan hastalarda sağlıkraporu ile kullanılabilmektedir.Ayaktan hastalarda, yalnızca Sağlık Bakanlığına endikasyon dışı başvuru ilegeri ödemesi bulunmaktadır.

• Sentetik bir L‐arginin türevidir.

• Hızlı etkili, reversibl direkt trombin inhibitörüdür.

• HIT’li hastalar için FDA onaylı‐Türkiyede yok

• BY’nde doz ayarlaması gerekmez. Dozu: 0.5‐1.0mcg/kg/dk IV

• Antikoagulan etkisi aPTT ile takip edilir, hedef normalin 1.5‐2 katı

• İleri KC hastalığında doz azaltılması gerekir.

ARGATROBAN

VAKA 2

• 5 yıldır kalıcı kateterle düzenli diyalize giren28 yaşında kadın hasta

• Antikoagülasyonu enoxaparin 0.4 ile sağlıyorsunuz• Gebe kaldığını öğrendiniz.• Günlük diyalize almayı planladınız.• Gebeliğin 8. haftasında genital kanama gelişti.

• Bu hastada kanama kontrolu sonrası, diyaliz seanslarında antikoagülasyonu nasıl yaparsınız?

A. Enoxaparin ile devamB. Standart heparinC. Heparinsiz diyalizD. Tinzaparine geçişE. Dalteparine geçiş

Warfarin (Coumadin)

Vit K bağımlı faktörlerin gama karboksiyalasyonu

Warfarin (Coumadin)• 1954’te kullanılmaya başlandı.• Vitamin K antagonisti.• Karaciğerde metabolize edilir. • Böbrekten atılımı yoktur. • Yarı ömrü yaklaşık 40 saattir.

• FVII (5 saatte), II*IX* X (24‐48 saatte) inhibe olur.

• Plazma proteinlerine bağlanır. Böylece antikoagülanetkisi diyalizle değişmez.

PREDİYALİZ‐DİYALİZ HASTALARINDA WARFARİN ENDİKASYONLARI

• Atrial fibrilasyon‐ flutter vb ritm bozuklukları • Hiperkoagülabilite• Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli

• Koroner arter hastalığı• Kalp kapak hastalığı• Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsünengellenmesi

VASKULER ERİŞİMİN KORUNMASI (??)

• Vasküler erişimde tromboz profilaksisine yönelik warfarin kullanımı için kanıt yetersizdir..

• Yarar?

• Hedef INR?

• Kanama riski !

• PROFLAKSİDE YERİ YOK.

VAKA 3

• Pazartesi günü, haftanın ilk seansı• Diyalizdeki hastanızda çarpıntı yakınması gelişti. Ara ara son 1 aydır yakınması mevcut.

• 79 yaş erkek, Kalp yetmezliği, DM tanıları var.• EKG’de ritm: Atrial Fibrilasyon• Warfarin başlamayı planladınız.• Nasıl başlarsınız ?

A. Coumadin 10 mg/gün, 3 sonra INRB. Coumadin 5 mg/gün, 3 gün sonra INRC. Coumadin 5 mg/gün+enoxaparin 0.4 ml/gün,

3 gün sonra INRD. Coumadin 10 mg/gün+enoxaparin 0.4

ml/gün, 7 gün sonra INR

• Hasta Çarşamba günü diyalize bankada işi olduğu için gelmedi.

• Sol bacakta ısı kaybı, siyanoz gelişmiş. • Periferik (sol) nabız alınmıyor.• Doppler’de sol alt extremitede akut arteriyel tromboz saptandı.

• Neden arteriyel tromboz gelişti?

• Hasta ile yeniden konuştunuz.• 4 gün boyunca Enoxaparin yaptırmadığını, sadece Coumadin içtiğini öğrendiniz!!!

Klasik heparin, DMAH, fondaparinuxWarfarin Köprü Tedavileri

• Warfarin tek başına başlanmamalıdır.

Warfarinin etkinliği Vit K ya bağlı üretilen faktörlerin normal şekilde üretilenlerin yerini alması ile başlar. Bu yüzden zaman alır.

• Parenteral tedavi ile warfarin minimum 2‐ 5 gün birlikte verilmelidir.

• Bazal INR tayini yapılır.• 5 mg/gün• Ayaktan izlenebilecek hastalarda 10 mg/gün de

başlanabilir. • 2‐3 doz sonra kontrol INR• Hedefe ulaşıldı ise parenteral heparin kesilir.

• Takip sıklığıHaftada 2‐‐‐Haftada 1‐‐‐15 günde 1‐‐‐Ayda 1En az 3 aydır ilaç dozu değişimine gerek kalmadı ise 3 ayda 1

Warfarin etkileşimleri

Etkisini artıranlar

Antimikrobiyaller Siprofloksasin Alternatif tıp Böğürtlen suyu

Klaritromisin Balık yağı

İzoniazid Ginko biloba

Metranidazol Diğer Parasetamol

Trim/sulfa Alkol

Kardiyovasküler Amiadaron Steroid

Diltiazem Levotiroksin

Statinler Omeprazol

Fibrik asit türevler Paroksetin

Fenitoin

Warfarin etkileşimleri

Etkisini azaltanlar

Antimikrobiyaller Rifampin Diğer Kolestiramin

SSS ilaçları Barbitüratlar Steroid

Karbamezapin Fenitoin

Alternatif tıp Koenzim Q10

Steroidler ve fenitoinin etkisi iki yönde de olabilir !!!!

Yüksek INRINR Müdahale Vitamin K

> Hedef aralık fakat 10 Warfarini durdur, takip sıklığını artır

2.5‐5 mg oral tek doz

Türkiye’de oral vitamin K YOKK Vitamini Ampül mevcutKonakionLibavit K

CERRAHİ İŞLEM‐ NE ZAMAN KESELİM?

• Warfarin– Genellikle işlemde 5 gün önce kesilir. – 24 saat sonra başlanabilir.

• Klasik heparin ya da DMAH–Warfarin kesildikten sonra işlemden önceki güne kadar yapılabilir.

– İşlem günü yapılmaz. 24 saat sonra başlanabilir.

DİYALİZ HASTALARINDA WARFARİN ENDİKASYONLARI

• Atrial fibrilasyon‐ flutter vb ritm bozuklukları

• Hiperkoagülabilite• Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli• Koroner arter hastalığı• Kalp kapak hastalığı• Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsün engellenmesi

ATRİAL FİBRİLASYON

Düzensiz RR aralığı30 saniyelik epizod tanı için yeterli

ATRİAL FİBRİLASYON

• Paroksismal– Başlangıçtan sonraki 7 gün içinde kendiliğinden ya da müdahale ile geçen AF

• Persistan– >7 gün devam eden AF

• Uzun süreli persistan– >12 ay devam eden AF

• Kapak dışı (nonvalvular)AF– Romatizmal mitral kapak, mekanik kalp kapağı, mitral kapak onarımı olmadan gelişen AF

•Toplam AF’li hasta sayısı 33 milyon•Yıllık beklenen yeni olgu sayısı ~5 milyon

Böbrek yetmezliğinin AF ile ilişkisi

Böbrek yetmezliği

AF

• HD hastalarında AF sıklığı: %13‐27

• PD hastalarında AF sıklığı: %7

12.1

7.3

5

ANTİKOAGÜLASYON RİSK BELİRLEMESİ

Diyaliz öncesinde warfarin

DİYALİZ HASTALARINDAATRİAL FİBRİLASYON

Diyaliz hastasında AF ve Warfarin kullanımı

2005NKF‐KDOQI Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients

Tüm diyaliz hastaları AHA kılavuzuna göre tedavi edilebilir. Diyaliz hastalarının antikoagülasyonunda kanama riski artmıştır. Dikkatle izlenmelidirler (C).

2011Cardiovascular disease in chronickidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)

Warfarin’in diyaliz hastalarında inme önlenmesine dair kar zarar oranı konusunda bilgi açığıbulunmaktadır. KDOQI 2005 kılavuzunun önerilerinin geçerliliğibelirsizlik taşımaktadır.

OAK kullanan hasta oranı önerilenden / olması gerekenden

oldukça az !!

NEDEN???

HAS‐BLED skoruTanım Puan

H Kontrolsüz HT (Sist KB >160 mm Hg) 1

A Bozulmuş böbrek ve/ya karaciğer fonksiyonu Her biri 1

S* İnme öyküsü 1

B* Kanama (öyküsü ya da yatkınlığı) 1

L Labil INR (TTR65 yaş) 1

D İlaç (antiplt, NSAİİ) veya alkol Her biri 1

•Skorlamanın amacı kanama riski yüksek hastaları belirlemekOAC kullanımını önlemek DEĞİL!

•HAS‐BLED ≥3 ise OAC kullanımına bağlı kanama riskinde artış•Yüksek skor: Modifiye edilebilen risk faktörlerini düzeltmeye çalışılmalı

HAS‐BLED skoruTanım Puan

H Kontrolsüz HT (Sist KB >160 mm Hg) 1

A Bozulmuş böbrek ve/ya karaciğer fonksiyonu Her biri 1

S* İnme öyküsü 1

B* Kanama (öyküsü ya da yatkınlığı) 1

L Labil INR (TTR65 yaş) 1

D İlaç (antiplt, NSAİİ) veya alkol Her biri 1

•Skorlamanın amacı kanama riski yüksek hastaları belirlemekOAC kullanımını önlemek DEĞİL!

•HAS‐BLED ≥3 ise OAC kullanımına bağlı kanama riskinde artış•Yüksek skor: Modifiye edilebilen risk faktörlerini düzeltmeye çalışılmalı

Diyaliz hastalarında kullanılabilir ANCAK

Güçlü kanıt yok

• 141 warfarin + HD +• 704 warfarin Ø HD +• 3266 warfarin + HD Ø

• Kanama sıklığı• İnme sıklığı

Majör kanama

Warfarin + HD + 10.8/100 hasta yılı

Warfarin Ø HD + 8/100 hasta yılı (p=0.593)

Warfarin + HD Ø 2.1/100 hasta yılı (p

Diyaliz hastasına;warfarin başlamak zor, takip etmek kolay mı?

Time in Therapeutic Range (TTR)

• INR’nin etkin aralıkta kalma sıklığı (2.5‐3.5)• Geleneksek formül

INR’nin hedef aralıkta olduğu vizit sayısıINR bakılan toplam vizit sayısı

• Warfarinin etkili olması için ≥ % 65‐70 olmalı• >%70

– İnme, ölüm, kanama riski azalır.

GFR düştükçe TTR düşer

SONUÇ

• Hasta öncelikle kanama diyatezi açısından değerlendirilmelidir.

• Diyaliz hastasında warfarin başlamak zor bir karar.• Çalışmalarda kanama artırdığına ya da değiştirmediğine dair farklı veriler var.

• Üst düzey randomize kontrollu kaliteli çalışma yok.• Her hasta ayrı değerlendirilerek inme ve kanama riskleri hesaplanarak tedavi planlanmalıdır.

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

Yeni antikoagülanlar

• NOAC– Non Vitamin K dependent Oral Anti Coagulants– Novel Oral Anti Coagulants

• DOAC– Direct Oral Anti Coagulants

Neden ihtiyaç duyuldu?

Warfarin dezavantajları– Sık izlem gereksinimi– Sık doz ayar gereksinimi– Sık ilaç‐ilaç, gıda‐ilaç, ilaç‐hastalık etkileşimi– Uzun yarı ömür– Köprü tedavilerine duyulan ihtiyaç– Antikoagülan etkinin geç başlaması

• Dagibatran‐2010 (Pradaxa), 75,110,150 mg• Rivaroxaban‐2011(Xarelto), 10‐15‐20 mg tab• Apixaban‐2012 (Eliquis) 2.5, 5 mg• Edoxaban‐2015 (Lixiana) 30, 60 mg

• Düzey takibi önerilmiyor• İlaç, gıda etkileşimleri az• Pahalı • Ortak yan etkileri: Kanama• İlaç uyumsuzluğunu anlamanın yolu yok

eGFR= (140‐yaş)x Ağırlık(kg)x 0.85 (Kadınlarda)72x Serum Kreatinin (mg/dL)

Dagibatran (Pradaxa)

Etki mekanizması Direk thrombin inhibitörü

Kontraendikasyonları Aktif kanama, mekanik kalp kapağı

Endikasyonları Kapak dışı AF’de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması

Önerilen doz CrCl >90 ml/dak Günde 2 kez 150 mg

Yarı ömür 12‐17 saat

Atılım %80 böbrek

Proteine bağlanma %35

Diyaliz ilişkisi 4 saatte %60 temizlenme

İlaç etkileşimleri P‐glikoprotein inhibitörleri (rifampin) ile dikkatli kullanınNSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır

Yan etkileri Kanama, dispepsi

Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

RE‐LY

RE‐LY

Çalışma özellikleri

Çalışma dozları 110 mg, 2x/gün; 150 mg, 2x/gün

Hasta sayısı 18113

KBY’li hastalar

Orta derece KBY’li sayısı 3554 (%20)

Orta derece KBY tanım/sınırı eCrCl 31‐49 mL/dak

Primer sonlanım: İnme ve sistemik emboli

Çalışma kolu 110 mg: %2.3/yıl; 150 mg: %1.5/yıl

Kontrol kolu %2.7/yıl

HR (%95 CI) 110 mg: 0.85 (0.59‐1.24;) 150 mg: 1.02(0.79‐1.3)

Primer güvenlik sonlanımı: Majör kanama

Çalışma kolu 110 mg: %5.5/yıl; 150 mg: %5.5/yıl

Kontrol kolu %5.5

HR (%95 CI) 110 mg: 0.99 (0.77‐1.28;) 150 mg: 1.02(0.79‐1.3)

CrCl

GFR azaldıkça hem warfarin hem dagibatran’da kanama sıklığı artmışKanama sıklığında warfarine olan üstünlüğü CrCl

Rivaroxaban‐(Xarelto)Etki mekanizması Direk faktör Xa inhibitörü

FDA uyarıları Rivoraxaban’ı bırakan ve yeterli antikoagülasyonalmayanlarda artmış trmoboz riski; nöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski

Kontraendikasyonları Aktif kanama

Endikasyonları •Kapak dışı AF’de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması•Kalça ya da diz operasyonunda DVT önlenmesi•DVT ve PE tedavisi•Rekürren DVT ve PE riskinin azaltılması

Önerilen doz Günde 1 kez 20 mg



Diyalizle ilişkisi Minimal


İlaç etkileşimleri P‐glikoprotein inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörüP‐glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileriNSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır

Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation

ROCKET‐AF

ROCKET‐AF


Çalışma dozları 20 gün/gün; eCrCl 30‐50 ml/dak ise 15 mg/gün


KBY’li hastalar

Orta derece KBY’li sayısı 2950(%21)



Çalışma kolu %2.3 /100 hasta yılı

Kontrol kolu %2.8 /100 hasta yılı

HR (%95 CI) 0.84 (0.57‐1.23)


Çalışma kolu %4.5 /100 hasta yılı

Kontrol kolu %4.7 /100 hasta yılı

HR (%95 CI) 0.95 (0.72‐1.26)

CrCl

Apixaban‐(Eliquis)Etki mekanizması Direk faktör Xa inhibitörü

FDA uyarıları Rivoraxaban’ı bırakan ve yeterli antikoagülasyonalmayanlarda artmış inme riski

Kontraendikasyonları Aktif kanamaProtez kalp kapaklarında kullanımı önerilmez



Yarı ömür 12 saat


Diyalizle ilişkisi 4 saatte %14 temizlenme


İlaç etkileşimleri P‐glikoprotein ve CYP3A4 inhibitörüP‐glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileriNSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır

Yan etkileri Kanama

Apixaban versus Warfarin in Patientswith Atrial Fibrillation

ARISTOTLE

ARISTOTLE


Çalışma dozları 5 mg, 2X/gün


KBY’li hastalar

Orta derece KBY’li sayısı 3017(%17)



Çalışma kolu %2.1 /yıl

Kontrol kolu %2.7 /yıl

HR (%95 CI) 0.79 (0.55‐1.14)




HR (%95 CI) 0.50 (0.38‐0.66)

•serum kreatinin≥1.5 mg/dL,•yaş≥80,•ağırlık≤ 60 kg

2/3 pozitif ise 2.5 mg, 2x/gün

Serum Cr ≥2.5 mg/dl veya CrCl

Edoxaban (Lixiana)Etki mekanizması Direk faktör Xa inhibitörü

FDA uyarıları CrCl>95 ml/dak ise kullanılması önerilmezEdoxaban’ı bırakan ve yeterli antikoagülasyon almayanlarda artmış inme riskiNöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski






Diyalizle ilişkisi Minimal



Yan etkileri Kanama

Edoxaban (Lixiana)Etki mekanizması Direk faktör Xa inhibitörü

FDA uyarıları CrCl>95 ml/dak ise kullanılması önerilmezEdoxaban’ı bırakan ve yeterli antikoagülasyon almayanlarda artmış inme riskiNöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski






Metabolizma



Yan etkileri Kanama

CrCl>95 ml/dak ise plazma edoxaban düzeyi daha düşük Warfarin kullananlara göre inme riskinde oranda artış (p>0.05) !

Edoxaban versus Warfarin in Patients

with Atrial FibrillationENGAGE‐AF TIMI 48

ENGAGE‐AF TIMI 48


Çalışma dozları 60 mg/gün; eCrCl≤50 ml/dak ise 30 mg/gün


KBY’li hastalar

Orta derece KBY’li sayısı 2740 (%19.5)





HR (%95 CI) 0.87 (0.64‐1.19)


Çalışma kolu %4 /yıl


HR (%95 CI) 0.76 (0.58‐0.98)

CrCl

Antidot var mı?

Rekombinan Faktör XaAndexanet

FDA onayı 2018Faktör Xa intibitörlerine etkin

İdarucizumab

•Dagibatran antidotu•Monoklonal antikor•Böbrek yetmezliğinde doz ayarı yok

Diyaliz öncesinde NOAC

• 2017 USRDS verileri• Haziran 2015‐Aralık 2015 arası taranmış• Antikoagulan kullanımı• Kullanılan ilaç• Yeni başlananlar

–Warfarin– NOAC

• 216847 hemodiyaliz hastası– 78689 (%36,3) AF

• 19710 periton diyalizi– 4583 AF (%23.3)

% 27,4% 23,6

% 0,1 % 0,2

% 3,5

%28,8

%25,1

%0 %0,3%3,4

0

5

10

15

20

25

30

35

Tüm OAC Warfarin Dagibatran Rivoroxaban Apixaban

HemodiyalizPeriton diyalizi

%63,8

%1,8

%34,5

Diyaliz hastalarında OAC kullanmaya başlayanların ilaç tipine göre dağılımı, Haziran‐Aralık 2015

WarfarinRivaroxaban+DagibatranApixaban

CrCl 30ml/dak’ya kadar NOAC güvenli şekilde kullanılabilir. Warfarine üstün (inme riski) olduğu çalışmalar var

Evre 4‐5‐5D’de NOAC

CrCl 15‐30 ml/dak arasındaki hastalara 15 mg rivoroxabanKanama ya da inme sıklığında warfarine göre noninferior ya da superior değil

• 18 HD hastası– 10 mg rivoraxaban– Plazma konsantrasyonunun 0‐44 saat arası ortalama AUC’si sağlıklı insandaki 20 mg rivoraxaban’a eşdeğer.

– Diyalizle atılımı yok– Birikim etkisi yok

• 18 HD hastası– 10 mg rivoraxaban– Plazma konsantrasyonunun 0‐44 saat arası ortalama AUC’si sağlıklı insandaki 20 mg rivoraxaban’a eşdeğer.

– Diyalizle atılımı yok– Birikim etkisi yok

Yeni FDA düzenlemesi???

• 8 HD hastası vs 8 sağlıklı kontrol• 5 mg tek doz apixaban• Her iki gruptaki Cmax ve AUC’leri birbirine benzer

Ocak 2014

• Edoxaban fda ini bul

DagibatranFDA onayı varEMA onayı yok

Hiçbirinin FDA ve/ya EMA onayı yok

• Asıl hedef buraya kadardı. Gerisinden emin değilim.

• Ne ile takip edilirler• Hedef düzey nedir• Klirensi nasıldır• Yan etkileri• Antidotu • WRN ekleselek mi• kalsiflaksi

• Antitrombotik ilaçlar– Antitrombosit ilaçlar– Antikoagülanlar– Fibrinolitikler

• Trombüs• Trombosit ve fibrinden oluşr

– Arteriyel: • MI, iskemik inme, uzuv gangreni• Trombositten zengindir• Antitrombistler tedavide etkin

– Venöz: • DVT, pulmoner emboli• Fibrinden zengindir• Antikoagülanlar tedavide etkin

Metaanaliz verileri

Hemodiyaliz hastasında warfarinkullanımı•Çalışmalar gözlemsel, dizaynları arasında farklılıklar oldukça fazla•RCT yok•Warfarinin inmeyi engellediğine dair anlamlı fark yok•Kanama riskini anlamlı şekilde artırıyor

Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli

HedefINR

Etiyoloji Tedavi süresi

İlk epizod 2.5 (2‐3) Cerrahi 3 ay

Düzeltilebilen risk faktörü 3 ay

İdiopatik proksimal DVT ya da PE•Kanama riski düşük•Kanama riski yüksek

Uzun süreli3 ay

İdiopatik distal DVT 3 ay


HedefINR


İlk epizod 2.5 (2‐3) Cerrahi 3 ay

Düzeltilebilen risk faktörü 3 ay

İdiopatik proksimal DVT ya da PE•Kanama riski düşük•Kanama riski yüksek

Uzun süreli3 ay

İdiopatik distal DVT 3 ay

Artmış kanama riski•İleri yaş•Aktif ülser • Yakın zamanda GİS kanama,• Özgeçmişte SVO, MI, DM,•Ciddi laboratuvar bozukluk

• Hct•Kreatinin•Trombosit


HedefINR


Kanser 2.5 (2‐3) Aktif malignite ve PE Uzun süreli LMAH

Antifosfolipitsendromu

APLS ve arteriyel/venöztrombüs

Uzun süreli

İkinci epizod Sebepsiz 2. epizod•Kanama riski düşük•Kanama riski yüksek

Uzun süreli3 ay

Atrial fibrilasyon veya flutter

Hedef INR Tedavi süresi

İnme riski•Orta•Yüksek

2.5 (2‐3) Ömür boyu

Elektif kardiyoversiyon Planlı ise 3 hafta öncesinden, İşlemden sonrası 4 hafta boyunca

Mitral stenoz Ömür boyu

Stent sonrası ve inme riski yüksek ASA ve klopidogrel ile birlikte•İlaçsız: 1 ay•İlaçlı: 3‐6 ay12. Aya kadar •Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç>12 ay•Yalnızva warfarin


HedefINR

Tedavi süresi





Stent sonrası ve inme riski yüksek ASA ve klopidogrel ile birlikte•İlaçlı: 1 ay•İlaçsız: 3 ay12. Aya kadar •Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç12 ay•Yalnızva warfarin

CHADS2 skoru Puan

Konjestif kalp yetmezliği 1

Hipertansiyon 1

Yaş ≥75 1

Diabetes mellitus 1

İskemik inme ya da geçici iskemikatak öyküsü

2


HedefINR

Tedavi süresi





Stent sonrası ve inme riski yüksek ASA ve klopidogrel ile birlikte•İlaçlı: 1 ay•İlaçsız: 3 ay12. Aya kadar •Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç12 ay•Yalnızva warfarin

CHADS2 skoru Puan

Konjestif kalp yetmezliği 1

Hipertansiyon 1

Yaş ≥75 1

Diabetes mellitus 1

İskemik inme ya da geçici iskemikatak öyküsü

2

Risk CHADS2 skoru

Orta 1

Yüksek 2


HedefINR

Tedavi süresi





Stent sonrası ve inme riski yüksek ASA ve klopidogrel ile birlikte•İlaçsız: 1 ay•İlaçsız: 3‐6 ay12. Aya kadar •Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç>12 ay•Yalnızva warfarin

Koroner arter hastalığı

HedefINR

Tedavi süresi

Yüksek riskli, MI geçiren, stentsiz 2.5 (2‐3) 3 ay75‐100 mg ASA ile birlikte

Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız•1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte•2‐3. ay: warfarin ve 1 antiplateletilaç

İlaçlı•3‐6 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte


HedefINR

Tedavi süresi


Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız•1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte•2‐3. ay: warfarin ve 1 antiplatelet ilaç


Yüksek risk

•Geniş anterior MI ve•Sol ventirikülde trombüs ile ya da•Trombüs ihtimali yüksek ise

•EF%40 veya•Anteroapikal duvar hareket bozukluğu


HedefINR

Tedavi süresi


Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız•1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte•2‐3. ay: warfarin ve 1 antiplateletilaç


Kalp kapak hastalığı


Romatizmal mitral kapak 2.5 (2‐3) Uzun süre

Mekanik protez kapak•Mitral•Aort

3.0(2.5‐3.5)2.5 (2‐3)

Uzun süreKanama riski düşük ise 50‐100 mg ASA kullanımı önerilir.


Elektif total kalça veya diz protezive kalça kırığı cerrahisi

2.5 (2‐3) Minimum 10‐14 günMajör ortopedik cerrahi için 35 gün

Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsün engellenmesi

Coumadin 5 mg 28 tabCoumadin 10 mg 28 tab

9.8712.37

Pradaxa 75 mg 10 kapPradaxa 75 mg 60 kapPradaxa 110 mg 10 kapPradaxa 110 mg 60 kapPradaxa 150 mg 60 kap

40.09227.9140.09228.2228.2

Xarelto 10mg 10 tabXarelto 10mg 30 tabXarelto 15 mg 28 tabXarelto 2.5mg 56 tabXarelto 20mg 28 tab

79.95228.2213.9252.18213.9

Eliquis 2.5 mg 10 tabEliquis 2.5 mg 60 tabEliquis 5 mg 60 tab

41.47235.235.58

Lixiana 15 mg 10 tabLixiana 30 mg 28 tabLixiana 60 mg 28 tab

106.35219.16219.16

Diyaliz hastasında AF ve NOAC kullanımı

• Güçlü kanıt yok• Büyük randomize kontrollü çalışmalarda diyaliz hastaları alınmamış

Warfarin vs NOACGFR 60‐90 ml/dak

Warfarin NOAC

GFR normal İnme riski azalır Warfarinden kötü değil

GFR 60‐90 ml/dak

GFR 30‐60 ml/dak

GFR 15‐30 ml/dak

GFR< 15/dak ve diyaliz

predİyalİz ve dİyalİz hastasinda antİkoagÜlan...

Documents