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Diabetes Mellitus Una Puesta al Día en 60 minutos
Curso Resumido de
Cardio DiabetologíaFoco en agonistas del receptor GLP1
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Webinar28 julio 2020
Enrique C. Morales VillegasInternista, Cardiólogo e Investigador Clínico
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Preámbulo
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras
migrar…?
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión obscura
Visión luminosa
Visión brillante
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión obscuraSiglo XX
Ceguera
Stroke
Infarto
Diálisis
Amputación
Muerte
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Riesgo de Muerte
Individuos de 35 a 59 años con DM2 vs sin DM2
Mexico City Study
181614121086420
Enfermedad
Renal
≥20
31.1
Jesus Alegre-Diaz et al
N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971
4.6
4.6
Enfermedad
Cardiovascular
Enfermedad
Cerebrovascular
! Un diagnóstico tardío y por ende un tratamiento inoportuno, glucocéntrico
e insuficiente te conducen al lado obscuro
de la DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión luminosaPrimer decenio Siglo XXI
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Ceguera
Stroke
Infarto
Diálisis
Amputación
Muerte
-90-80-70-60-50-40-30-20-100 -100
- 46%
- 59%
Peter Gaede et al.
N Engl J Med. 2008; 358:580-591
Steno 2 Trial. DinamarcaSeguimiento a 13.3 años
“Multifactorial, Tarjetead and Intensified Intervention”
Reducción del Riesgo Relativo en Porcentaje
Muerte total y muerte cardiovascular
PAS
PAD
HbA1c
CT
TG
<130 mmHg
<80 mmHg
<6.5%
<175 mg/dL
<150 mg/dL
Metas
Muerte, IAM, Stroke
1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9
I
0.84PA
HbA1c
C-LDL
Tabaco
Albuminuria
<140/80 mmHg
<7.0%
<100 mg/dL
Negativo
Negativa
Métricas
Registro Sueco
Hazard Ratio
Intervalo de Confianza 05-95%Aidin Rawshani et al.
N Engl J Med. 2018. online August 16
Riesgo Menor en DM
S
0.95M
1.06
Riesgo Mayor en DM
! Un diagnóstico oportuno y por ende un tratamiento
oportuno, holístico y suficiente te conducen al
lado luminoso de la DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión brillante2020
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
! En el 2020, el desarrollo de nuevas moléculas
permite comprimir sobre el SOC el riesgo cerebro,
cardio, renal de los individuos con DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
2008ECV
ICC
ERC
Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico
. ↓ Infarto cerebral
. ↓ Muerte cardiovascular
. ↓ Hospitalización por ICC
. ↓ Progresión ERC
2020
Empagliflozina 2015
Liraglutida 2016
Semaglutida 2017
Dulaglutida 2019
Canagliflozina 2017-19
Dapagliflozina 2018-19
Cardio Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
A1c
Incapacidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
Insulina
Metformina
Sulfonilureas
Glitazonas
MET+DPP4-I
1
Tiempo al MACE
Población con Riesgo Cardiovascular Alto -MACE previo-20 años de seguimiento
MET+SU
MET+AR-GLP1*
1.00
0.58:0.39-0.85
0.90.80.70.60.5 1.51.41.31.21.1
Registro Nacional Danés
66,807 individuos DM2
Jensen MH et al. Diabetes Care 2020 Mar; dc192535. https://doi.org/10.2337/dc19-2535
MET+SGLT2-I
MET+BASAL
1.03:0.80-1.31
1.13:0.63-1.95
1.06:0.88-1.27
Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras
migrar…?
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
www.academiaelcic.com
https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.phphttps://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf
1.- Fisiopatología2.- Evidencia CVOT 2008-20203.- Comentarios
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
FisiopatologíaCon enfoque filogenético evolutivo
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Filogenéticamente, el metabolismo humano evoluciono en ambientes con déficit crónico de sustratos energéticos; por ello, la biología creó sistemas eficientes para obtener, utilizar y almacenar energía, siendo los ejes insulínico e incretínico los subsistemas anabólicos más importantes.
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Hombre primitivo-Neanderthal
Metabolismo humano
Insulina
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina
Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Estómago-Retardo. V. Gástrico
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina
Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Estómago-Retardo. V. Gástrico
Intestino-Absorción. Glucosa-Sodio
Riñón-Absorción. Glucosa-Sodio
Intestino-Eubiosis. Nutrientes
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Filogenéticamente la biología nunca anticipó ambientes con exceso crónico de sustratos energéticos y por ende no diseño mecanismos metabólicos para su compensación. Esta maladaptación para el manejo del exceso exógeno de energía = enfermedad.
Hombre Moderno
Obesidad humana
Autocrino
Tejido Adiposo
Adipocito-Monocito
“Cross Talk”
Amplificación
Expanción sistémica
Parácrino
Sistema KuppferEndócrino
Todos los Tejidos
Estroma específico
Insulino Resistencia
Hotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Metainflamación
Insulina
Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad
Hígado-Activación. Gluconeogénesis → Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Vasodilatación → Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Glucogenogénesis → Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Lipogénesis → Hiperlipidemia
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Hiperlipidemia
Cel. Beta-Inhibición. S. Insulina → Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. S. Glucagon → Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad
Estómago-Rapidez. V. Gástrico → Obesidad
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia
Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Estómago-Rapidez. Obesidad
Intestino- >Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Riñón- >Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Intestino-Disbiosis. Obesidad
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia
Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Estómago-Rapidez. Obesidad
Intestino-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Riñón-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Intestino-Disbiosis. Obesidad
Célula β
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
La Metainflamación es un estado de inflamación metabólica, subclínica, crónica, resultado de un estado mal adaptativo y por ende patológico con fallo en los ejes anabólicos insulínico, incretínico, etc, con múltiples subrogados conocidos como factores de riesgo cardiometabólico = enfermedad cardiovascular
Hombre moderno
Metainflamación
0 1-2 SM 0 1-2 SM
5
4
3
2
1
6
1.4
3.9
♂
3.3
5.9
♀
No de criterios de Síndrome Metabólico
Incre
mento
de i
nfa
rtos a
8 a
ños
The Framingham Study
Síndrome Metabólico. Consecuencia no Causa
SXM, DMT2 y ECA…uno no causa los otros. Todos son momentos de un constructo patológico de origen inmunometabólico
Morales-Villegas EC. Curr Hypertens Rev. 2013; 9:1-15.
Evidencia 2008-20Construyendo nuevas estrategias de tratamiento más allá del control glucémico…
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
2008
Cardio Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
A1c
Incapacidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
Insulina
Metformina
Sulfonilureas
Glitazonas
Inclusión:
. DM2 A1c ≥7%
. Riesgo ECA
. ECA
SoC
Tratamiento en el seguimiento ≥2 años:
. SoC DM2 con HbA1c Δ<0.3%
. SoC Riesgo ECA
. SoC ECA
SoC + Placebo
SoC + Activo
Producto en Investigacion
Placebo
Adjudicados por CIA:
. Muerte Cardiovascular
. Infarto Miocárdico
. Stroke
MACE H.R e I.C 5-95%
3-MACE
Diseño de un CVOT en DM2
2008
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
1.3 1.81.0
No-Inferior
Seguro
Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
Protector
H.R e Intervalo de Confianza: 0.05-0.95 para 3-MACE
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
Interpretación de un CVOT en DM2
2008
2013
SA
VO
R-T
IMI
53
Saxaglipti
na
2015
ELIX
A
Lix
isen
ati
da
2015
EM
PA
-RE
G
Em
pagli
flozin
a
2017
EX
CS
EL
Exen
ati
da
2017
CA
NV
AS
Can
agli
flozin
a
2016
LE
AD
ER
Lir
aglu
tida
2017
SU
ST
AIN
6
Sem
aglu
tida
2013
EX
AM
INE
Alo
glipti
na
2015
TE
CO
S
Sit
aglipti
na
Primeros 13 CVOT en DM2 de 2013 a 2018
2018
HA
RM
ON
Y
Alb
iglu
tida
2018
CA
RM
ELIN
A
Lin
aglipti
na
DE
CLA
RE
-TIM
I 58
Dapagli
flozin
a2018
2017
DE
VO
TE
Insu
lin
a d
eglu
dec
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
2019
CR
ED
EN
CE
-ER
C
Can
agli
flozin
a
2019
PIO
NN
ER
6
Sem
aglu
tida o
ral
2019
RE
WIN
D
Dula
glu
tida
2019
CA
RO
LIN
A
Lin
aglipti
na
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
2019
DA
PA
-Heart
Fail
ure
Dapagli
flozin
a
La saga de 7 CVOTs en DM2 en el 2019-julio 2020
2020
VE
RTIS
*
Ert
ugliflozin
a
2020
DA
PA
-Kid
ney*
Dapagli
flozin
aMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
*Aún no publicado
18 CVOT
157,505 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
480,784
Paciente-AñoMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
I.DPP4. Resumen
I.SGLT2. Resumen
AR-GLP1. Análisis
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020
Inhibidores DPP4Resumen
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020
5 CVOT
49,340 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R e I.C
0.60.5
Saxagliptina
Alogliptina
1.00: 0.89-1.12
0.96: 0.76-1.16
0.98: 0.89-1.09Sitagliptina
Linagliptina vs pbo 1.02: 0.89-1.17
0.98: 0.84-1.14Linagliptina vs gmp
3 o 4-MACE H.R e I.C 05-95%
Inhibidores DPP4 en una imagenEstudios SAVOR, EXAMINE, TECOS, CAROLINA, CARMELINA
Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326
White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335
Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242
Rosenstock J et al. JAMA. 2018; on line November 9
Rosenstock J et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
…los I-DPP4 son moléculas
seguras para el control glucémico
que no incrementan ni reducen el
riesgo cerebral, cardiaco* o renal
de los individuos con DM2
Conclusión sobre los inhibidores DPP4…
* Saxagliptina incrementó 27% el riesgo relativo de hospitalización por insuficiencia cardiaca
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edicion 2020
Inhibidores SGLT2Resumen
5 CVOT
43,475 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R e I.C
0.60.5
Empagliflozina
Canagliflozina
Dapagliflozina
. 3 MACE: no-inferior
. 2 MACE: superior
0.86: 0.77-0.99
0.86: 0.75-0.97
0.93: 0.84-1.03
0.83: 0.73-0.95
Inhibidores SGLT2 en dos imágenesEstudios EMPA-REG, CANVAS, DECLARE
2 o 3-MACE H.R con 05-95% I.C
Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128
Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657
Wiviott S et al. N Engl J Med. 2018; on line November 10
2 MACE: Hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular
4-MARE H.R con 05-95% I.C
0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.30.60.5
Canagliflozina
. 4 MARE en ERC
Dapagliflozina
. 2 MACE en IC-FER
0.70: 0.59-0.82
0.74: 0.65-0.85
2-MACE H.R con 05-95% I.C
Inhibidores SGLT2 en 2 imágenesEstudios CREDENCE, DAPA-HF
Perkovik V et al. N Engl J Med. 2019; on line April 14
McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; on line September 19
4 MARE: evolución a ERC-V, duplicación creatinina, muerte renal o cardiovascular
2 MACE: hospitalización/atención en emergencias con tx I.V por insuficiencia cardiaca o
muerte cardiovascular
…los inhibidores SGLT2 reducen*
en diferentes magnitudes el riesgo
cerebral, cardiaco y renal de los
individuos con DM2
Conclusión sobre los inhibidores SGLT2…
* Ertugliflozina en el CVOT VERTIS no reportó superioridad en el objetivo primario -MACE-
* Dapagliflozina en el CVOT Dapa-Kidney reportó superioridad en el objetivo primario -MARE-
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Agonistas R-GLP1La importancia del diseño
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edición 2020
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
GLP1 Humano 7-37Polipéptido de 31 AA y 3.6 Kilo Daltons
Células L. Vida media 2 minutos
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
DPP4
R-GLP1
7 CVOT
57,053 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Derivados Exendina 4
. Exenatida
. Lixisenatida
. Efpeglenatida*
* CVOT en curso
Análogos GLP1
. Liraglutida
. Semaglutida
. Albiglutida
. Dulaglutida
* No comercializada
Agonistas de Receptor de GLP1
Clasificación por Estructura
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: I.C
P no-inferioridad
P superioridad
Molécula
Desen
lace P
rim
ari
o e
n %
Seguim
ien
to p
rom
edio
en a
ños
Incluidos: #
ECA: %
Riesgo anual*: %
%#/#Incluidos
% #/#Incluidos
Nombre del estudio. Molécula
Autor et al. Journal. ----; ---:--- ---
12.0%
* Incidencia del objetivo primario en el
brazo placebo entre años promedio de
seguimiento.
RRR ---%
Exenatida = Exendina-4 sintética39 AA. 53% homología con GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons
22 AA diferentes al GLP1 humano
Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407
Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35
Heloderma Suspectum
Mounstro de Gila
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.91: 0.83-1.00
P <0.001 no-inferioridad
P 0.06 superioridad
Exenatida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
3.2
años
Incluidos: 14,752
ECA: 73%
Riesgo anual: 4.0%
12.2905/7,396
11.4 839/7,356
EXSCEL. Exenatida LAR
Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239
12.0%
Lixisenatida. Derivado de Exendina-445 AA. 50% homología con GLP1 humano. 4.86 Kilo Daltons
28 AA diferentes al GLP1 humano
Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407
Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35
Heloderma Suspectum
Mounstro de Gila
13.4 406/3,034
13.2399/3,034
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 1.02: 0.89-1.17
P <0.001 no-inferioridad
P 0.81 superioridad
Lixisenatida
Incid
en
cia
4-M
AC
E %
2.1
años
Incluidos: 6,068
SICA: 100%
Riesgo anual: 6.3%
ELIXA. Lixisenatida
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257
12.0%
Glu
Lys
Arg
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
Arginina por Lisina en p 34
Inhibe unión ectópica del AG 16C
Glutamina per Lisina en p 26. Protege vs DPP4
AG 16C unido en p 26. Favorece unión a albumina
Liraglutida31 AA. 97% homología con GLP1. 3.75 Kilo Daltons
Vida media 14 horas
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
Liraglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura tridimensional
de unión al receptor de Liraglutida
13.0 608/4,668
14.9694/4,672
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.87: 0.78-0.97
P <0.001 no-inferioridad
P 0.01 superioridad
Liraglutida
Incid
encia
3-M
AC
E %
3.8
años
Incluidos: 9,340
ECA-ERC: 81%
Riesgo anual: 3.9%
1.9NNT 52LEADER. Liraglutida
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
12.0%
14.0%
RRR 13%
6.0278/4,672
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.78: 0.63-0.93
P 0.007
Liraglutida
Incid
en
cia
Muert
e C
V %
3.8
añ
os
4.7 219/4,668
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
1.3NNT 76
LEADER. Liraglutida
Incluidos: 9,340
ECA-ERC: 81%
Riesgo anual: 3.9%
RRR 22%
3.7176/4,672
Placebo
04.0%
03.0%
02.0%
01.0%
00.0%
05.0%
HR: 0.84: 0.76-0.92
LiraglutidaIncid
en
cia
3 M
AC
E R
ecurr
ente
%
3.8
añ
os
2.7127/4,668
Verma S et al. JAMA Cardiology. 2019. November 13
DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3080
1.0NNT 100
LEADER-Recurrente. Liraglutida
Incluidos: 9,340
ECA-ERC: 81%
Riesgo anual: 3.9%
RRR 16%
7.2337/4,672
Placebo
06.0%
04.5%
03.0%
01.5%
00.0%
07.5%
Liraglutida
Incid
en
cia
4 M
AR
E*
%
3.8
añ
os
5.7268/4,668
Mann JFE et al. N Engl J Med. 2017; 377:839-848
1.5NNT 66
LEADER-Renal. Liraglutida
Incluidos: 9,340
ECA-ERC: 81%
Riesgo anual: 3.9%
RRR 22%
* 4 MARE: macroalbuminuria, duplicación de
creatinina con TFG <45ml, ERC terminal o
muerte renal.HR: 0.78: 0.67-0.92
P <0.003
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
AA-Butírico por Alanina en p 8
Protección vs DPP4
Espaciador en p 26
AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina
Semaglutida31 AA. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons
Vida media 160 horas
Lys
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lisina por Arginina en p 34
Inhibe unión ectópica de AG-18C
Semaglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura tridimensional
de unión al receptor de Semaglutida
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.74: 0.58-0.95
P <0.001 no-inferioridad
P 0.02 superioridad
Semaglutida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
2.1
añosIncluidos: 4,346
ECA-ERC: 83%
Riesgo anual: 4.4%
8.9146/1,649
6.6108/1,648
2.3NNT 43
SUSTAIN 6. Semaglutida SC
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:1834-1844
RRR 26%
Dulaglutida62 AA con 2 GLP1 unidos. Sustitución de 3 AA
Unión a el FC de una IgG4 -50 KD- = 59.67 Kilo Daltons
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
FC-IgG4
Dulaglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura tridimensional
de unión al receptor de Dulaglutida
12.0 594/4,949
13.4663/4,952
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.88: 0.79-0.99
P 0.026 superioridad
Dulaglutida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
5.2
años
Incluidos: 9,901
ECA: 39%
Riesgo anual: 2.5%
1.4NNT 71
REWIND. Dulaglutida
Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.
Published on line June 10, 2019.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
12.0%
RRR 12%
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R con I.C
0.60.5
Lixisenatida
Liraglutida
Semaglutida
Exenatida LAR
1.02: 0.89-1.17
0.87: 0.78-0.97
0.74: 0.58-0.95
0.91: 0.83-1.00
Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99
3 or 4 MACE H.R with 05-95 C.I
Agonistas del Receptor GLP1 en una imagen
Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:1834-1844
Gerstein H et al. www.thelancet.com.
…entre los AR-GLP1 hay
diferencias; los análogos* reducen
el riesgo cerebral, cardiaco y renal
en individuos con DM2; no así los
derivados de exendina-4
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
* Liraglutida, Semaglutida y Dulaglutida
…Liraglutida es el único análogo
que reduce el 3 MACE y la muerte
cardiovascular. Por ello algunas
Guías le otorgan la jerarquía
terapéutica
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
…Liraglutida reduce
significativamente la incidencia
de los 3 MACE recurrentes así
como la incidencia del 4 MARE*
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
* 4 MARE: Macroalbuminuria, duplicación de creatinina con TFG <45 ml, ERC terminal y/o muerte
renal; con efecto especialmente significativo en macroalbuminuria RRR 26%.
AR-GLP1
Activa la Secreción de Insulina
Inhibe la Secreción de Glucagon
Incrementa la Saciedad
Retarda el Vaciamiento Gástrico
GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)
CorazónEfectos trans-receptor o intracelular
. ↓ ROS
. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36
Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos
. ↑ VO2 max
. ↓ BNP
Crono e inotropismo
EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular
. ↑ CEP
. ↑ eNOS y ON
. ↓ Endotelina-1
Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1
Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta
Anti-adhesión/agregación
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
Efectos Extraglucémicos de los agonista del Receptor GLP1
I-SGLT2
Riesgo muerte
. ICC y/o ERC
AR-GLP1
Riesgo muerte
. ECA - SICA
DM2
+
Riesgo
CCR
Factores riesgo - Aterosclerosis - Infarto - ICC – Muerte Prematura
Cuadro conceptual para seleccionar AR-GLP1 vs I-SGLT2
Morales-Villegas E and Scirica BM. SF J Diabetes and Endocrinology. 2017; 1(2):1-15
AccesoSociedad/Gobierno/Big Pharma
PacienteEmpoderar
Arte MédicoIndividualizar
Evidencia
GuíasCociente
Riesgo/Beneficio
Jugadores para
el Éxito
TerapéuticoVisión…
Práctica…
Recomendación…
Enrique C. Morales-Villegas
Cardio Diabetología. 2nd Edition 2020
www.academiaelcic.com
https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.phphttps://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
Respaldo
Guías 2020
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Guías en DM2. Evolución 2018-2020
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
MTF
ECV*
ICC* ERC*
Obe Hipo
DM
DM
DM
DM
DM
Perfiles de riesgo en DM2Consenso ADA-EASD 2018
Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American
Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-
1007/s00125-018-4729-5
ECV*: Alto riesgo de o ECV
ERC*: Alto riesgo de o ERC
ICC*: Alto riesgo de o ICC
Obe: Obesidad principal problema
Hipo: Hipoglicemia principal problema
Perfiles y Estrategias en DM2Standards of Care ADA 2020. Metformina 1a línea con HbA1c < 7%
Obe Hipo
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4 -saxa-
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
AR-GLP1. Semaglutida
. Liraglutida
. Dulaglutida
. Exenatida
. Lixisenatida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Sulfonilurea
Glitazona
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
GlitazonaInsulina basal
Sulfonilurea
DM DM
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
Ind
ep
en
die
nte
de
Hb
A1
c
A1c
A1c
ECV* ICC* ERC*
DM DMDM
SintomáticoAsintomático
Insulinización2/3 Fármacos
A1c <7.5%
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Insulina basal
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
Monoterapia
A1c 7.5-9.0%
2/3 Fármacos
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
I-AG
SU/GLN
Endocrine Practice. 2020. 29-1:January 1st
Independiente
de HbA1c
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Insulina basal
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
A1c >9.0%
AR-GLP1 y/o
I-SGLT2
I-DPP4
TZD
SU/GLN
Colesevelam
Bromocriptina
I-AG
Perfiles y Estrategias en DM2AACE/ACE Consenso 2020. Metformina 1ª línea con HbA1c < 6.5%
ICC*ERC*ICC*ECV* ERC*ICC*ECV* ECV* ERC*
AR-GLP1 o I-SGLT2
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
SulfonilureaA1c
RMA RI RBRA
DM DM DM DM
Perfiles y Estrategias en DM2 tratados con MTFGuía ESC-EASD 2019
A1c
Independiente
de HbA1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*
AR-GLP1 o I-SGLT2
Metformina
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
Metformina
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
Sulfonilurea
A1c
RMA RI RBRA
DM DM DM DM
A1c
Independiente
de HbA1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
Perfiles y Estrategias en DM2 vírgenes a MTFGuía ESC-EASD 2019
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*