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Nuevos antimicrobianos

frente a bacterias grampositivas

Fátima Galán Sánchez

H. U. Puerta del Mar, Cádiz.

SAMPAC 2019

Abbas M. Clin Microbiol Infect (2017)

Antibióticos orales

S.pneumoniae R a penicilina

SARM

Infecciones respiratorias

Infecciones de piel y tejidos blandos

Antibióticos más activos

SARM

ERV

Bacteriemias

Neumonías nosocomiales

Endocarditis

SAMPAC 2019

S.aureus• 9,6% infecciones nosocomiales

25% resistencia a meticilina (ECDC)

≤2% hVISA, <0,1% VISA

S.epidermidis• 7% infecciones nosocomiales

>80% resistencia a meticilina

25% resistencia a linezolid (ENVIN-UCI)

Enterococcus spp• 11% infecciones nosocomiales

• 2% resistencia a vancomicina

20% resistencia a daptomicina (ENVIN-UCI)Melo-Cristino J. Lancet 2013

http://hws.vhebron.net/envin-helics/

http://hws.vhebron.net/epine/

SAMPAC 2019

http://hws.vhebron.net/envin-helics/

http://hws.vhebron.net/epine/

LIPOGLUCOPEPTIDOS

Koulenti D. Microorganisms 2019

Van Bambeke F. Drugs 2015

SAMPAC 2019

Antibiótico Biodisponibilidad

oral

Volumen de

distribución (L)

Vida media (h) Unión a

proteínas(%)

Excreción Índice PK / predictor

de eficacia

Penetración

pulmonar

Penetración en

LCR

Dalbavancina N/A 7.9 346 93 34% en orina AUC/CMI N/A N/A

Oritavancina N/A 87.6 245-393 85 <5% orina

<1% en heces

AUC/CMI & Cmax/CMI ELF/suero =

4.6

1-5% de la

concentración sérica

Telavancina N/A 10.2 7.5 90 66% orina AUC/CMI ELF/suero =

0.7

1%-2% de la

concentración sérica


SAMPAC 2019

Dalbavancina inhibe la última fase de la síntesis de la pared celular alterando principalmente la actividad transglucosilasa. Su cadena lateral

le permite reforzar su adherencia a la diana D-alanil-D-alanina.

Oritavancina tiene además otras interacciones adicionales.

La unión a la membrana bacteriana por su extremo lipofílico causa su despolarización y altera su integridad, causando bacteriolisis rápida, a

diferencia de vancomicina, que tiene una acción bastante más lenta.


SAMPAC 2019


Cercenado E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017

Actividad in vitro frente a estafilococos, estreptococos, enterococos, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis,

otros bacilos grampositivos aerobios y la mayoría de especies de cocos y bacilos grampositivos anaerobios.

Frente a estafilococos y enterococos sensibles a vancomicina, los tres antibióticos muestran similares

distribuciones de CMIs y son más potentes que vancomicina.

Los tres fármacos tienen actividad frente a hVISA y VISA, aunque sus CMIs son 2-4 diluciones superiores que

frente a SARM.

Enterococos resistentes a vancomicina: oritavancina es más potente que los otros dos compuestos. Es el único

activo frente a ERV con genotipo VanA. Dalbavancina y Telavancina sí son activos frente al genotipo VanB.

SAMPAC 2019

Antibacteriano Microorganismo S≤ R≥

Oritavancina Staphylococcus aureus 0.125 0.125

Streptococcus spp. 0.25 0.25

Telavancina MRSA 0.125 0.125


EUCAST 2019

Dalbavancina Staphylococcus spp. 0.125 0.125

Streptococcus spp. 0.125 0.125

SAMPAC 2019

Es necesaria la adición de polisorbato-80 (P-80) a la disolución antibiótica (microdilución en caldo).

EUCAST incluye en sus tablas una nota que indica que los aislados de S.aureus y estreptococos sensibles a la vancomicina pueden también

considerarse sensibles a la dalbavancina sin indicar esta reciprocidad para las cepas VISA, hVISA o VRSA.

Cantón R. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017

EUCAST 2019

SAMPAC 2019

Potenciales indicaciones de Dalbavancina

Tratamiento de consolidación de la bacteriemia estafilocócica relacionada con catéter y neumonía neumocócica bacteriémica

Infecciones que precisan tratamiento prolongado: osteomielitis/espondilodiscitis, artritis séptica, infecciones del pie diabético, infección

del material protésico, endocarditis infecciosa

Profilaxis: celulitis recurrente, colangitis enterocócica recurrente, ITU enterocócica recurrente, implantes vasculares en riesgo de

bacteriemia estafilocócica

Barberán J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2017, Bouza E . Int J Antimicrob Ag 2018,

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT-DALBAVANCINA/V1/21012016

Dalbavancina ha sido autorizado para el

tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel

y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI) en

adultos.

SAMPAC 2019

Kussmann M. Emerging Microbes & Infections, 2018

Desarrollo de resistencia a dalbavancina y teicoplanina en

S.aureus SCVs en endocarditis asociado a dispositivo

biomédico.

Estos cambios se relacionaron con mutaciones en pbp2 y en

el dominio DHH de gdpP.

SAMPAC 2019

TEDIZOLID


Disminuir los días de tratamiento

Mejorar las limitaciones de linezolid

Interacciones farmacológicas

Mielosupresión, acidosis láctica, neuropatía

Disminuir el potencial de desarrollo de resistencias

Mayor actividad, por lo que puede ser administrado en

dosis más bajas y cursos más cortos.

Menos inhibición de monoaminooxidasa

Menos afectación de la síntesis de proteínas

mitocondriales

Menos desarrollo de resistencias espontáneas y menos

sensibilidad a cfr.

SAMPAC 2019


oral (%)

Volumen de

distribución (L)


proteínas(%)

Excreción Índice PK / predictor

de eficacia

Penetración

pulmonar

Penetración en LCR

Tedizolid 91 67-80 12 70-90 82% en

heces

12% en orina

AUC/MIC ELF/suero=39,7 Cociente LCR/plasma:

Linezolid/tedizolid: >4


SAMPAC 2019

Munita JM. Clin Infect Dis 2015

Ferrandez O. Drug Des Devel Ther 2017

SAMPAC 2019

10,8

55,1

34,0

0,0 0,1 0,0 0,00,0 0,2 0,3

27,1

67,9

4,4 0,20

100

<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4Iso

late

s at

MIC

(%

)

S. aureus (n = 4499)

Tedizolid Linezolid

51,439,1

8,60,0 0,0 0,7 0,20,0 1,1

24,8

62,9

9,90,4 0,9

0

100

<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4

Iso

late

s at

MIC

(%

)

CoNS (Including S. epidermidis) (n = 537)

Tedizolid Linezolid

8,2

53,838,1

0,2 0,2 0,0 0,00,0 0,3 3,2

50,4 45,5

0,3 0,20

100

<0.25 0.25 0.5 1 2 4 >4Iso

late

s at

MIC

(%

)

Enterococci (n = 873)(E. faecalis, E. faecium and other

Enterococci)

Tedizolid Linezolid

2,7

46,5 50,8

0,1 0,00,2 0,0 0,3

21,3

77,8

0

100

<0.25 0.125 0.25 0.5 1

Iso

late

s at

MIC

(%

)

B-hemolytic streptococci (n = 975)

Tedizolid Linezolid

Espectro similar al linezolid, aunque mayor actividad (2-4 veces superior) frente a todas las especies de Staphylococcus

spp. incluidos SARM, hVISA, VISA, Enterococcus spp., incluido ERV, y Streptococcus spp.

Su alta concentración en macrófagos permite matar a bacterias intracelulares, lo que ofrece ventajas frente a la recaída

por variantes de colonia pequeña.

Barber KE . J Antimicrob Chemother 2016

Zhanel GG . Drugs 2015

Sahm DF. Diagn Microbiol Infect Dis 2015

SAMPAC 2019

Complejo MAI (enfermedad pulmonar)

Organism Species NMIC Range

(µg/mL)

MIC50

(µg/mL)

MIC90

(µg/mL)

Mycobacterium avium 7 0.06 - 2 2 2

Mycobacterium fortuitum 24 0.25 - 4 1 4

Mycobacterium kansasii 19 n/a 0.03 0.25

Mycobacterium tuberculosis 20 ≤0.12 - 1 0.25 0.5

Mycobacterium tuberculosis (isoniazids and

rifampins)61 0.125 - 0.5 0.25 0.5

Mycobacterium tuberculosis (isoniazidr and

rifampinr)9 0.125 - 0.5 0.25 0.25

Mycobacterium tuberculosis (isoniazidr or

rifampinr)25 0.125 - 0.5 0.25 0.5

Mycoplasma pneumoniae 3 8

Nocardia brasiliensis 31 0.12 - 2 0.5 1

MSD. Adaptado de Cynamon M. 2012 y Flores-Penalba 2010

Deshpande D. J Antimicrob Chemother 2017

SAMPAC 2019

En estafilococos y estreptococos de los grupos A,B,C y G, los aislados sensibles a linezolid pueden ser informados como sensibles a tedizolid.

En los resistentes debe determinarse la CMI de tedizolid.

EUCAST 2019

Koeth ML. ECCMID 2016

SAMPAC 2019

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a las oxazolidinonas, entre los

que destacan:

Mutaciones en los genes que codifican el ARNr 23s

Mutaciones en los genes rplC (L3) y rplD (L4)

Transmisión horizontal del gen cfr (variante cfr B en E.faecium)

En E. faecalis y E. faecium se ha identificado un nuevo gen plasmídico, optrA ,

que codifica para un transportador ABC.

Locke JB. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009,

Wang Y. J Antimicrob Chemother 2015

Zhanel et al. Drugs 2015

Deshpande LM. Antimicrob Agents Chemother 2015

SAMPAC 2019

Locke JB. Antimicrob Agents Chemother 2010

SAMPAC 2019

Sahm DF. Diagn Microbiol Infect Dis 2015

Silva del Toro SL. Diagn Microbiol Infect Dis 2016

SAMPAC 2019

Locke JB. Antimicrob Agents Chemother 2009

La frecuencia de mutación espontánea que genera resistencia a tedizolid es de aproximadamente 10-10 (16 veces

menor que linezolid)SAMPAC 2019

Tedizolid fosfato ha sido autorizado para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos

blandos de la piel (ABSSSI) en adultos. En junio 2018 finalizó un ensayo clínico fase III neumonía nosocomial/ neumonía

asociada a ventilación mecánica (7 días, 14 días si bacteriemia).

Potenciales indicaciones de Tedizolid

Infecciones de piel y partes blandas o neumonías por SARM en pacientes con:

resistencia a linezolid mediada por cfr,

alteraciones hematológicas de base

interacciones farmacológicas con linezolid.

Infecciones por micobacterias.

SAMPAC 2019

Ventajas generales de los antibióticos betalactámicos:

Gran poder bactericida y eficacia antibacteriana

Capacidad reducida de selección de resistencias

Gran tolerabilidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal y hepática

Posibilidad de terapias combinadas y de aumento de dosis para situaciones de mayor

gravedad.

CEFTAROLINA Y CEFTOBIPROLESAMPAC 2019


oral

Volumen de

distribución (L)


proteínas(%)

Excreción Índice PK / predictor de

eficacia

Penetración

pulmonar

Penetración en LCR

Ceftarolina N/A 30-40 2.6 15-28 65% en orina T>CMI 42% de la

concentración

sérica

14% de la concentración

sérica con meninges

inflamadas

Ceftobiprole N/A 20 3 16 >80% en orina T>CMI 60-94% de la

concentración

sérica

16% de la concentración

sérica con meninges

inflamadas


SAMPAC 2019

Laudano JB. J Antimicrob Chemother 2011

Morosini MI. Rev Esp Quimioter 2019

Ceftarolina-fosamil Ceftobiprole-medocaril

SAMPAC 2019

Una molécula de ceftarolina se une a PBP2a, produciendo un cambio conformacional que permite a una segunda molécula

unirse al sitio activo, bloqueando su actividad.

En ceftobiprole, la presencia de una larga cadena hidrofóbica en C3 facilita un cambio conformacional en PBP2a

permitiendo una mayor y más favorable interacción con PBP2a y la consecuente acilación.

Otero LH. Proc Natl Acad Sci USA 2013

SAMPAC 2019

Actividad frente a estafilococos multirresistentes, incluyendo MRSA, SARV, VISA, hVISA, y estafilococos coagulasa

negativa resistentes a oxacilina. Esta actividad se debe a su capacidad para unirse a la PBP2a de SARM (además de a

PBP1, PBP2 y PBP3). Ceftobiprole tiene también afinidad por PBP4.

Ceftarolina y ceftobiprole tienen actividad frente a neumococos resistentes a penicilina. Esta actividad se debe a su

capacidad para unirse a las PBP2x/2a/2b de S. pneumoniae. Tienen también actividad frente a estreptococos beta-

hemoliticos y estreptococos del grupo viridans.

Kosowska-Shick K. Antimicrob Agents Chemother 2010


SAMPAC 2019

Respecto a la actividad frente a enterococos, ambas cefalosporinas se unen a PBP5. Sin embargo, la actividad de

ceftarolina frente a E.faecalis es modesta, y no es activa frente a E.faecium. Ceftobiprole tiene 4 veces mayor actividad

frente a E.faecalis, pero tampoco es activo frente a E.faecium.

Frente a bacterias gramnegativas, ambas cefalosporinas tienen un espectro parecido a ceftriaxona, siendo inactivas

frente a enterobacterias productoras de BLEE, hiperproductoras de AmpC o productoras de carbapenemasas,

anaerobios gramnegativos, Acinetobacter spp y S.maltophilia. Tienen buena actividad frente a H.influenzae y

M.catarrhalis.

Ceftarolina no es activa frente a P. aeruginosa aunque ceftobiprole tiene frente a este microorganismo una actividad

similar, aunque menor, a cefepime (unión a PBP3?).


SAMPAC 2019


Biek D. J Antimicrob Chemother 2010

Cercenado E. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014

CeftarolinaCeftobiprole

SAMPAC 2019

Ceftarolina Ceftobiprole

S R S R

Staphylococcus aureus Neumonía ≤1 ˃1 ≤2 ˃2

No neumonía ≤1 ˃2 ≤2 ˃2

Streptococcus pneumoniae 1 u oxacilina ≤0.25 ˃0.25 ≤0.5 ˃0.5

Streptococcus grupos A, B, C y G Inferir según datos de

bencilpenicilina

Las cepas sensibles a meticilina pueden informarse como sensibles a ceftarolina y ceftobiprole, sin estudio de sensibilidad adicional.

SAMPAC 2019

Lee H. Antimicrob Agents Chemother 2018

Alm RA. J Antimicrob Chemother 2014

La resistencia a estas cefalosporinas se ha asociado con

Sustituciones en el sitio transpeptidasa del dominio de unión a penicilina (PBD) de la PBP2a y en otras zonas no-PBD.

Otros mecanismos no relacionados con mecA, como cambios en diferentes PBPs (principalmente PBP4 para

ceftobiprole) y en otras enzimas (endopeptidasa ClpX, protein-fosfatasa PP2C, Rho, fosfodiesterasa GdpP)

En algunos países, los aislados MRSA resistentes a ceftarolina pertenecen a unos pocos clones

SAMPAC 2019

Dafne B. Diagn Microbiol Infect Dis 2019

SAMPAC 2019

Ceftarolina está aprobada para infecciones complicadas de piel y partes blandas y para neumonía adquirida en la

comunidad (no financiada).

Ceftobiprole está aprobado para neumonías adquiridas en la comunidad y nosocomiales (no asociadas a ventilación

mecánica).

Potenciales indicaciones:

Bacteriemia por SARM y Enterococcus spp.

Endocarditis (combinación con daptomicina?)

Infecciones osteoarticulares

Ceftobiprole: actividad en biofilm (infecciones protésicas)

Ceftarolina: neumonía nosocomial


Giacobbe DR. Expert Rev Anti Infect Ther 2019

Soriano A. Rev Esp Quimioter 2019

SAMPAC 2019

Delafloxacino es una fluorquinolona cuya mayor ventaja es aumentar su

actividad a pH ácido, lo que le confiere mayor actividad en la piel, en el

biofilm o en los fagolisosomas, con excelente penetración intracelular.


oral

Volumen de

distribución (L)


proteínas(%)

Excreción Índice PK / predictor de

eficacia

Penetración

pulmonar

Penetración en LCR

Delafloxacino 59 35 12 16 66% en orina

29% en heces

AUC/CMI ELF/plasma 13.1 N/A

DELAFLOXACINO


SAMPAC 2019

El compuesto difiere de otras quinolonas en 3 aspectos:

• Pérdida de un grupo básico en posición C7 (ácido débil)

• Cloro en posición 8 que le confiere polaridad y aumento de la actividad

• Voluminosa substitución heterocromática en N1 que confiere mayor superficie

Jorgensen SCJ. Infect Dis Ther 2018

Tulkens PM. Clin Infect Dis 2019

Pfaller MA. Antimicrob Agents Chemother 2017

CMI dfx 0,00003 mg/L

CMI mxf 0,25 mg/L

CMI dfx 0,001 mg/L

CMI mxf 0,03 mg/L

SAMPAC 2019

Las características estructurales de delafloxacino permiten tener la misma afinidad para ADN girasa y ADN topoisomerasa IV,

lo que le confiere actividad bactericida frente a grampositivos y gramnegativos.

Actividad frente a SASM y SARM

Valores de CMI menores que los obtenidos con otras quinolonas

Porcentajes de sensibilidad muy superiores comparados con levofloxacino

La CMI90 se incrementa 32 veces en aislados resistentes a levofloxacino, aunque persistan en el rango de sensibilidad.

Potente actividad frente a S.pneumoniae, permitiendo también recuperar algunos aislados resistentes a levofloxacino.

Es también activo frente a estreptococos betahemolíticos y del grupo viridans.

Frente a enterococos no mejora la escasa actividad de otras quinolonas.

SAMPAC 2019





SAMPAC 2019

La afinidad similar por la girasa y la topoisomerasa IV disminuye la probabilidad de desarrollar resistencias. No parece

haber afectación por NorA, B y C.

Se han descrito aislados seleccionados a partir de otros con mutaciones previas en QRDR en los que aumenta la CMI a

delafloxacino sin que se observen mutaciones adicionales en esta zona ni en norA, lo que indica que otros mecanismos

pueden estar implicados. Las mutaciones que confieren resistencia a delafloxacino tienen un importante coste biológico.

Remy JM. J Antimicrobial Chemother 2012

McCurdy S. Antimicrob Agents Chemother 2017

SAMPAC 2019

Omadaciclina

Omadaciclina es una tetraciclina que puede administrarse vía oral, a diferencia de tigeciclina, y con un perfil de actividad superior a

tetraciclina, doxiciclina y minociclina.

Es activa frente a las principales bacterias productoras de infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía adquirida en la

comunidad, incluyendo SARM, S.pneumoniae multirresistente y enterococos resistentes a vancomicina.

Tiene también actividad frente a gramnegativos (con las excepciones habituales de las tetraciclinas), Legionella pneumophila,

Chlamydia spp. y anaerobios.

OMADACICLINA


SAMPAC 2019

Omadaciclina se une a la subunidad 30S del ribosoma

bacteriano e inhibe la síntesis proteica.

La modificación en C7 evita la resistencia mediada por bombas

de eflujo y el grupo aminometil de la posición 9 la mediada por

protección del ribosoma.

Gracias a estas modificaciones omadaciclina mantiene su

actividad frente a aislados resistentes a otras tetraciclinas.

Villano S. Future Microbiol 2016

Donhofer A. Proc Natl Acad Sci USA 2012

SAMPAC 2019

Lefamulin es una nueva pleuromutilina aprobada por la FDA en agosto de 2019 para el tratamiento de neumonía adqurida en la

comunidad, con formulaciones oral e intravenosa.

Lefamulin presenta actividad bacteriostática frente a microorganismos grampositivos y bacterias atípicas asociadas con neumonía

comunitaria, incluyendo SAMR, VISA, hVISA, y enterococos resistentes a vancomicina.

Tiene también actividad frente a H.influenza, M.catarrhalis y Neisseria spp.

Escasa actividad frente a anaerobios y no cubre B.fragilis ni C.difficile.

No tiene actividad frente a P. aeruginosa, A. baumannii, ni Enterobacterales (bombas AcrAB-TolC )

LEFAMULINASAMPAC 2019

Lefamulin inhibe la síntesis proteica uniéndose a los sitios A y P del centro

peptidil transferasa de la unidad 50S del ribosoma, impidiendo la unión del

ARNt.

La resistencia puede aparecer por:

Mutaciones ARNr 23S y en los genes rplC y rplD (L3 y L4). La tasa

de mutaciones espontáneas es muy baja.

Presencia del gen cfr.

Mecanismos de protección del ribosoma (transportadores

dependientes de ATP, vga e lsa(E) )

Mendes RE. Antimicrob Agents Chemother 2019

Veve MP. Pharmacotherapy 2018

SAMPAC 2019

A veterinaria, B tópicos, C sistémicos

Prevalencia muy baja de estos mecanismos (SENTRY Surveillance Program for 2015–2016), a pesar del uso de

pleuromutilinas en veterinaria y tópicas.

Mendes RE. Antimicrob Agents Chemother 2019

SAMPAC 2019

Solitromicina es un macrólido de cuarta generación y el primer fluorketólido.

Tiene actividad frente a los patógenos productores de neumonía comunitaria más comunes, incluyendo grampositivos, bacterias atípicas y

gramnegativos (H.influenza, M.catarrhalis), y agentes productores de uretritis (N.gonorrhoeae, M.genitalium, C.trachomatis y U.urealyticum)

Tres sitios de interacción con el ribosoma, lo que la hace activa frente a aislados erm y/o mef (+) resistentes a otros macrólidos

Zhanel GG. Drugs 2016

SOLITROMICINASAMPAC 2019

SAMPAC 2019

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