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FÁRMACOS DE ÚLTIMA GENERACIÓN
PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA:
SÍNTESIS, FARMACOLOGÍA Y COMERCIALIZACIÓN
José Antonio Hernández Ramos
INTRODUCCIÓN
1. Definición y origen
- Dos o más crisis no provocadas
- Actividad eléctrica corticocerebral anormal
2. Causas
- Congénitas
- Adquiridas
- Idiopáticas
3. Signos y síntomas
- Convulsiones
- Ausencias
- Pérdida control esfinteriano
- Alt. sensitivas y psíquicas
- Síncope
4. Otras repercusiones en calidad de vida
- Limitaciones en actividades cotidianas
- Estigmatización
- Entorno afectado
5. Estructuras implicadas en la neurotransmisión
6. Problemas
de FAE
“antiguos”
Epilepsia
refractaria
InteraccionesEfectos
adversos
Síntesis y mecanismo de acción
LEVETIRACETAM
- Interacciona con proteína SV2A
- Bloquea canales de Ca2+ tipo N
- Bloquea reservas intraneuronales de Ca2+
- Invierte corrientes GABA y glicina
LACOSAMIDA
- Inactiva lentamente VDSC
ACETATO DE ESLICARBAZEPINA
*
- Favorece estado inactivado de VDSC
* Mayor estereoselectividad si el racemato se tratacon benzoato de vinilo y lipasa de Candida rugosa
PERAMPANEL
- Es antagonista no
competitivo de
AMPAr
- Bloquea aumento de
Ca2+ mediado por
AMPA
BRIVARACETAM
- Interacciona con proteína SV2A
(elevadas afinidad y selectividad)
Parámetro Levetiracetam Lacosamida Acetato de eslicarbazepina Perampanel Brivaracetam
Absorción Rápida y completa Rápida y completa Rápida y casi completa Fácil Rápida y completa
UPP <10% <15% <40% ≈95% ≤20%
Metabolismo Ubiquitario
Metabolitos inactivos
Por caracterizar
Metabolitos sin act. conocida
Rápido y amplio
Metabolitos activos
Ubiquitario
Pocos metabolitos
Ubiquitario
Metabolitos inactivos
Eliminación 95% en orina 95% en orina >90% en orina 30% en orina,
70% en heces
>95% en orina,
<1% en heces
Interacciones Induce CYP450, no
significativamente in vivo
Midazolam
Inhib. de CYP450
FAE inductores enzimáticos
Fármacos con UPP
¿Alcohol?
Fármacos met. por CYP450
FAE “antiguos”
Anticonceptivos orales
Simvastatina, rosuvastatina
Warfarina
¿IMAO?
Inhibe e induce
CYP450
FAE “antiguos”
Anticonceptivos
orales
Alcohol
Induce CYP450
Fármacos met. por CYP450
Fármacos transp. por OAT3
FAE “antiguos”
Rifampicina
Hierba de San Juan
Alcohol
Cinética Lineal Lineal Lineal Lineal Lineal
Semivida 5h 13h 20-24h 58,4h 9h
Conocer las
características
principales de 5 FAE de
última generación
OBJETIVO
Revisión bibliográfica
de obras en castellano o
inglés de 2006 en
adelante
METODOLOGÍA
RESULTADOS
Farmacocinética Eficacia
Efectos adversos
- Menos que los
anteriores FAE
- Intensidad leve a
moderada
- Los más
frecuentes:
cefalea y
somnolencia
Comercialización
CONCLUSIONES REFERENCIAS
1. Rutas sintéticas no muy complejas 3. Farmacocinética favorable aunque mejorable 5. Todos están ya en el mercado europeo
2. Mecanismos de acción novedosos y clásicos 4. Perfiles de efectos adversos y eficacia mejorados 6. Eficaces, seguros y de calidad pero no ideales
Procedimiento
Centralizado
obligatorio
• Disponibilidad en toda la UE
• Mismo nombre en toda la UE+
• Riesgo de desestimación
• Tarifas más elevadas-
Precio:
CIPM
Levetiracetam 2000
Lacosamida 2008
Acetato de eslicarbazepina 2009
Perampanel 2012
Brivaracetam 2016
37,8
35
35,3
41,3
39,5
35
30,5
40
31,6
34,2
29
20,8
34
27,7
20,3
19
19,3
23
12,6
0 20 40 60 80 100
Placebo
1.000mg
2.000mg
3.000mg
Placebo
200mg
400mg
Placebo
400mg
800mg
1.200mg
Placebo
4mg
8mg
12mg
Placebo
50mg
100mg
200mg
____________________________________________________
X: Reducción de las crisis ≥ 50% (%)
Y: Placebo o dosis diaria del fármaco en cuestión
Leveti
raceta
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