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DIAGNOSI DI SCID E DESCRIZIONE DI UN
CASO CLINICO DI MAS
Dott.ssa Maria Aurelia Barbagallo
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “ LA SAPIENZA” ROMA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA DELL’ETA’ PEDIATRICA ANNO ACCADEMICO 2014-2015
DIRETTORE PROF. CORRADO MORETTI
17 Dicembre 2015
Nascita a termine,
Peso adeguato,
gravidanza
regolare
1 mese:
congiuntivite
risolta con Exocin
collirio
Luglio Agosto Settembre Ottobre
Rallentamento della crescita
ponderale e inappetenza
Tosse stizzosa, febbricola
Ricovero
Terapie:
- antibiotica (2 cicli)
senza beneficio
- cortisonica per 5
giorni
Esami:
Rx torace: negativa
MATTEO 4 mesi
Buone condizioni generali, pallore cutaneo, epatomegalia ( a 2 cm dall’arco
costale), restanti reperti obiettivi normali.
Accertamenti eseguiti:
-Anemia: Hb 8.6 gr/dl
-Leucopenia: 3170 mm3: N 56%; L 27%; M 12.6% con linfocitopenia
-Piastrinopenia: 71.000 mm3
-Ipertransaminasemia :AST 256 U/L
ALT 74 U/L
-VES: 3 mm/h
-Eco Addome: nei limiti, lieve epatomegalia
Esame obiettivo all’ingresso:
.
Decorso clinico:
rapido peggioramento delle condizioni generali (comparsa di febbre elevata
e splenomegalia, ulteriore riduzione della conta leucocitaria, dell'Hb e delle
piastrine)
comparsa di segni neurologici ( ipotonia, sopore, scarsa reattività)
Trasferimento in Terapia Intensiva e supporto respiratorio con NIV
COSA PENSARE...
comparsa di dispnea ingravescente con desaturazione
ipotesi diagnostiche:
1) infettive: SEPSI
COSA PENSARE...
Emocoltura e Liquorcoltura negative
EPATITE
Negative le sierologie specifiche per i
principali virus epatotropi
(HBV, HCV, HAV, EBV, CMV).
Non alterazioni ecografiche del fegato
a parte lieve epatomegalia.
Rx torace: polmoni poco espansi,
addensamento parenchimale
esteso e compatto, con broncogramma
aereo, in sede retrocardiaca sinistra.
Negativa la sierologia per Micoplasma e Clamidia
POLMONITE
2) emato-oncologiche: Leucemia
Linfoma
Non blasti all’aspirato midollare,
Ma presenza di cellule infiammatorie
(cellule istiocitiche con attività emofagocitica).
Negativa la ricerca di riarrangiamenti genetici
per leucemie (RT- PCR).
COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:
Non alterazioni dell’emogasanalisi.
Valori glicemici e ammoniemia normali.
COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:
3) Malattie metaboliche:
Sottopopolazioni linfocitarie:
ly T (CD3+) : bassi 1,1% (72-92 %)
ly B (CD19+): alti 35,1 % (3-17 %)
NK (CD16+) : 2 % ( 3-20 %)
Deficit di IgG : 117 (vn 222-846) con IgM e IgA normali
CD4+: 0,7 %
CD8+ : 0,4 %
COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:
4) Alterazioni del sistema immunitario:
Richieste
tipizzazione sottopopolazioni linfocitarie
e immunoglobuline
Coagulazione: Ipofibrinogenemia 90 mg/dl
Trigliceridi: aumentati 614 mg/dl (siero lattescente)
Ferritina: 15800 ng/ml ( 5-177 )
PCR per CMV: > 12.500.000 copie/ml
Ricerca germi opportunisti:
Ulteriori Accertamenti
E a questo punto...
in bambino affetto da
SCID T- B+ NK-
POLMONITE DA CMV
Ipertrigliceridemia, febbre, tricitopenia
Rapida evoluzione, segni neurologici,
Cellule infiammatorie nel midollo
SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA
DIAGNOSI ...
INFEZIONE da CMV (herpes-viride):
CONGENITA ACQUISITA
• Nei bambini immunocompetenti spesso asintomatica
• Negli adolescenti sindrome simile alla mononucleosi infettiva
(febbre prolungata, adenopatia, epatopatia)
• Nei pazienti immunocompromessi Gravi manifestazioni
cliniche (polmonite, colite, retinite), che richiedono un trattamento
specifico con ganciclovir, foscarnet
Istiocitosi dell’infanzia (classe II). Stato clinico iperinfiammatorio grave in cui i
macrofagi midollari presentano segni di attività fagocitaria aumentata e
incontrollata nei confronti di eritrociti, leucociti, piastrine e dei loro precursori
midollari.
conseguente produzione di citochine ( IL1, IL6, TNF, IFNg ) da parte di un
sistema immunitario fortemente stimolato ma inefficace nella risposta.
Forma primitiva (o genetica)
- Familiare: Autosomica recessiva
- Sindromi con immunodeficienza
(S.Chediak-Higashi, S.Griscelli)
Forma secondaria
- a infezioni, specie virali ( CMV-EBV)
-mal. Autoimmuni (LES, AIG, M.Kaw.)
- Oncoematologiche (linfomi, leucemie)
SINDROME EMOFAGOCITICA (MAS)
Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for
Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-131
MAS: CRITERI DIAGNOSTICI
Per la diagnosi di MAS almeno 2 o più criteri di
laboratorio o 2 o più criteri clinici e /o di laboratorio.
Clinica:
• Febbre
• Epatosplenomegalia
• Linfadenopatia
• Sintomi neurologici
• Ittero
• Rash cutaneo
Laboratorio:
•citopenia ( 2 su 3 linee cellulari) Anemia – Piastrinopenia - Leucopenia
• ipertrigliceridemia (> 265 mg/dl)
• ipertransaminasemia
• discoagulopatie
• iperferritinemia ( > 500)
• ipofibrinogenemia (< 150 mg/dl)
• iponatriemia
• VES bassa
• emofagocitosi midollare (può non essere presente alla prima valutazione
del m. osseo. Questo non deve far escludere la diagnosi)
• citotossicità NK bassa o assente
• fattore solubile CD 25 > 2400 u/ml (catena leggera di IL2)
MAS: PROGNOSI
• Mortale se non tempestivamente trattata
• Sopravvivenza mediana: 2 mesi dall’esordio
Sospettare sempre MAS in caso di febbre
persistente, citopenia, splenomegalia
Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for
Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-131
S.C.I.D. Immuno Deficienza Severa Combinata:
Gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da un difetto numerico e/o funzionale
dei linfociti T, variamente associato all’alterazione di altre linee linfocitarie come B o
NK, e livelli di Immunoglobuline circolanti molto bassi.
Incidenza pari 1:50.000 – 1:75.000 nati vivi
Elemento diagnostico della SCID è la Linfopenia
Caratteristiche cliniche comuni:
• Insorgenza di molteplici infezioni ricorrenti ( polmonite, diarrea persistente ecc….)
• Scarsa crescita con stato di distrofia
• Esordio precoce ( primi mesi di vita) spesso con candidosi orale o mucocutanea
resistente al trattamento
• Germi opportunisti ( Pneumocistys c. o Aspergillus f. )
• Germi comuni ( influenza, CMV, VRS, adeno ) infezioni devastanti e fatali
• Epatite cronica
• Frequenti lesioni cutanee ( mollusco c., eczema, cellulite, dermatite seborroica… )
• Possibile sviluppo di malattie linfo-proliferative
• Atrofia del timo, ridotta popolazione midollare e linfonodale
Prognosi: severa. Decorso grave con morte entro il primo anno di vita se la
patologia non è trattata.
Terapia Standard: Trapianto di midollo osseo da donatore aploidentico.
In attesa di TMO si può prolungare la vita con infusione di immunoglobuline, con
trattamento aggressivo delle infezioni (batteriche, virali, fungine) e con terapia
profilattica con Cotrimoxazolo ( prevenzione Polmonite da Pneumocistis c.).
Terapia Genica: con infusione di cellule staminali CD34+ midollari autologhe
geneticamente corrette attraverso l’inserimento, mediante un vettore lentivirale,
del gene normofunzionante.
Terapia enzimatica sostitutiva: con enzima esogeno nelle ADA-SCID con
PEG-ADA ( analogo bovino).
NB : Controindicazioni alla vaccinazioni con virus vivi e
attenuati a causa del grave difetto dell’immunità
cellulomediata
I dieci campanelli d'allarme delle immunodeficienze primitive:
1) Otto o più infezioni nel corso di un anno
2) Due o più gravi infezioni nel corso di un anno
3) Due o più mesi di cure antibiotiche effettuate con scarso effetto
4) Due o più polmoniti nel corso di un anno
5) Il bambino non aumenta di peso o non cresce correttamente
6) Ascessi ricorrenti nel derma o negli organi
7) Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno di età
8) Necessità di ricevere gli antibiotici per via endovenosa per eliminare le infezioni
9) Due o più infezioni profonde come: meningite, ostomielite, cellulite, sepsi
10) Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienza primitiva
CONTINUAZIONE DELLA STORIA….
TERAPIA EFFETTUATA
MAS:
Trasfusioni di emazie irradiate (Hb 5mg/dl) e di Piastrine (PLT 8000 mm3)
Cortisone ad alte dosi: metilprednisolone: 30mg/kg/die nei primi 3 giorni 3
mg /Kg/die con sfebbramento già dopo 48 ore
Polmonite:
Supporto respiratorio: NIV per 1 settimana
Terapia antivirale (Foscarnet + Ganciclovir)
SCID:
Terapia antibiotica ad ampio
spettro(ampicillina-sulbactam)
Immunoglobuline e.v
Programmazione TMO
CONTINUAZIONE DELLA STORIA….
regressione dell’infezione da CMV
regressione dell’attivazione emofagocitica
miglioramento delle condizioni cliniche generali, degli
esami di laboratorio e del quadro neurologico
- Analisi genetica per S. Emofagocitica familiare: negativa
- Caratterizzazione molecolare della SCID: in corso
CONCLUSIONI:
Di fronte a una storia clinica di sintomi anche lievi ma persistenti pensare a una Immunodeficienza.
Importanza della tempestività nel riconoscimento precoce di MAS (quadro clinico con evoluzione rapidamente fatale).
La MAS presentata da Matteo era di natura post virale ( forma con prognosi di solito favorevole).
Importanza di una diagnosi precoce: Screening neonatale SCID → Presente in Toscana da circa 3 anni con metodica spettrometria di massa e biologia molecolare attraverso progetto pilota, in futuro adattabile a tutte le regioni.
Oggi è possibile una terapia per le SCID: trapianto di cellule staminali, per altre terapia genica, per altre ancora terapia sostitutiva con anticorpi o enzimi somministrati per via sottocutanea.