PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA

Profesor dr Marina SAVIN

SLD – Nefrološka sekcijaNovi Pazar jun 2011

Autoimuni odgovor u primarnom GN

• Imunološko oštećenje glomerula• Proinflamatorni profil medijatora zapaljenja MPGN, MP,

FSG• Antiinflamatorna imunosupresija MG, MCN, FSG• Nefrotski sindrom - Povećana propustjivost GBM• Smanjen ultrafiltracioni koeficijent glom.→ (H)RI• Nefritički sindrom – smanjen GFR• TI oštećenje, lezije krvnih sudova – zapaljenje TI• KS senzitivni – KS rezistentni • Biopsija bubrega – histološka dijagnoza GN (protokol Th)

Specifična Terapija primanih GN• KS su osnovna prva linija terapije svih primarnih

GN sa NoSy– KS dovoljno dugo - važna je dužina a ne doza leka

• Klasični i ’Novi – Klasični’ lekovi u drugoj liniji terapije su (Cyc, Chl) CsA i MMF (MPA)

• Kod teških GN (česti relapsi, NoSy+RI poslednja 3-6mo) pulsevi MP, iv.Cyc, PF?

• ACEi i ARB pojačavaju dejstva IS lekova• Važan parametar je trajanje i obim proteinurije

do dijagnoze i početka terapije i stadijum HRI

Primarni GN- Suportivna terapija

• ACEi/ARB ciljna TA 130/80 mmHg• duretik LH• statini (ciljni LDL<2mmol/l)• male doze aspirina • prt >10gr/d, s Alb <20 gr/l: niskomolekularni

heparin• (neslana dijeta) sa nadoknadom proteina• (terapija HRI)

Primarni GN – proteinurija i RI parametri procene terpije GN

• nefrotska nefrotska pproteinurija roteinurija >3.5 g / 1.73 m >3.5 g / 1.73 m22 / 24 h / 24 h >= 50 mgr/kg/d; >=40 mgr/m2/h• urine p/cr>2 mg/mg• urin trake (albumin) 2+• umerena proteinurija 2-3.5 gr/d• proteinurija < 2 (<1) gr/dan (Parcijalna remisija)• bez proteinurije < 0.2 gr/d (Kompletna REMISIJA)• HRI eGFR(MDRD) <90;<60;>120 ml/min/1.72m2

• preživljavanje bubrega - vreme do 2xsCr, vreme do ESRD (HD)

FSG – prognostički faktoriKlinički parametri Histološke odlike

Godine mladji teze forme Hipertrofija glomerula

Pol M:Z 2:1 Proliferacja mezangijumaProliferacja mezangijuma

Rasa crna rasa Broj sklerotičnih glmerula

Proteinurija – obim i trajanjeProteinurija – obim i trajanje Polumeseci

Odgovor na terapiju Histološke varijante – kolapsni oblikkolapsni oblik

Spontana remisija TI promene – hronične

HTAHTA 50% 50% Nedostatak podocita (broj)

HiperlipidemijaHiperlipidemija

Genetski oblik FSG

Genetski polimorfizam RAS

RI GFR snizen 20-40%RI GFR snizen 20-40%Mikrohematurija 40-60% NE

• Mezangijalna proliferacija Mezangijalna proliferacija – nezavisni faktor RI (dvostruk porast sCr) Pontocelli 1999

• Veći indeks skleroze koreliše sa razvojem HRI• Polumeseci – rapidno progresivna bolest• Histološke varijante (kolapsni tipkolapsni tip)• TI promene - indeks hroniciteta visoko korelišu sa

prognozom preživljavanja bubrega; loša prognoza kod loša prognoza kod difuzne FI i difuzna ATdifuzne FI i difuzna AT

• Genetska FSG loša prognoza kod mutacija podocina, alfa aktin-4 i TRCP6

• ACE, AT1R i angiotenzinogen gen polimorfizam ne utiče na prognozu FSG

FSG – histološki prognostički faktori

Vremenom se povećavaju u FSG i starenjem• Ix skleroze (obim lezije glomerula)• Ix hroniciteta (obim intersticijalne fibroze

korteksa i obim atrofije tubula)• GFR opada Kolapsni oblik FSG ima lošu prognozu i čest je

kod mladjih (Thomas 2006)Muškarci i crna rasa imaju lošiju prognozu

FSG – prognostički faktori

• Renalna Renalna iinsufucijencija na početku terapije – lošija nsufucijencija na početku terapije – lošija prognozaprognoza

• Porast sCr u NoSy ne znači uvek HRI• Hipovolemija je zbog hipoalbuminemije i diuretske

terapije (akutna ishemija bubrega) GFR može da se popravi potpuno

• Glomerulski koeficijent ultrafiltracije umanjen do 50% Glomerulski koeficijent ultrafiltracije umanjen do 50% redukcija GFR je zbog ishemije + renalni poremećaj ili zbog sravnjivanja podocita što smanjuje hidraulički konduktivitet

• CAVE!CAVE! Kod teške proteinurije sekrecija Cr u tubulima je povećana i eGFR je povećan preko realnog

FSG – prognostički faktori:RI

• Proteinurija je faktor prognoze i progresije Proteinurija je faktor prognoze i progresije FSGFSG

• Obim proteinurije– Nefrotski sindrom – loša prognoza > 10 gr/d

• Priroda proteinurije ?• FE IgG marker prognoza terapije i remisije

(50%)

FSG – prognostički faktori: proteinurijaproteinurija

Parcijalna i kompletna remisija FSG • Kompletna i parcijalna remisija proteinurije podjednako dobra

prognoza 10-godišnjeg preživljavanje bubrega

Troyanov i Cattran 2005

• Ogovor na terapiju kokommpletna remisija Prt< 200 mgr/d i delimična pletna remisija Prt< 200 mgr/d i delimična

remisija Prt pdjednako dobre za dugoročno remisija Prt pdjednako dobre za dugoročno preživljavanje bubrega preživljavanje bubrega (Troyanv 2005)

• Proteinurija je najbolji klinički indikator prognoze, bolji od histološke prognoze

• KS senzitivni KS senzitivni FSG održavaju i renalnu funkciju, čak i u slučaju ponovljenih relapsa

• KS rezistentni progrediraju u ESRD

FSG – prognostički faktori

• Spontana remisija Spontana remisija – dobra prognoza za pojavu HRI i za vreme preživljavanja bubrega

• Kompletna remisija Kompletna remisija proteinurijeproteinurije retka retka• Parcijalna remisija proteinurije češća• Arterijska hipertenzija Arterijska hipertenzija – faktor loše prognoze,

pogoršava glomeulosklerozu• Hiperlipidemija u NoSy povećan KVS rizik i

progresija bubrežnog oštećenja, statini smanjuju zapaljenje u bubregu, umanjuju oksidativni stres i poboljšavaju funkciju endotelijalnih ćelija Campese i Park 2007

FSG – klinički prognostički faktori

FSG – KS terapija- 1. linija• Trajanje : 8-12 N remisija u 25% (kratka th)• Trajanje : >= 6 M remisija u 60% (produžena th)• Doza : Pr 1 mgr/kg/d tokom 12 N ili 2 mgr/kg/drugi dan 12

N• Po redukciji Prt smanjuje se Pr po 5 mgr N• Doza održavajna 10 mgr/danDoza održavajna 10 mgr/dan• Puna doza leka ujutru• Dijeta sa manje soli, unos Proteina 0.8-1 g/kg/d + gubitak

proteinurijom• TA < 130/80 mmHg ACEi, ARB• Statin Hol > 200 mgr/dL• CAVE! Ne koliko Pr već koliko dugoCAVE! Ne koliko Pr već koliko dugo

Terapija FSG – KS rezistentni• Cyc prva linija Th 8-12 N daje isti efekat kao KS;

duža terapija je efikasnija ali i toksičnija• MMF ne savetuje se kao inicijalna terapija, osim

primene kod kontraindikacije za KS• Kod steroid- rezistentnih mono Th Cyc ili Chl daje

LOŠE rezultate• (česti) relapsi na KS (8N)- dodaj Cyc ili CsA(česti) relapsi na KS (8N)- dodaj Cyc ili CsA• CsA radomizirane i kontrolisane studije : CsA radomizirane i kontrolisane studije :

kompletna/parcijalna remisija u 50-60% kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS; (Cattran 1999): PR/KR 70%, RL 40%sa KS; (Cattran 1999): PR/KR 70%, RL 40%

FSG – CsA • CsA radomizirane i kontrolisane studije : CsA radomizirane i kontrolisane studije :

kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KSkoji ne odgovore na krataku terapiju sa KS (12 N) (12 N)

• Inicijalna doza CsA do 4 mgr/kg/d (Neoral) + Male doze Pr 10-20 mgr/d• Trajanje : 4 M; Trajanje : 4 M; ako ima odgovora nastavlja se 1-2

godine u min efektivnoj dozi• Isključuje se polako (rizik od relapsarizik od relapsa)• CAVE! CsA nefrotoksičnost• Takrolimus je podjednako efikasan kao CsA

FSG - terapija• PF i imunoadsorpcija na Prt A : • Posle Tx bubrga rekurencije FSG Cirkulatorni permeabilni faktorMezagijalna proliferacija

• Pirfenidon (antihelmintik)• Oralni antifibozirajući agens +ARBOralni antifibozirajući agens +ARB (Chao 2007)• 21 bolesnik 13 M: GFR se pobljšava 25%

sa -0.61 na -0.45 ml/min/1.73m2• ND: dispepsija, sedacija, fotosenzitivni dermatitis

FSG bez NoSy- terpija

Prt < 2 g/d Prt < 2 g/d ne progredira u HRI i nema opasnosti od komplikacije NoSy, asimptomatska bolest

• Kontrola TA sa ACEi i ARBPrt 2-3.5 gr/d i početna HRIPrt 2-3.5 gr/d i početna HRI• 1. ACEi, ARB• 2. statini • Pojušaj KS ako 1 i 2 nemaju dejstva na prt.

FSG i izražena RI - terapija

FSG i izražena (H)RI• PF i male doze Cyc ?• Pulsevi KS i oral Cyc ?• MMF (MPA), ACEi, ARB, statini

FSG – visoko rizični bolesnici sa NoSy

• 3 mini pulsa MP• MMF 2 gr/d 6-12 M, 1 gr/d sledećih 12-24mo• Male doze Pr – postepena redukcija• MPA (MMF)

• 3 mini pulsa MP• CsA Neoral TBL 80-100 ngr/ml 6 mo, redukcija do

minimalne efiksane doze do 24 mo• Male doze Pr do 12 mo (do 18 mo)M. Savin KCS

Roziglitazon

• Thizolidinedioni su insulin sezitivni, deluju putem aktivacije ekspresije RNA PPAR gama R

• 5/6 nefrektomija smanjuje proteinuriju i fibrozu (Ma KI 2001)

• Citoprotektivni efekat na podocite u kulturi -Citoprotektivni efekat na podocite u kulturi -sprečava apoptozu podocita u PAN sprečava apoptozu podocita u PAN (Fanianabach KI 2007)

Membranozni glomerulonefritis MG

• Najčešći uzrok NoSy odraslih, 75% je idiopatski• Proteinurija, mikroskopska hematurija• Kod starijih HTA je češća i veća• HRI• Endemske infekcije hepatitis B i C, TBC• Lekovi • Neoplazme

MG

• Klasičan stav 65% MG ima spontanu remisiju za 5 godina praćenja (Schiepparti 1993)

• MG i NoSy spontana remisija 30-35%• Spontana kompletna remisija do 5% (Ponticelli

1995)• Čest je relaps NoSy• 50% bolesnika sa NoSy razvije HRI50% bolesnika sa NoSy razvije HRI• Održavanje niskog s. Albumina <25 gr/l faktor lošeg

preživljavanja bolesnika

MG

• Specifična terapija : KS, Cyc, Chl, CsA, MMF(MPA)

poboljšava ishod i prevenira komplikacije NoSy• Simptomatska - konzervativna terapija :

ACEi, ARB, statini, diuretik, male doze aspirina, antikoagulantna profilaksa

MG – prognostički parametriKlinički parametri povoljni nepovoljni

godine stariji

pol Ž M

remisija DA NE (Slab odgovor na Th)

HRI DA

Obimna proteinurija DA

Sastav proteinurije Visok IgG i B2 MG

MG

• POVOLJNA GRUPA : Normalan sCr i Prt<4gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI za 52 mo od 6%

• NEPOVOLJNA GRUPA : Povišen sCr ili pogoršanje funkcije i/ili Prt>8gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI 52%

• Normalan sCr i Prt <4gr/dan je rizik za HRI je gori nego kod povoljne grupe a manji od nepovoljne grupe

Cattran 1997

MG – terapija

Mali rizik – eGFR normalan, uP/Cr=<3 perzistentno

Intermedijerni rizik – eGFR normalan, 6<uP/Cr=>3 tokom 6 meseci

Visok rizik – opadanje eGFR i/ili uP/Cr>6 tokom 6 meseci

Cattran 2007PH parametri ne mogu da poboljšaju ovu podelu

Cattran 2007

Parametri prognoze• Povišen IgG i alfa(1) mikroglobulin u mokraći IgG i alfa(1) mikroglobulin u mokraći

koreliše sa TI oštećenjem, nezavisno od veličine ukupne proteinurije Bazzi 2001

IgG / Cr u urinu <110 mgr/gr remisija je 100%IgG / Cr u urinu >110 mgr/gr remisija je 20%

Alfa1 MikroGlobulin / Cr u urinuAlfa1 MikroGlobulin / Cr u urinu <33.5 mgr/gr remisija 77%; za >33.5 mgr/gr remisija u 17%

• B2MG urina >0.5 mcgr/ml faktor HRI

RI

• Renalna insuficijencija, sCr>1.4 mgr/dl na kliničkoj manifestaciji progresija u ESRD

• Značajan % ima funkcionalnu RI zbog hipovolemije u NoSy sa hipoalbuminemijom, visoka doza diuretika ili lekom izazvan akutni TIN

MG – prognostički parametriImuno-patološki parametri povoljni nepovoljni

Promene na glomerulima Stadijum 1-2 DA Stadijum 3-4?

Pojava fokalne sklerozePojava fokalne skleroze Da

TI promene +- Stepen 2 do 3?

Urin C5b-9 DA Visok u urinu

MG - Histološke odlike TI

• CAVE!CAVE!• Ix hroniciteta AT i FI ne predvidjIx hroniciteta AT i FI ne predvidjajuaju ishod ishod

nezavisno od kliničkih parameta proteinurije i nezavisno od kliničkih parameta proteinurije i RI i ne koreliše sa opadanjem funkcije ili sa RI i ne koreliše sa opadanjem funkcije ili sa inicijalnom Prt (kao fokalna AT i fokalna FIinicijalnom Prt (kao fokalna AT i fokalna FI kod kod FSG)FSG)

MG i NoSy terapija

• Meta analize : oralni KS u umerenoj doze i kraćem periodu do 6 mo nemaju dejstva na remisiju NoSy ili na 5-godišnje preživljavanje bubrega u odnosu na MG bez terapije (Hogan 1993)

• KS rezistentan MG ? Terapija kratka i u maloj dozi

• KS senzitivni MG 5-10% bolesnikaKS senzitivni MG 5-10% bolesnika• Spontana remisija MG ?

MG i NoSy• Chlorambucil 12 mo nema dejstva na Prt (Lagrue

1974)• Cyc oral 1.8 mgr/Kg/d 12 mo trend opadanja Prt,

ns kod 22 bolesnika (Donadio 1974) • Cyc oral + varfarin/dipiridamol 36 mo smanjuje Cyc oral + varfarin/dipiridamol 36 mo smanjuje

Prt, mnogo neželjenih dejstavaPrt, mnogo neželjenih dejstava (Tiller 1981)• Cyc oral 6 mo + varfarin/dipiridamol 36 mo

opadanje Prt (Murphy 1992)• Cyc pulsevi ne smanjuju rizik od ESRDCyc pulsevi ne smanjuju rizik od ESRD• Cyc pulsevi + KS pulsevi 6 mo bez poboljšanja HRI Cyc pulsevi + KS pulsevi 6 mo bez poboljšanja HRI

(Falk 1992)

MG i NoSy – ciklična terapija KS i Chl

• Ponticelli protokol (1995) MP/Chl 42 bolesnika sa NoSy

• 6 meseci terapije – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1 gr iv u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo

Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo10 godina praćenja 10 godina praćenja preživljavanje bubrega 92%; remisija Prt 83%preživljavanje bubrega 92%; remisija Prt 83%

Kontrola – suportivna terapijapreživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 38%

MG – ciklična terapija KS + Chl/Cyc

MP/Chl ili MP/Cyc 87 bolesnika sa NoSy - 3 god praćenja- slično dejstvo na suzbijanje Prt i RI

• 6 mo th – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1gr iv. u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo; Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo

• 6 mo th – MP 1gr iv u 3 dana Pr-oral (0.4 mgr/kg/d) 1 mo; Cyc oral 1 mo (x 3)

MP+ChlMP+Chl: preživljavanje bubrega 90%; remisija Prt 82%, relaps NoSy 31%

MP+CycMP+Cyc: preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 93%, relaps NoSy 25%

Ponticelli protokol (1998)

MG i NoSy – ciklična terapija KS i Cyc

• Jha (2007) Pr/Cyc oral 47 bolesnika sa NoSy• 6 meseci terapije –• 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 89%;

remisija Prt 72%Kontrola – suportivna terapija11 godina praćenja preživljavanje bubrega 60%;

remisija Prt 35%

MG i NoSy - MMF

• MMF može da popravi % remisije u MG• Nekontrolisane studije, male grupe• Na mikofenolat – za MG u HRINa mikofenolat – za MG u HRI• MMF+Pr ili MF+Pr popravljaju proteinuriju• Retka je kompletna remisija• Česti relapsi• Dužina terapije?• 2 godine (naš stav)

MG - CNI

Cattran (2001) 51 NoSy normalna funkcija• CsA 3.5 mgr/kg/d 1 go vs. Placebo • Odgovor na Th : 75% vs. 22%• Relapsi : 52% responderaPraga (2007) 25 NoSy normalna funkcija• TAC 0.05 mgr/kg/d 1 go + 6 mo redukcija leka vs.

samo simptomatska terapija• Odgovor na Th 94% vs. 35%• Relapsi 50% respondera

MG i NoSy- protokol

• Ciklična terapija MP/Cyc ili MP/Chl• Prvi relaps : Ponovi cikličnu terapiju• Drugi relaps : CsA ili TAC• Treći relaps : CsA ili TAC• Bez odgovora na CNI : MPA

MG – nenefrotska Prt

• Asiptomatski bolesnici• Minimalni rizik za razvoj ESKD• Normoalbuminemija• Suportivna terapija : TA 120/80 mHg• ACEi, ARB• Statini• Male doze aspirina (KVS)

MG- i progresija RITh specifična i suportivna Th suportivna

sCr < 400 umol/l >400 umol/l

UZ- veličina bubrega Blizu normalne redukovana

UZ- Parenhim ehogenost <2 >=2

Skleroza mezangijuma Umerena Teška

Ix hroniciteta (IF, AT) Umerena Teška

Imuni depoziti sveži odsutni

Urin C5b-9 Povišeni Malo- odsutni

KS oral, iv nemaju dejstvaCNI ne davati kada je eGFR<50-60 ml/minBenefit : oral Cyc ili oral Cyc +Pr 12 mo; ili Ponticelli protokolCyc iv CAVE! ne primenjuj

MPA + male doze Pr ?

MG i HRI ili starijiMeseci 1, 3, 5 3 iv pulsa MP a 0.5 gr iv na II dan

Sc heparin 1N za prevenciju tromboza

Prati glikemiju

Oral Pr 0.5 mgr/kg

Meseci 2, 4, 6 Chl 0.1 mgr/kg/d

Cyc 1.0-1.5 mgr/kg/d (MESN A, acetilcistein)

MG i ACTH – usporava HRI

• Samo davanje KS u MG nema dejstva i ne daje se niu MG sa HBI

• KS + Aza bez dejstva u MG• Sintetski ACTH efikasan za eGFR i prevenira

ESRD, nema dejstva na Prt

MPGN primarni

Nagla pojava hematurije, teška Prt, otoci, HTA

Tip I 80% El. Gusti depoziti subendotelijalno – isključi hepatitis C

Tip II 15-20% Bolest gustih depozita

Tip III <5% Strife i Adams varijanta – Depoziti i fragmentacija bazalne lamine GBM

Tip IV Burkhold varijanta Subenditelijalni i subepitelni gusti depozitiMešani MG i MPGN

MPGN – nepovoljni prognostički faktoriKlinički parametri Histološke odlike

Starije godine Polumeseci > 50% glomerula

Perzistentna nefrotskii rang Prt>3.5g/d Naknadna segmentna glomeruloskleroza

RI na dijagnozi Uznapredovala TI fibroza

Perzistentna HTA koja se slabo kontroliše Arteriolo-nefroskleroza (povezana za HTA)

+ virusna serolgija (Hepatitis C)

Cameron 1983 : 10 god preživljavanje 40% MPGN I sa NoSy 10 god preživljavanje 85% MPGN I bez NoSy

ThMPGN

• Antikoagulantna terapija : heparin, varfarin +KS / + Cyc• Aspirin 975 mgr/d i dipiridamol 325 mgr/d

daje bolje preživljavanje bolesnikabolje preživljavanje bolesnika, nema dejstva na proteinuriju, hematuriju, C

• Heparin daje bolju renalnu funkciju Heparin daje bolju renalnu funkciju (Zimmerman 1983), komplikacije isključuju preporuku

MPGN preporuke

• Pr oral, alternativno u NoSy sa dobrom renalnom funkcijom u dece, odrasli bez efekta

• TA 130/80 mmHg, ACEi, ARB• Aspirin + dipiridamol kod umerenog smanjenja

GFR u NoSy odraslih, slab dugoročni efekat• Iv MP i oral/ iv Cyc ili MMF – kod agresivnog toka Iv MP i oral/ iv Cyc ili MMF – kod agresivnog toka

sa pojavom RI unutar 3 mo u NoSysa pojavom RI unutar 3 mo u NoSy• PF 7 sesija (dnevno ili na drugi dan) kod rapidnog

toka RI ?

2-god prospektivna studijarani faktori prognoze MPGN I

21 M 10 Ž (45.9+-2.8 god) randomizirani u 3 th protokola

• 11 bol. pulsevi MP cum.1.5-7.5 gr + pulsevi Cyc cum. 0.6-3 gr

cyc/aza 50mgr/d; pr 0.2-0.5mgr/d

• 8 bol. pulsevi MP cum. 1.75-5 gr cyc/aza 75mgr/d (64%); pr 0.2-0.5mgr/d

• 12 bol. pr 0.2-0.5 g/kg/d (61%); svi – dipiridamol

• SVI : ACEi

Savin M, Grujičić M, Nešić V, Todorović Z, Basta Jovanović G. Early prognosis of nephrotic syndrome in MPGN type I – morphological and biochemical markers. XLIV ERA-EDTA 2007

Početne karakteristike

• s Cr 176+-211 umol/l, • CCR 43.8+-23.2 ml/min/1.72m2, • proteinurija 8.6+-5.4gr/d• Svi su završili studiju, HD NE za 2 godine

praćenja

Razlike izmedju Th grupaRazlike izmedju Th grupa• najbolji rezultat proteinurije na kraju 24-og mo

postigla je grupa s intenzivnom imunosupresijom (pulsevi MP i Cyc), u odnosu na grupu MP i grupu dip/(pr)

24 mo Prt<0.5

g/d

>0.5 g/d

SM; Cyc pulsevi

pr, aza, ACEi

6

54.5%

5

45.5%

**

SM pulsevi

pr, cyc/aza (64%),ACEi

2

25%

6

75%

dipiridamol; pr 61%

ACEi

0 12

100%

24 mo praćenje MPGN I

proteinuria during 24 months

6(24m)5(18m)4(12m)3(6m)2(3m)1visit

Prt [g/d

]

10

8

6

4

2

0

Prt24m[0.5g/d]

<=0.5 g/d

>0.5 g/d

end point proteinuriend point proteinurijja a 0.5 g/d u 0.5 g/d u 8 8 odod 31 31 (25.8%)(25.8%)

creatininemia during 24 months

6(24mo)5(18mo)4(12mo)3(6mo)2(3mo)1visit

s C

reat

inin

e [u

mol

/l]

200

180

160

140

120

100

Prelomne histološke i kliničke odlike za Prt <0.5 gr/d za 24mo praćenja

• GI 2GI 2 – 5 umereno do izraženo zadebljanje kapilara, umerena do izražena hiper-celularnost mezangijuma,20-50% skleroze

• FI 2FI 2 –20-40% fibroza intersticijuma(Ix=2.1)

• TA 1TA 1 –20-30% atrofija tubula (Ix=1.27- 25%)

• MNCi 1MNCi 1 – 20% (Ix=0.75 – 15%)• aah 2– – 50% hijalinoze aa• VI 2 – VI 2 – 50% skleroze IA

CCr>CCr>78.4178.41 ml/min/ml/min/1.731.73mm22

sCr<90 umol/lsCr<90 umol/lproteinuriproteinurijja <7.4 gr/da <7.4 gr/d

MMF u MPGN I

Prospektivna randomizirana studija MPGN I refraktarni NoSy u pogoršanju HRI posle 6 mo Th: puls SM (svi) + puls Cyc (po 11/17 iz svake grupe)

17 MMF17 MMF+ Pr + ACEi+ Pr + ACEi 17 (C) 17 (C) Pr + ACEiPr + ACEi Ciljni TA 120-138/75-80 mmHg

Savin M, Odalovic S, Basta-Jovanovic G, Nesic V. Mycophenolat mofetil treatment of membrane proliferative glomerulonephritis I. XIXth World Congress of Nephrology, Milan, 2009; 148.19.

Sinergističko dejstvo MMF i ACEiHipoteza

Proteinuria

sCCR

AP

ACEi CellCeptGN entitet

Početne karakteristike

Trajanje bolesti

Nasi rezultati

• Pokazali smo da je primena mikofenolat mofetila u kombinaciji sa manjim dozama prednizolona i ACE inhibitora dovela do suzbijanja proteinurije za šest meseci terapije, suzbijanja proteinurije za šest meseci terapije, a da su postignute bolje vrednosti klirensa a da su postignute bolje vrednosti klirensa kreatinina tek posle 12 meseci terapijekreatinina tek posle 12 meseci terapije.

Proteinurija tokom 12 meseci lecenja

mesec

129630

prro

tein

urija

(gr

/d)

6

5

4

3

2

1

grupe

MMF NE

MMF DA

p12m:0 =0.029

Srednji arterijski pritisak tokom 12

meseci lecenja

mesec

129630

SA

P (

mm

Hg)

108

106

104

102

100

98

grupe

MMF NE

MMF DA

Uticaj pritiska na proteinuriju

d-PRT 0-6

PRT 0 d- SP 0-6

d- DP 0-6

d- MAP 0-6

d- PP 0-6

MMF 0.196 0.499* 0.028 0.253 0.393 C -0.199 -0.199 -0.394 -0.307 0.098

Redukcija proteinurije i redukcija ssiistolstolnnog og pritiskpritiska a tokom prvih 6 mo korelišu u bolesnika na MMF+ACEi MMF+ACEi r=0.499; p=0.042

Measure: MEASURE_1

.002

.002

.255

.482

.119

.483

.298

.049

time6 mo vs. 0

12 mo vs. 0

6 mo vs. 0

12 mo vs. 0

6 mo vs. 0

12 mo vs. 0

6 mo vs. 0

12 mo vs. 0

Sourcetime

time * d-SP 6-12mo

time* d-DP 6-12mo

time* GROUP

p

Proteinurija tokom 12 mo terapije

months

1260

prot

einu

ria

[gr/da

y]

6

5

4

3

2

MMF

C

Tests of Within-Subjects Contrasts

Measure: MEASURE_1

.010

.003

.850

.395

.145

.044

.331

.039

time6mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

Sourcetime

time* d-SP0-6 mo

time * d-DP0-6 mo

time * GROUP

p

2.2+-2.2 gr/d

4.2+-6.3 gr/d

Uticaj proteinurije na GFR

months

1260

sCC

R [m

l/min

/1.7

3m2]

70

60

50

40

MMF

C

Measure: MEASURE_1

.141 .710

2.065 .161

.302 .587

2.261 .143

.016 .899

.002 .969

1.320 .260

4.660 .039

FACTOR16mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

6mo vs. 0

12mo vs. 0

Sourcetime

time * d Prt 0-6 [3.5gr/d]

time * d Prt 0-6 [1gr/d]

time* GROUP

F Sig.

Cyc i MMF dejstvo na GFR i proteinurijuCyc i MMF dejstvo na GFR i proteinurijuPrethodna terapija pulsevimaPrethodna terapija pulsevima Cy Cycc dovodi do • veće redukcije nefrotske proteinurije posle 12 mo terapije

(MMF+) Pr+ACEi RR=11.0; 95%CI=1.2-100.4; p=0.034

• nema efekta na proteinuriju u 6 mo i sCCR u 12 mo

MMFMMF u kombinaciji sa ACEi u kombinaciji sa ACEi izaziva

• veći sCCR u 12 mo (GLM F=4.70;p=0.038)

• nezavisno od uspešne supresije proteinurije za 6 prvih mo terapije

MPGN – suportivna terapija

Suportivna terapija - dodatna terapija specifičnoj terapiji

ACEi, ARB: TA 130/80 mmHg može da snizi nefrotsku Prt za 25%

Suportivna terapija - Jedina terapija : • normalan GFR u nenefrotskoj proteinuriji• izražena HRI u MPGN

MCN – Faktori prognoze povoljni nepovoljni

prezentacija Asimptomatska proteinurija Nefrotski Sy

godine deca Odrasli – slabiji odgovor na KS

Pol Ž M česti relapsi

Odgovor na KS Dobar loš

Dužina inicijalne Th Produžena- veća stopa odgovora

Kratka – česti relapsi

Trajanje remisije dugo Rani relaps = česti novi relapsi

Ponovljeni relaps tokom 6 mo

Lezije glomerula Hipertrofija glomerula progresija u FSG

Depoziti IgG Mezangijalna proliferacijaDepoziti IgM

MCN - Th odrasli

Inicijalna terapija Pr u jednoj dozi ujutru• Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili ukupno 6 N• Ne savetuje se alternativno davanje Pr Ne savetuje se alternativno davanje Pr /48h /48h • Remisija: Redukuj dozu Pr na 1.6 mgr/kg/48h

za 1 mo, zatim za 0.2-0.4 mgr/kg/48h na II N do isključenja

• Bez odgovora : Pr 1 mgr/kg/d 8 N, redukuj postepeno Pr tokom 3-5 mo.

MCN relaps NoSy

2 linija terapije - relapsi:• Pr ili iv. Puls MP (odloženi relaps)• Pr + (Cyc), CsA, TAC, MPA (česti relapsi)3 linija terapije iv. puls MP, CsA, TAC, MMF• Rezistentni – FSG? – ponovi biopsiju bubrega

MCN

Kontraindikacija za KS (Pr)• Cyc 2 mgr/kg/d 8-12 N• Chl 0.15 mgr/kg/d 8-12 NTerapija odloženih relapsaTerapija odloženih relapsa• Čekaj - Spontana remisija za 4-14 DČekaj - Spontana remisija za 4-14 D• Th kod Prt 2-3 gr/d ili spot urinprt/cr 2-3 g/g;

dipstick 3-4+ tokom 3 uzastopna dana, ili posle 7DPr 1 mgr/kg/d za relaps, po remisiji 0.8 mgr/kg/48h 4

N

MCN - Th stari

Inicijalna terapija• Pr 1 mgr/kg/d do remisije ili za 4 N• redukuj dozu Pr na 0.8 mgr/kg/d 2 N, zatim na

1.6 mgr/kg/48h 2 N, pa redukuj za 0.4 mgr/kg/48h svake 2 N do isključenja

• Bez odgovora : nastavi Pr 1.2 mgr/kg/48h 4 N, redukuj postepeno Pr tokom 3-5 mo.

MCN KS rezistentan → FSG• 10-12% odraslih ne odgovori na konvencionalnu terapiju Pr• CsA ili TAC + Pr• MMF + Pr• MCN → FSG ?MCN → FSG ?

• Vrati se na početak predavanja !Vrati se na početak predavanja !• Hvala na pažnji! Predavanje je posvećeno mom ocu i učitelju rodonačelniku

savremene nefrologije u Srbiji Profesoru dr Stevanu Savinu, koji prvi primenio KS u terapiji GN ma Internoj A klinici MF.