princípios de ação dos fármacos receptores e transdução
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Princípios de ação dos fármacos
Receptores e transdução
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Administração
Fármaco no sítio de ação
i.m. s.c.i.v.
absorção
Fármaco na circulação sistêmica
distribuição
biotransformaçãoexcreção
Efeito farmacológico
Resposta clínica
Farmacocinética
FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
oral
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Farmacodinâmica
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Mecanismo de ação
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Histórico Histórico
- John Langley (1878) - “substância receptiva”
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- Paul Ehrlich (1905) – receptor- Paul Ehrlich (1905) – receptor
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Receptores
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OH
Ser192
Ser188
OH
OH
Asp106
OOC-
++
Phe163 OH
HOHO
HOHO
CC CC NH4
Sítio de ligação da adrenalina
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OH
Phe
Ser
Ser O
O
AspOOC-
Ligação iônica
Van der Waals
Ligação de hidrogênio
++HOHO
HOHO
CC CC N
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Afinidade
– capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor
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Cinética da interação fármaco-receptor
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Cinética da interação ligante - receptor
L + R k1
k2LR
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Receptoresocupados
Conc. fármaco
Isoterma de Langmuir
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Teoria da ocupação – Clark (1933)
% Receptoresocupados %Efeito
Conc. Conc.
100 100
Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
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L + R LR estímulo efeito
Atividade intrínseca
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- Ariëns (1954) - atividade intrínseca
- Stephenson (1956) - eficácia
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capacidade do fármaco produzir alteração conformacional no receptor
Atividade intrínseca
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Alterações intracelulares
alteração conformacional
estímulo
Efeito farmacológico
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Classificação dos fármacos
• Agonistas plenos - AI = 1
• Agonistas parciais - 0 < AI < 1
• Antagonistas - AI = 0
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- Changeux & Karlin (1967)
“Modelo dos dois estados”
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Ri Ra
F.RaF.Ri
Modelo dos dois estados
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AGONISTA (A)
Ri Ra
A.RaA.Ri
A
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Ri Ra
AP.RaAP.Ri
AP
AGONISTA PARCIAL (AP)
AP
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Ri Ra
T.RaT.Ri
T
ANTAGONISTA (T)
T
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Ri Ra
I.RaI.Ri
II
AGONISTA INVERSO (I)
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Tipos de receptores
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Y Y P
A BProteína G
Efetor
1 2 3 4
1 - receptor intracelular2 - receptor com atividade tirosina quinase3 - canal iônico4 - receptor ligado à proteína G
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Transdução
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Receptores intra-celulares(citoplasmáticos)
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hsp90
Receptor de esteróide
Sítio de interação com DNA
transcrição gênica
hsp90
Membrana citoplasmática
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Canais iônicos
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Receptor nicotínico
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Receptor GABAérgico
Canal de cloreto
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GABAGABAClCl--
ClCl--ClCl--
Extra-celularExtra-celular
Intra-celularIntra-celular
GABAGABA
ClCl--
ClCl--
Cl-
ClCl--
ClCl--
ClCl--
ClCl--ClCl--
Canal iônico - Receptor GABAérgico
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YY
Tirosina Quinase
YY YYYYP P
S P
ATP ADP
S
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Receptores ligados a segundos mensageiros
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Fatores de transcrição
Segundos mensageiros
Proteínas quinasesProteínas quinases
enzimas
receptorescanais iônicos
proteínas transportadoras
Proteína G
efetor
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DNA
CREB-P
AMPc
PKA
ATP
ACACGG
enzimas
Canal iônico Proteína transportadora
Proteína G - adenilil ciclase
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PLC DAGPIP2
IP3
PKC
Ca2+
FosforilaçãoCaM-E*
Proteína G - Fosfolipase C
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Regulação dos receptores
• Síntese/degradação
• Fosforilação
• Localização na célula (internalização)
• Acoplamento com efetores
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Regulação dos receptores
- Dessensibilização
- Supersensibilidade
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EFEITOS
DESEJÁVEL INDESEJÁVEL
TERAPÊUTICO COLATERAL ADVERSOOU
TÓXICO
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receptor efetor efeito
1. F + R FR XTerapêutico
Adverso
2. F + R FR
X
Y
Terapêutico
Adverso
3. F FR1
FR2
X
Y Adverso
Terapêutico
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20
40
60
80
Faixa terapêutica - analgésico, antipirético eanti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)
Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição)
Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação)
Efeitos adversos severos: alcalose respiratória, acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória,colapso cardiovascular
Co
nc.
Pla
smá
tica
de
salic
ilato
(m
g/d
l)EFEITOS