Prioni e TSE

Prof.ssa Cinzia Di Pietro

Francesca Pennisi

Mariateresa Pizzo

Folding e Misfolding delle proteine

Folding : è il processo di ripiegamento molecolare attraverso il quale le proteine ottengono la loro struttura tridimensionale.

Misfolding: indica l’errato ripiegamento delle proteine, che è alla base di molte patologie umane, definite malattie da misfolding.

I prodotti mal ripiegati vengono demoliti da un sistema complesso, ATP-dipendente, detto:

PROTEASOMA-UBIQUITINA

Proteasoma : è un complesso multiproteico di 26S che ha il compito di degradare polipeptidi all'interno della cellula. E’ costituito da un core di 20S che ha la fuzione di ospitare e poi degradare i substrati poli-ubiquinati.

Ubiquitina : è una piccola proteina regolatoria, presente in tutte le cellule, ubiquitaria. La poli-ubiquitinazione (l’aggiunta di almeno 4 molecole di ubiquitina al substrato proteico) determina il riconoscimento da parte del proteasoma per la degradazione. La mono-ubiquitinazione determina altri destini per regolare altre funzioni.

PRIONE: termine coniato nel 1982 da S.Prusiner, per indicare l'agente eziologico delle TSE.

Agente infettivo di natura proteicaPRIVO DI ACIDO NUCLEICO

L'isoforma fisiologica di PrP, Prion related Protein è espressa sulla superficie di tutte le cellule nucleate, ma soprattutto nei neuroni.

Codificata da un gene situato sul braccio corto (p) del cromosoma 20 dell'uomo.

AGENTI PATOGENIAGENTI PATOGENI

• Privi di acido nucleico• Privi di acido nucleico

• Costituiti solo da materiale proteico• Costituiti solo da materiale proteico

PrP ha due varianti:PrP ha due varianti:

PrPcPrPc

patologicapatologica

normalenormale

PrPscPrPsc

DIFFERENZE TRA PrPc e PrPscDIFFERENZE TRA PrPc e PrPsc

PrPcPrPc

Localizzata su membrana cell.Localizzata su membrana cell.

Strutt. II:+ a-eliche

- b-foglietti

Strutt. II:+ a-eliche

- b-foglietti

proteasicalore

sostanze alchilantisolventi organici

PrPscPrPsc

Localizzata in citoplasma

Localizzata in citoplasma

Strutt. II: + b-foglietti

- a-eliche

Strutt. II: + b-foglietti

- a-eliche

Resistente Resistente Sensibile Sensibile

MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

PrPscsi lega a

PrPc

trasformazione informa patologica

PrPscPrPsc

PrPsc

PrPsc

Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (Tse)

note come malattie da prioni

sono malattie neuro-degenerative

TSE ANIMALITSE ANIMALI

•Encefalopatia spongiforme :bovina BSEvisone TMEfelina FSE

• Chronic wasting disease CWD

• Scrapie

Infezione per bocca

Accumulo per es. MILZA

PATOGENESIPATOGENESI

Riproduzione

Diffusione centripeta lungo i nervi

Lunghissimo periodo di incubazione

PATOGENESIPATOGENESI

Cervello e midollo spinale=

Massima riproduzione

SINTOMI: ULTIMA FASE DELLA MALATTIA

TSE UMANETSE UMANEKURU

IatrogenaIatrogena

SporadicaSporadica

FamiliareFamiliare

INSONNIA FATALE FAMILIARE (IFF)

CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE (CJD) :

Diffusa nei paesi dove si pratica il cannibalismo

KURUKURU

Caratterizzata da:• lunga incubazione• andatura instabile, tremori• coma

Sporadica:

la più frequente Colpisce soggetti di età superiore ai 50 anni Stato di demenza

CREUTZFELD-JAKOB

Familiare:

mutazione del gene che codifica per PrP

Iatrogena:

dovuta a contatto con materiale infetto

Dovuta al consumo di carne infetta Colpisce persone giovani Con sopravvivenza di circa 15 mesi dalla manifestazione dei sintomi:

•Turbe sensitive nervose e motorie•Perdita di memoria•Stato di demenza•Mutismo e immobilità

BSE

Lungo periodo di incubazione

BSE

Decorso afebbrile

Esito sempre letale

Lesioni cerebrali molto più estese