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Olivier Tournilhac, Service d’Hématologie Clinique et Thérapie CellulaireCHU Estaing, Clermont-Ferrand
Prise en charge des Lymphomes T périphériques
DES Hématologie 23 février 2012
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EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE
•• Groupe hGroupe hééttéérogrogèène de lymphomes rares et gravesne de lymphomes rares et graves
•• Pronostic difficile a dPronostic difficile a dééfinir, traitement non codififinir, traitement non codifiéé et souvent det souvent déécevantcevant
•• FrFrééquence des hquence des héémopmopathiesathies de phde phéénotypenotype T/NK T/NK ::
–– 55--6% des 6% des hhéémopathiesmopathies lympholymphoïïdesdes
–– 1010--15% des lymphomes15% des lymphomes
–– 6000 nouveaux cas/ans (USA)6000 nouveaux cas/ans (USA)
Devesa, Cancer Research 1992 ; Morton, Blood 2006
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ALGORYTHME : ALGORYTHME :
Sous types fréquents et nodauxPTCL-NOS
« lymphome T périphérique, sans autre précision »
ALCL, ALK+ et ALK(-) « lymphome anaplasique a grandes cellules »
AITL « lymphome T angio-immunoblastique (LAI) »
« Lymphomes T ? » Lymphoblastiques ?
NON ���� Lymphome T périphérique
Cutané ?
Mycosis
Fungoides
Sezary
CD30 cut
Autres
Leucémiques ?
ATLL
LGL
T-PLL
Autres ?
Sous type rares et extranodaux. Lymphome T/NK de type nasal. Lymphomes T associés aux entéropathies. Lymphome T hépato-splénique. Lymphome T « panniculite-like »
incluent MF transformés
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RREPARTITIONEPARTITION
International T-Cell Lymphoma Project. JCO, 2008
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PRESENTATION CLINIQUE : PRESENTATION CLINIQUE : globalementglobalement
Gisselbrecht, 1999
•• CliniqueClinique–– Sexe masculinSexe masculin–– DissDiss ééminmin éé–– Signes gSignes g éénnééraux (B)raux (B)–– Pas trPas tr èès s «« tumoraltumoral »»–– PruritPrurit
•• BiologiqueBiologique–– HypergammaglobulinHypergammaglobulin éémiemie
polyclonale polyclonale –– EosinophilieEosinophilie–– SAM possibleSAM possible
•• EvolutivesEvolutives–– GravitGravit éé, d, dèès la pris en charges la pris en charge–– Evolution fluctuante Evolution fluctuante
«« rréémissions spontanmissions spontan ééeses »»–– Grande Grande cortisensibilitcortisensibilit éé
……initialeinitiale
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PRESENTATION CLINIQUE : PTCLPRESENTATION CLINIQUE : PTCL--NOSNOS
-- Pas de caractPas de caractééristique spristique spéécifiquecifique-- PhPhéénotype habituel : notype habituel :
-- CD4+ >> CD8+CD4+ >> CD8+-- Trous phTrous phéénotypiques possibles : CD7, CD5, CD4/8notypiques possibles : CD7, CD5, CD4/8……-- 1/3 CD30+1/3 CD30+-- CD56+/CD56+/---- Parfois EBV+Parfois EBV+-- CD10CD10--, CXCL13, CXCL13--, BCL6, BCL6--, PD1, PD1--
-- Variant folliculaireVariant folliculaire-- t(5;9)t(5;9)
Weisenburger, 2011
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PRESENTATION CLINIQUE : AITLPRESENTATION CLINIQUE : AITL
–– DissDisséémination mination –– Symptômes BSymptômes B–– Sujets plus âgSujets plus âgééss
–– HypergammaglobulinHypergammaglobulinéémiemie polyclonale polyclonale –– AnAnéémie hmie héémolytique automolytique auto--immuneimmune
((CoombsCoombs direct+ 1/3) direct+ 1/3) –– Rash cutanRash cutanéé–– Arthralgies / arthritesArthralgies / arthrites–– ŒŒddèèmes voire ascitemes voire ascite
–– Fluctuation dans le tempsFluctuation dans le temps–– …… diagnostic en mdiagnostic en méédecine interne ! decine interne !
Mourad, 2009
PhPhéénotypenotype cellules cellules tumoralestumorales : CD3+, CD4+, CD10+, CXCL5+, CXCL13+, BCL6+, PD: CD3+, CD4+, CD10+, CXCL5+, CXCL13+, BCL6+, PD--1+, CD154+1+, CD154+MicroenvironnementMicroenvironnement (FDC, cellules B, (FDC, cellules B, souventsouvent EBV+, EBV+, vascularisationvascularisation))Biologie molBiologie molééculaire :culaire :
mutations de TET2 mutations de TET2 mutations de IDH2 : 20mutations de IDH2 : 20--45%45%
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PRESENTATION CLINIQUE : ALCLPRESENTATION CLINIQUE : ALCL
–– PrPréésentation cliniquesentation clinique•• Adulte jeune, surtout Adulte jeune, surtout
la forme ALK+la forme ALK+•• Parfois localisParfois localiséé•• Atteintes viscAtteintes viscéérales rales
possiblespossibles
–– BiologieBiologie•• CD30+CD30+•• PhPhéénotype T ou notype T ou nullnull (pas de marqueur T) (pas de marqueur T) •• ALK+ : a rechercher et faire contrôler +++ALK+ : a rechercher et faire contrôler +++
–– [t(2;5)(p23;q35)][t(2;5)(p23;q35)]
•• Marqueurs de Marqueurs de cytotoxicitcytotoxicitéé : TIA1, : TIA1, granzymegranzymeB, B, perforineperforine, (surtout la forme ALK+), (surtout la forme ALK+)
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Les lymphomes T sontLes lymphomes T sont--ils vraiment pires que les lymphomes B ?ils vraiment pires que les lymphomes B ?
Gisselbrecht, 1999Traitement : LNH87 (3 groupes, étude randomisée)1987-1993
(1595)(1595)
(288)(288)
GELA
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Les lymphomes T sontLes lymphomes T sont--ils ils
initialement plus gravesinitialement plus graves
que les lymphomes B ?que les lymphomes B ?
Gisselbrecht, 1999
Comparaison de 1433 DLBCL et 261 PTCL (incluant ALCL)
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Quelle Quelle éévolution volution àà IPI IPI éégal ?gal ?
Gisselbrecht, 1999
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Quel est le rôle des sous types histologiques ?Quel est le rôle des sous types histologiques ?
Gisselbrecht, 1989
P=0,38
Sonnen 2005
OS
Gascoyne, 1999
ALK+
ALK-
ALK+ ↔ Age jeune !
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PRONOSTICPRONOSTIC
Gallamini, 2004
OS
n = 346 (1989 n = 346 (1989 --2001)2001)
•• Peut on appliquer lPeut on appliquer l’’IPI ?IPI ?
PTCLPTCL ALCLALCL AITLAITLn = 33 (1981n = 33 (1981--2000)2000)
OS
Savage, 2004
OS
n = 132 (1987n = 132 (1987--1999) LNH871999) LNH87--9393
Mourad, 2008
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Rôle du stade anatomique ?Rôle du stade anatomique ?
> 90% CHOP like
Lopez-Guillermo, 2005a
PTCLPTCL--NOSNOS
n = 95 (1985 – 1996)
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Nouveaux scores pronostiques ?Nouveaux scores pronostiques ?
IPIKi67>80%
///III-IV
PTCL NOSPTCL-NOS et AITLPTCL NOS/
/Plt ≤150//
Went, 2006Vose , 2005aGallamini, 2004
//BM+ExNod ≥ 2
LDH/LDHLDH
PS ≥ 2PS ≥ 2PS ≥ 2PS ≥ 2
Age > 60Age > 60Age > 60Age > 60
Ki67ITCLPITIPI
Gallamini, 2004 n = 346 PTCL (1989 -2001)
PITIPI
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Rôle du stade anatomique ?Rôle du stade anatomique ?
> 90% CHOP like
Lopez-Guillermo, 2005a
PTCLPTCL--NOSNOS
n = 95 (1985 – 1996)
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PRONOSTICPRONOSTIC
•• Les lymphomes T vont globalement moins bien que les B Les lymphomes T vont globalement moins bien que les B
•• Rôle des sous types histologiques ?Rôle des sous types histologiques ?
•• LL’’IPI pas discriminant dans tous IPI pas discriminant dans tous àà tous les LTP tous les LTP
�������� oui pour oui pour PTCL NOS et ALCL (ALKPTCL NOS et ALCL (ALK-- et ALKet ALK--))
•• Meilleur pronostic des rares stades limitMeilleur pronostic des rares stades limitéés. s.
•• Pas de rPas de réévolution au delvolution au delàà de lde l’’IPI IPI
�������� ddéévelopper de nouveaux velopper de nouveaux marqueursmarqueurs pronostiquespronostiques ((biologiebiologie ?)?)
PRONOSTICPRONOSTIC
Un Un seulseul soussous type a type a uneune valeurvaleur pronostiquepronostique prouvprouvééee : ALCL ALK+: ALCL ALK+PTCL PTCL ≅≅≅≅≅≅≅≅ AITL AITL ≅≅≅≅≅≅≅≅ ALCL ALK ALCL ALK negneg (?)(?)Suggestif pour certains sous type raresSuggestif pour certains sous type rares
StadesStades I et AA IPI I et AA IPI àà 00((raresrares))TraitTraitééss àà partpart
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EVALUATION : PLACE DU TEPEVALUATION : PLACE DU TEP•• RRéééévvaluationsaluations de lde l’’informativitinformativitéé comparcomparéée aux autres lymphomese aux autres lymphomes
6
8
14
18
233
100%Lymphoblastique
100%Nodal MZL
100%MCL
100%Burkitt
100%Hodgkin
29
24
34
133
216
55%Extranodal MZL
83%SLL
85%PTCL
95%Follicular
97%DLBCL
Weiler-Sagie, J Nucl Med. 2010
•• TEP+ TEP+ àà 4 cures : rôle pronostic probable4 cures : rôle pronostic probable A évaluer
PTCL-NOS 97% (n=34) ; NK/T 80% (n=12) ;ALCL 80% (n=20) ; ATLL 100% (n=9);AITL 72% (n=18) ; EATL 100% (n=2).
•• Evaluation par sous typeEvaluation par sous type
Feeney Am J of Roetgen. 2010
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DIAGNOSTIC ET EVALUATIONSDIAGNOSTIC ET EVALUATIONS
•• DifficultDifficultéés pour tous+++s pour tous+++
(cliniciens, pathologistes, (cliniciens, pathologistes, ARCsARCs……))
–– PrPréésentations cliniques atypiquessentations cliniques atypiques
–– ÉÉvolutions fluctuantes volutions fluctuantes
–– RRéémissions spontanmissions spontanééeses
–– Maladie gravesMaladie graves
–– PiPièèges diagnostiques histologiquesges diagnostiques histologiques
•• MDHMDH
•• B riche en cellules TB riche en cellules T
•• AdAdéénites rnites rééactionnellesactionnelles
•• ……
•• Au diagnostic, importance de :Au diagnostic, importance de :
–– Bonne communicationBonne communication
•• Clinique / Clinique / chirchir / biologie / biologie
–– Biologie approfondieBiologie approfondie
•• HistologieHistologie
•• IHC IHC éétendue (CXCL13, PD1, tendue (CXCL13, PD1, granzymegranzyme……))
•• CytomCytoméétrie en fluxtrie en flux
•• CytogCytogéénetiquenetique
•• Biologie molBiologie molééculaireculaire
•• Lors du traitement attention Lors du traitement attention àà : :
–– SSéélections des cibles !lections des cibles !
–– InterprInterpréétation des phtation des phéénomnomèènes cliniques et nes cliniques et
biologiquesbiologiques
–– Traitements de supports (corticoTraitements de supports (corticoïïdes)des)
RELECTURE !
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TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE
CHOP CHOP likelike
Endoxan Anthracyclines Poisons duF Prednisolone Bléomycine MTX
CHOP X X X X
mBACOD X 600 X 45 X X X X
ACVB X 1200 X 75 X X
CVP X 750 X X
MBACOD X X X X X X
Gisselbrecht, 1998 Ascani, 1997 (retrospectif)
Lopez-Guillermo, 1998(retrospectif)
Metanalyse, OS=38% à 5 ans (Aouyabas 2011)
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TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE
Essais Essais dd‘‘autresautres polychimiothpolychimiothéérapiesrapies : : paspas mieuxmieux
• GELA– LNH 98T7 : dose dense : pts < 60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL exclus)
Delmer, 2003a
– LNH 98T8 : ESHAP : pts > 60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL exclus)Bouabdallah; 2005a
N = 88 (73 ev)CR + Cru = 51% EFS = 8 mois (médiane) OS = 26 mois (médiane) TRM = 6%
N = 77 (56 ev)CR + Cru = 33% EFS 2y = 21% OS 2y = 36% TRM = 19%
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TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE
Essais Essais dd‘‘autresautres polychimiothpolychimiothéérapiesrapies : : paspas mieuxmieux
• GOELAMS LTP956 VIP/rABVD vs 8 CHOP21 +/- irradiation
(des stades I-II et/ou > 5 cm)
N= 88 (dont 10 ALK+)
ORR = 60%
EFS : 2 ans 40%
OS 2 ans : 40%
Aucune différence entre les 2 bras
Simon, 2010
EFS
OS
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TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE
RôleRôle de de ll‘é‘étoposidetoposide ??
Schmitz, 2010
NHL-B1Patients 18-60 ansLDH normales
NHL-B1 or Hi-CHOEP
all PTCL subtypes all PTCL subtypes
ALCL ALK+ Other PTCL subtypes
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TRAITEMENTS DE 1TRAITEMENTS DE 1èèrere LIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIELIGNE PAR POLYCHIMIOTHERAPIE
MMéécanismescanismes dd‘é‘échecchec
PolychimiothPolychimiothéérapierapie
�≥ 30%
Réfractaires primaires
RC OS 5y(50 - 70%) (25 - 45%)
�≥ 40%
Rechutes
����
ToxicitéDécès toxiquesNon respect du programme (temps)
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CasCas particulierparticulier : LNH T/NK nasal: LNH T/NK nasal
–– Stades localisStades localis éés : rôle de ls : rôle de l ’’ irrirr adiationadiation +++ (45+++ (45--55 55 GyGy))•• Irradiation (+/Irradiation (+/-- chimio) > chimio seule chimio) > chimio seule
(OS 5y 50(OS 5y 50--83%) (OS 5y 1083%) (OS 5y 10--30%)30%)•• Place de la Place de la chimiothchimiothéérapierapie ““adjuvanteadjuvante”” ? ?
–– Irradiation seule : 70% RC mais 50% rechute (Irradiation seule : 70% RC mais 50% rechute (LiangLiang 2009)2009)
–– Rôle de lRôle de l ’’asparaginaseasparaginase dansdans les les rechutesrechutes (n=66)(n=66)
•• ORR = 47ORR = 47--67%, CR 4767%, CR 47--67%67%•• JaccardJaccard 2011 ; Yong 2009 ; 2011 ; Yong 2009 ; YamagushiYamagushi 20082008
–– Protocoles de 1Protocoles de 1 èèrere ligneligne avec avec asparaginaseasparaginase
•• SMILE (Japanese Group)SMILE (Japanese Group)–– MTX MTX AspaAspa DexaDexa holoxanholoxan VP16VP16
•• NKNK--aspaaspa 11èère re ligneligne (A Jaccard, GELA(A Jaccard, GELA--GOELAMS) GOELAMS) MTXHD MTXHD AspaAspa DexaDexa x 3x 3--66
+/+/-- autogreffeautogreffe +/+/-- irradiation irradiation n = n = 40 : 40 : terminterminéé
Avant
CHOP
Aspa
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CasCas particulierparticulier : : PTCL localisPTCL localisééss
–– Rôle de la radiothRôle de la radioth éérapie (?) rapie (?) •• Evaluation Evaluation retrospectiveretrospective dans les PTCLdans les PTCL --NOS de stades 1NOS de stades 1
Weisenburger 2011
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•• Respecter la dose intensitRespecter la dose intensitéé (effet temps, autogreffe)(effet temps, autogreffe)
•• Nouvelles drogues.Nouvelles drogues.
•• Allogreffe.Allogreffe.
•• Nouveaux facteurs pronostiques au delNouveaux facteurs pronostiques au delàà de lde l’’IPI.IPI.
COMMENT AMELIORER LE PRONOSTIC DES PTCL ?COMMENT AMELIORER LE PRONOSTIC DES PTCL ?
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• Séries rétrospectives :– Uniquement les patients greffés
– Mélange d’histologies : présence des ALK+
• Utile chez les patients ayant une chimiosensibilité
• Status pré-greffe : essentiel
• Apparemment meilleur résultats avec les ALCL
AUTOGREFFEAUTOGREFFE
RechutesRechutes et et rrééfractaires fractaires
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• Pas d’étude randomisée dédiée exclusivement aux PTCL– Expérience du GELA, phénotype T = 17 % (LNH87-2) et 22% (LNH 93-3)– Data poolés : pas de preuve de l’intérêt de l’autogreffe (n=52) (Mounier 2004)– Histologies : incluent des lympholastiques et ALK+
• Résultats si l’autogreffe est réalisé en rémission complète :– Rodriguez [Ann Oncol 2008] (n=74)
• OS = 68% à 5 ans – Mounier [JCO 2004] (n=29) :
• OS = 54% (PTCL non ALCL) vs 76% (DLCL) vs 91% (ALCL, ALK+/-)
• Résultats des 6 études prospectives :
AUTOGREFFE AUTOGREFFE
D’Amore (166)Reimer (85)Corradini (62) (ALK inclus) Ahn (46) Mercadal (41) Rodriguez (26)
En 1En 1èèrere ligne ligne
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AUTOGREFFEAUTOGREFFE
11èèrere ligneligne : : éétudestudes prospectivesprospectives
CHOP-like ou autresBuCyVP165y4867nonoui/
4625% NK/T
AhnASH2011
31
1
8
23
13
ALCL
160
41
26
62
85
total
MEGACHOP/IFE
BEAM3y738173non44Rodrigues
EJH2007
57(22-67)
47
42
47
Age
CHO(E)P14x6BEAM5y518371nonD’Amore
ASH2011
MaxiCHOP/ESHAP altern.
BEAM / BEAC4y395941(oui)Mercadal
Ann Oncol2008
APO DHAPHD Mito/Melo
ou MACOP-B HD/AraC/Mito
BEAM12y347274Oui
(30%)
CorradiniLeukemia2006
CHOP21 x 4-6DexaBEAM ou ESHAP x 1-2
EDX-TBI4y487166nonReimer
Hematol J 2005
TraitementOS%
ORR%
ASCT%
ALCLALK+
ALCL = 70%
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• 30% des patients ne parviennent pas à la greffe• Progression, toxicité et/ou absence de greffon
• Résultats décevants Mercadal (n=42) • OS = 39% à 4 ans (mais seuls 41% des patients greffés, toxicité
importante de la chimiothérapie initiale)
• Résultats intéressants D’Amore (n=160) et Reimer (n=85)• Chimiothérapie initiale basée sur le CHO(E)P14-21 • OS = 48-51% à 4-5 ans
• Facteurs pronostiques• Status pré greffe RC vs autres ?• ALK+ vs autres• ALCL-ALKneg vs autres ? (voir résultats du NLG+++)
AUTOGREFFE AUTOGREFFE
En 1En 1èèrere ligne ligne : r: réésultat des sultat des éétues prospectivestues prospectives
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ALLOGREFFE ALLOGREFFE
Etudes prospectives (rechutes)
Wulf, 2005
Wulf, 2011 (Lugano) : FBC
Corradini, 2004, 2006a32 pts en rechute32 pts en rechute
Conditionnement non myConditionnement non myééloablatifloablatif
ThiotepaThiotepa BusulfanBusulfan ( ( prpylaxieprpylaxie GVH Csa)GVH Csa)
Age mAge méédian 42 ans (15dian 42 ans (15--64)64)
Rechute post autogreffe = 17 pts (53%)Rechute post autogreffe = 17 pts (53%)
Intervalle diagnostic allo 16 moisIntervalle diagnostic allo 16 mois
FU mFU méédian 30 mois (6dian 30 mois (6--86) 22 vivant, 16 en RC86) 22 vivant, 16 en RC
Rechutes = 14 (dans les 6 mois)Rechutes = 14 (dans les 6 mois)
A 3 ans : TRM = 13%A 3 ans : TRM = 13%
A 5 ans : A 5 ans : OS = 62% (95% IC 42OS = 62% (95% IC 42--82) 82)
PFS 53% % (95% IC 35PFS 53% % (95% IC 35--71)71)
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ALLOGREFFE ALLOGREFFE
Etude prospective, miniEtude prospective, mini--allogreffeallogreffe
Corradini, 2004
CTRM 1/17GVH A grade II-IV 5/17GVH chronique
limitee 1/17
extensive (DLI) 6/17
17 premiers patients2 refractaires primaires15 rechutes dont 8 post auto
PTCL-US : 9AILD : 4ATCL ALK(-) : 4
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ALLOGREFFE ALLOGREFFE Etudes retrospectives (rechutes)
Kim, 2006 (Registre Japonais)
Le Gouill, 2007 (SFGM-TC)
Kyriakou (AILT), 2010 (EBMT)
Jacobsen (2012) (DFCI)
Registre de la SFGMRegistre de la SFGM--TC : TC :
77 pts en rechute77 pts en rechute
Histologie : Histologie :
PTCLPTCL--NOS 27, NOS 27,
ALCL 27, ALCL 27,
AILT 11, AILT 11,
autres 12autres 12
Conditionnement myConditionnement myééloablatif et non myloablatif et non myééloablatifloablatif
A 5 ans : OS = 57% et TRM = 33%A 5 ans : OS = 57% et TRM = 33%
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NOUVELLES DROGUES ?NOUVELLES DROGUES ?
•• Anticorps monoclonaux Anticorps monoclonaux
–– Rituximab Rituximab (CD20)(CD20)
–– Alemtuzumab (CD52)Alemtuzumab (CD52)
–– SNG30 (CD30)SNG30 (CD30)
–– ZanolizumabZanolizumab (CD4)(CD4)
–– SiplizumabSiplizumab (CD2)(CD2)
–– MogamuluzumabMogamuluzumab (CCR4)(CCR4)
•• MonoclonauxMonoclonaux--conjuguconjuguééss
–– BrentuximabBrentuximab (SNG35) (CD30) (SNG35) (CD30)
–– DenileukinDenileukin diftitoxdiftitox (CD25)(CD25)
–– DaclizumabDaclizumab (CD25)(CD25)
•• ChimiothChimiothéérapiesrapies
–– VelcadeVelcade
–– Pralatrexate Pralatrexate
–– AsparaginasesAsparaginases
–– BendamustineBendamustine
–– Analogues des purines Analogues des purines
•• GemcitabineGemcitabine
•• NelarabineNelarabine, , clofarabineclofarabine, , forodesineforodesine
•• Inhibiteurs de kinases Inhibiteurs de kinases
–– Inhibiteurs de Inhibiteurs de SykSyk,,
–– MasitinibMasitinib
–– CrizotinibCrizotinib
•• Inhibiteurs dInhibiteurs d’’HDAC HDAC
–– RomidepsineRomidepsine
–– VorinostatVorinostat
•• Inhibiteurs de Inhibiteurs de mTORmTOR
–– TemsirolimusTemsirolimus
–– EverolimusEverolimus
•• ImmunoImmuno--modulateursmodulateurs
–– ThalidomideThalidomide
–– LenalidomideLenalidomide
•• Agents proAgents pro--apoptotiquesapoptotiques
–– OblimersenOblimersen
–– ObatoclaxObatoclax
–– ATAT--101101
–– ABTABT--263263
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ALEMTUZUMABALEMTUZUMAB
MonothMonothéérapie (CTCL et PTCL) (n=46)rapie (CTCL et PTCL) (n=46)
36-55% de réponse, 20% de RC, 0-36% de mortalité toxique (TRM)Lundin 2003 ; Emblad 2004 ; Zinzani 2005
Associations + chimiothAssociations + chimiothéérapie (PTCL) (n=101)rapie (PTCL) (n=101)
DADA--EPOCHEPOCH
CHOPCHOP
ESHAPESHAP
Pentostatine Pentostatine
FCFC--doxodoxo
33-90% de réponse, 33-80% de RC, 0-20% de TRMRéactivation de l’EBV (immunosupression)Wilson 2005, Itragumtornchai 2006, Gallamini 2007, Kim 2007, Ravandi 2009, Weidman 2010
![Page 37: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/37.jpg)
PTCL-NOS (14)AIL-T (6)ALCL-ALK(-) (3)EATL (1)
CMV react = 17%Aspergillose = 2LEMP = 1Staph = 1
Décès = 9Progression 8Pneumopathie 1TRM = 4%
CHOPCHOP2828 + alemtuzumab 30 mg J1 (4 + alemtuzumab 30 mg J1 (4 àà 8 cures)8 cures) n=24n=24
Gallamini, 2007
ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB
Age : 52 (28-69) ans1ère ligne
![Page 38: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/38.jpg)
CytomCytoméétrietrie en fluxen flux
100%
100%
6%
5+
6+
1+
5
6
18
PTCL-NOS
AITL
ALCL
Geissinger
2009CD52 + TCRbeta
92%
100%
100%
88%
12+
3+
1+
4+
14
13
3
2
4
16
PTCL-NOS
AITL
ALCL
HSTCL
CTCL
Jiang
2009anti-CD52 CF1D12 (Southern
Biotech) + QuantiBRITE
CD52
CD3
ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB
ImmunohistochimieImmunohistochimie
Expression du 52Expression du 52
TranscriptomeTranscriptome▪ PTCL –US : Moindre expression dans les PTCL p/r LcT normauxGallamini, 2007
▪ PTCL –US : Moindre expression dans les PTCL CD30+de Leval, 2007
▪ Moindre expression dans les PTCL : 70% négatifs, (notamment les ALCL)Rodig, 2006 ; Chang, 2007 ; Pittaluga , 2007
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• PFS = 2,8 mois
• OS = 5,5 mois
PTCL : PATIENTS EN RECHUTE ET REFRACTAIRESPTCL : PATIENTS EN RECHUTE ET REFRACTAIRES
Mak ASH 2011
PralatrexateRomidepsineBendamustine(non exhaustif !)
![Page 40: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/40.jpg)
• Antifolate IV qui comparé à MTX et edatrexate (� cytotoxicité et synergie avec gelcitabine et cytarabine)
• Tumeurs solides : phase 1 et 2 (tumeurs solides) : toxicité muqueuse majeure : – Dose dépendante, corrélée à taux élevé d’acide methyl malonique acid (MMA) et d’homocystéine (HomoC) – Limitable par un pré-traitement par folate et B12
• Lymphomes T (monothérapie) : • Phase 2-1-2 : Sloan Kettering (n= 30 en rechute), ORR 47% et 8 RC• Etude Propel, phase 2 : multicentrique 30 mg/m2 IV bolus weekly for 6 of 7 weeks
Les cycles étaient poursuivis jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou décision médicale. Un apport en vitamine B9 et B12 était systématiquement réalisée en prévention de la toxicité muqueuse.
• Lymphomes T (associations)– Gemzar– CHOP
PRALATEXATE (PRALATEXATE (1010--propargylpropargyl--1010--deazaaminopterin) deazaaminopterin) (FOLOTYN*) IV(FOLOTYN*) IV
PTCL et MF transformés rechute/réfractaires (n=109) après 3(1-12) lignes63% réfractaire dernière ligneORR = 29%, CR/CRu = 11% (PTCL= tMF = ALCL >? AITL)Début de réponse à 46 (37-349) jours
Med FU = 18 moisDOR = 10,5 m (95% IC, 3,4 - NA). PFS = 3,5 m (95% IC, 1,7-4,8). OS = 14,5 m (95% IC, 10,6 – 22,5). GIII-IV : mucite 22% neutropénie 22% thrombopénie 33% anémie 18%
O’Connor 2011
![Page 41: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/41.jpg)
• Inhibiteur d’HDAC, IV
• Lymphomes T : monothérapie • NCI Phase 2• Phase 2 Internationale : 14 mg/m2 IV [J1 ; J8 ; J15] x 6 mx (J1=J28)
– Possibilité de poursuivre si CR/PR et en l’absence de tox
Coiffier 2012, (maj) Pro 2012a
• Lymphomes T : associations• RoCHOP
Dupuy 2011a
ROMIDEPSINE (ROMIDEPSINE (ISTODAX*) IVISTODAX*) IV
PTCL en rechute/réfractaires (n=130) après 2(1-8) lignes 38% réfractaires à la dernière ligneORR = 28%, CR/CRu = 16% (PTCL = ALCL= AITL)Début de réponse à 1,4 mois (moyenne)Med FU = 21 moisDurée de réponse (ORR) = 17 mois (1-34+)PFS = 4 (<1-36+)GIII-IV : neutropénie 18%, thrombopénie 25%
![Page 42: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/42.jpg)
BENDAMUSTINE (LEVACT*) IVBENDAMUSTINE (LEVACT*) IV
• Alkylant (catastrophe mitotique)
• Lymphomes T : monothérapie • Phase 2 GOELAMS : 120 mg/m2 IV [J1 J2] x 6 mx (J1=J28)
• 60% ont reçu au moins 3 cycles
Damaj TCLForum 2012a
Analyse non définitive (n=47 sur 60)PTCL en rechute/réfractaires après 1(1-3) lignes 34% réfractaires à la dernière ligneORR = 42%, CR/CRu = 23% (AILD >? PTCL)Med FU Durée de réponse (ORR) = 5,3 mois (95%IC 1.4 – 11.9)PFS = 4 moisGIII-IV : neutropénie 49%, thrombopénie 36% mucite 6% ; Infection 34%
![Page 43: Prise en charge des Lymphomes T périphériquesddata.over-blog.com/xxxyyy/2/48/87/07/Cours-DES/... · ALGORYTHME : Sous types fréquents et nodaux PTCL-NOS « lymphome T périphérique,](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050801/5abafc727f8b9a321b8c5460/html5/thumbnails/43.jpg)
• antiCD30 conjugué [lien clivable par digestion protéique] à la monomethyl auristatine (MMAE)
• sALCL– Monothérapie : sALCL (ALK+/-) en rechute réfractaire (Pro TCL Forum 2012a)
• 1,8 mg/m2 IV/3 sem up to 16 sem• 58 patients (72 ALK neg) rechute/ref 2(1-6) lignes 45% ASCT• ORR 86% ; CR 57%• DOR médiane 13 mois: ORR 13,2 (13-NR) et CR NR (13-NR)• Tox (ts grades) diarrhée (20%), nausées (41%) neuropathie périphérique (40%)• De plus :
– Extension de traitement possible chez les répondeurs (ASH 2011)– Allogreffe possible après brentuximab (up to 16) (n=15) (Illidge ASH 2011a)
– Associations : sALCL (ALK+/-) front line :• Gemcitabine• � Brentuximab x2 puis 6 Brentuximab CH(-)P21
MTD brentuximab 1,8 mg/m2 (nb pb de tox pulmonaire si brentuximab CHOP)
• PTCL-NOS et CTCL CD30+
BRENTUXIMAB VEDOTIN (SNG35)BRENTUXIMAB VEDOTIN (SNG35)
Études en cours : cf. www.clinicaltrial.gov
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Et les autresEt les autres
Savage 2011
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RECHERCHE CLINIQUERECHERCHE CLINIQUE
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ACT-2 - DSHNHL 2006-1BEtude de phase III randomisée évaluant le bénéfice d’un
traitement de type alemtuzumab + CHOP14 en comparaison avec le traitement CHOP14 seul chez des patients âgés
atteints d’un lymphome T non antérieurement traités
DSHNHLLymphomes
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Investigateurs L. Trumper (DSHNHL) ; F. D’Amore (Nordic Group)A. Delmer (intergroupe GOELAMS-GELA)
Objectif primaire : Alemtuzumab : ���� EFS 3 ans + 15% ?
Design : Phase III, multicentrique, internationale
Effectif : 274 patients (137 par bras)
Durée : Recrutement de 6 ans (2007- 2013)
Promoteur : Faculty of Medicine University of Göttingen (Germany)GELA, (France)
ACTACT--2 / DSHNHL2 / DSHNHL 20062006--1B1B
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ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B :1B : CritCritèères dres d‘‘inclusion / exclusioninclusion / exclusion
Sont exclus notamment : Stade I non Bulky (<7,5 cm) et AA IPI = 0ATLLCTCLSNC+ALCL ALK(+) et ALK négatifs
-Age: 61 - 80 ans
-Lymphome T périphérique non préalablement traité : - PTCL-NOS (et sous types)- AITL - Lymphome intestinal T-/NK (± entéropathie)- Lymphome T gamma-delta hépatosplénique- Subcutaneous panniculitis-like PTCL gamma-delta(- Lymphomes NK/T nasal )
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ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : flow chart1B : flow chart
A : alemtuzumab 30 mg SC30 mg J1 Cures de CHOP-14 n°1 à 4
Mesures anti infectieuses : BACTRIM*/ZELITREX*Monitoring : CMV hebdomadaire pendant trt puis/15j QSP 3 moisMonitoring : EBV (mensuel)
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ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : Toxicit1B : Toxicitéé et et amendementsamendements
Amendement 1 (mars 2009) . monitoring EBV
Amendement 2 (avril 2010). réduction alemtuzumab
de 12 à 4 injections (30 mg)
CHOP 1 à 4
. exclusion ALCL (CD52↓)
. extension du recrutement
Réduction notable des EIG*
Initialement [CHOP14 + 2 x 30mg d’alemtuzumab] x 6Evaluation chez les 46 premiers patients � Excès de toxicité, notamment infectieuse� Réactivation CMV et EBV � Toxicité hématologique majorée
*Expérience similaire dans l’ACT-1 : sujets jeunes (ACHOP14x6 vs CHOP14x6) + BEAM auto
(D’Amore 2011a)
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ACTACT--2 / DSHNHL 20062 / DSHNHL 2006--1B : Ouverture de centres / Etats des inclusions1B : Ouverture de centres / Etats des inclusions
105 Centres ouverts75 Randomisés
Nov 20111ère analyse intermediaire à 120 patients
3.3/m
En FranceARC référent : Christine STEPHANRelecture GELA-PMonitoring : GELARCProtocole biologique : TENOMIC
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AATT - DSHNHL 2006-1AAuto ou Allo Transplantation de cellules souches hématopoïétiques
en consolidation d’une chimiothérapie conventionnelle chez les sujets jeunes (18-60 ans)
atteints de lymphome non hodgkinien T périphérique.
DSHNHLLymphomes
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DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATTAATT
Investigateurs N. Schmitz (DSHNHL)O. Tournilhac (intergroupe GOELAMS-GELA)
Objectif : Allogreffe : ���� EFS 3 ans + 25% ?
Design : Phase III, multicentrique, internationale
Effectif : 150 patients (140 randomisés) … 80 en France
Durée : Recrutement de 4 ans (2012- 2016)
Centres : Allemagne (DSHNHL) 23France (GELA + GOELAMS) 39
Promoteur : Université de Göttingen (Germany)CHU, Clermont-Ferrand (France)
Financement PHRC national 09_05-004(France) Chugai - Pierre Fabre - Fresenius
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DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: CritCritèères dres d‘‘inclusion / exclusioninclusion / exclusion
Sont exclus notamment : Stades limités I et AAIPI = 0NK/T nasal type (Aspa / irradiation)ALCL-ALK(+)ATLLCTCL
-Age: 18 à 60 ans
-Lymphome T périphérique non préalablement traité* : - PTCL-NOS (et sous types)- AITL - ALCL-ALKneg : - Lymphome intestinal T-/NK (± entéropathie)- Lymphome T gamma-delta hépatosplénique - Subcutaneous panniculitis-like PTCL.
*Les patients peuvent être inclus après une cure de (R)-C(H)OP
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DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: SchSchéémama
FDR 125 mg/m2Busulfan 12 mg/kg (9,8 mg/kg IV)Endoxan 120 mg/kg
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DSHNHL DSHNHL 20062006--1A1A / / AATT:AATT: Ouverture de centres / Etats des inclusionsOuverture de centres / Etats des inclusions
Signature de convention = 12AVIGNON, BESANCON, BORDEAUX (CRLCC),
DIJON, LIMOGES, MULHOUSE, NECKER, PITIE-SALPETRIERE, POITIERS, REIMS
SAINT-ETIENNE, STRASBOURG
En attente d’ouverture = 17ANGERS, ARGENTEUIL, BAYONNE, BORDEAUX, BORDEAUX(PC), COCHIN, CORBEIL, CRETEIL, LE MANS(CH), NANCY, NANTES , NANTES (CS), NIMES, SAINT LOUIS, SAINT-ANTOINE (exHD),
SAINT-CLOUD /CURIE, TOULOUSE
Ouverts = 10ANNECY, CAEN, CLERMONT, TOURS,
LA ROCHE SUR YON, GRENOBLE, BREST, ORLEANS, PERPIGNAN, RENNES
Février 2012
Inclusions par fax ���� Hamburg / GELAP / Clermont-FdARC référent : Christelle LatièreRelecture GELAPMonitoring : GOELAMS ; eCRFProtocole biologique : TENOMIC
n=13
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Sujets AgésSujets Jeunes
DSHNHL 2006-1B ; ACT-2DSHNHL 2006-1A ; AATT
Protocole Biologique TENOMIC P. Gaulard ; A. Martin
PHRC 2007
CARACTERISATION DE MARQUEURS MOLECULAIRES DIAGNOSTIQUES ET PRONOSTIQUES ASSOCIES A LA DIVERSITE DES LYMPHOMES T (ET NK) NON CUTANES
Cas incidents
Casprévalents
ProtocoleProtocole biologiquebiologique = TENOMIC = TENOMIC
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AUTRES PROTOCOLES ACTIFS EN FRANCEAUTRES PROTOCOLES ACTIFS EN FRANCE
• Première ligne :• REVAIL
– Promoteur : GELA (LYSA)– IP : Corinne Haioun– Phase II
» AITL première ligne ; 60-80 ans» Revlimid (25 mg J1-J15) + CHOP21 x 8
• Rechutes :• AB10004
– Promoteur AB science – IP : Ambroise Marçais– Phase II randomisée :
» PTCL et CTL en rechute» Masitinib dex vs Gemzar dex vs Masitinib-Gemzar dex