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Prise en charge du myélome multiple
Pr Olivier DecauxService de Médecine Interne
Service d’Hématoloie Clinique
Rennes
3 avril 2018
Service de Médecine Interne polyvalenteCHU de Rennes
549 patients hospitalisés entre mai 2006 et avril 2007
ELP systématique à l’entrée
Age moyen 75, 7 ans (19-102 ans)
49% des patients > 80 ans
133 pics (24,2 %)
20 gammapathies monoclonales connues
6 hémopathies malignes
107 (20,5 %) pics de découverte fortuite
Prise en charge du myélome multiple
- Critères diagnostiques
- Traitement
- Evaluation de la réponse
- Facteurs pronostiques
Prise en charge du myélome multiple
- Critères diagnostiques
Ig G et Ig A
Myélome multiple
Infiltration médullaire
Insuffisance rénale
Anémie
Cytopénie
Protéine monoclonale
Tubule proximal
Anse de Henle
Tubule Collecteur
Tubule distal
Glomérule
Capsule de Bowman
Chaine légère
Capillaire péritubulaire
Tamm-
Horsfall
Tubule proximal
Anse de Henle
Tubule Collecteur
Tubule distal
Glomérule
Capsule de Bowman
Capillaire péritubulaire
Tubulopathie
myélomateuse =
néphropathie à cylindres
myélomateux
Ig G et Ig A
Myélome multiple
Infiltration médullaire
Syndrome « tumoral »
Insuffisance rénale
Atteinte osseuse Hypercalcémie
Lésions lytiques / ostéoporose
Fractures pathologiques
Complications ostéo-neurologiques
Anémie
Cytopénie
Protéine monoclonale
Ig G et Ig A
Myélome multiple
Infiltration médullaire
Hypogammaglobulinémie
Syndrome « tumoral »
Insuffisance rénale
Amylose
Atteinte osseuse Hypercalcémie
Lésions lytiques / ostéoporose
Fractures pathologiques
Complications ostéo-neurologiques
Anémie
Cytopénie
Infections
Protéine monoclonale
Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)
Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)
1. Présence d’une protéine monoclonale sanguine ou urinaire
2. Plasmocytose médullaire > 10%
3. Présence d’au moins un des critères suivants
- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)
- calcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)
- atteinte osseuse
- insuffisance rénale (créat. > 20 mg/L ou 173 mmol/L)
- hyperviscosité symptomatique
- amylose
- infections bactériennes récurrentes (>2 en 12 mois)
Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)
- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)
- calcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)
- atteinte osseuse
- insuffisance rénale (créat. > 20 mg/L ou 173 mmol/L)
- hyperviscosité symptomatique
- amylose
- infections bactériennes récurrentes (>2 en 12 mois)
1. Présence d’une protéine monoclonale sanguine ou urinaire
2. Plasmocytose médullaire > 10%
3. Présence d’au moins un des critères suivants
C HyperCalcémie
R Insuffisance Rénale
A Anémie
B Lésions Osseuses (Bones)
C HyperCalcémie
R Insuffisance Rénale
A Anémie
B Lésions Osseuses (Bones)
MGUSMyélome indolent
(SMM)Myélome multiple
< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur seuil
et ou
< 10% > 10% > 10%
- - +
276 patients
1384 patients
10% par an
RR Myélome 522
RR Amylose AL 50
SMM
1% par an
RR Myélome 25
RR Waldenström 46
RR Amylose AL 8,4
MGUS
C HyperCalcémie
R Insuffisance Rénale
A Anémie
B Lésions Osseuses (Bones)
MGUSMyélome indolent
(SMM)Myélome multiple
< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur seuil
et ou
< 10% > 10% > 10%
- - +
276 patients
10% par an
RR Myélome 522
SMM
655 patients
Plasmocytose médullaire ≥ 60%21 patients (3,2%)
95% progression à 2 ans
586 patients
RKL > 100 - 90 patients (15%)
TTP 15 vs 55 mois
149 patients - IRM corps entier23 patients (15%) > 1 lésion focale
Temps jusqu’à progression vers un myélome multiple
21 mois
NR
47 pts (76%)
13 pts (23%)
Survie globale Depuis l’inclusion
Plasmocytose médullaire clonale > 10%
ou plasmocytome prouvé histologiquement
Présence d’au moins un des critères suivants
- hypercalcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)
- insuffisance rénale (créat. > 177 mmol/L ou Cl créat < 40 ml/min)
- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)
- ≥ 1 lésion ostéolytique – radiographies, TDM, TEP
- Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%
- Rapport κ/λ ou λ/κ > 100 (et concentrtaion ≥ 100 mg/l)
- > 1 lésions focales IRM (≥ 5 mm)
CR
AB
N
OU
VEA
UX
C
RIT
ERES
COMPOSANT MONOCLONAL SERIQUE OU URINAIRE ?
N’EST PLUS UN CRITERE DIAGNOSTIC
MYELOME SECRETANT VS NON SECRETANT
RADIO TDM FAIBLE DOSETEP
IgG ou IgA monoclonale ≥ 30 g/l
ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24h
ou plasmocytose médullaire clonale 10-60%
Absence de critères de myélome multiple (CRAB / nouveaux critères)
Prise en charge du myélome multiple
- Traitement
Autogreffe
« Nouveaux » traitements
Amélioration soins de
support
« Nouveaux » Médicaments du Myélome
Inhibiteurs du protéasome
Bortezomib ---- voie sous cutanée
Immunomodulateurs
Thalidomide
Lenalidomide ---- voie orale
Pomalidomide
< 65 ans(éligible traitement intensif)
Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome
Patients éligibles pour traitement intensif (< 65 ans)
AUTOGREFFE Bénéfice en survie globale
CHIMIOTHERAPIE STANDARD
Confirmation de la place de l’autogreffe en 1ère ligne IFM DFCI 2009 Trial
INDUCTION 3 VRD
CONSOLIDATION 5 VRD
CONSOLIDATION 2
VRD
ENTRETIEN – 1 an
Autogreffe à la rechute
Autogreffe
700 patients < 66y, nouveau diagnostic de myélome
Survie sans progression
P<0.001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Patie
nts
(%)
350 296 228 128 24no HDT350 309 261 153 27HDT
N at risk
0 12 24 36 48
Months of follow-up
HDT
no HDT
Autogreffe
Pas d’autogreffe
Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome
< 65 ans(éligible traitement intensif)
1. Traitement d’induction
Velcade – Thalidomide - Dexamethasone
(3-4 cures)
2. Autogreffe
3. Traitement de consolidation
4. Maintenance (Lenalidomide)
> 65 ans (non éligible traitement intensif)
Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome
Melphalan – Prednisone - 1969(Alexanian)
Melphalan 0,25 mg/kg/jour J1-J4
Prednisone 2 mg/kg/jour J1-J4
Voie orale
Toutes les 6 semaines
Patients non éligibles pour traitement intensif (> 65 ans)
MP
Patients non éligibles pour traitement intensif (> 65 ans)
MP+
Bortezomib
MP+
Thalidomide
MP
<
<
MPLenalidomide
Dexamethasone<
??
Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome
• MPT
• MPV
• RD
> 65 ans (non éligible traitement intensif)
< 65 ans(éligible traitement intensif)
1. Traitement d’induction
2. Autogreffe
3. Traitement de consolidation
4. Maintenance
Inclusion dans des protocoles thérapeutiques
- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)
- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)
- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)
Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA
- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)
- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)
- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)
Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA
SURVIE GLOBALE
SURVIE GLOBALE
- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)
- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)
- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)
Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA
Daratumumab: Mechanism d’Action
1. Lammerts van Bueren J, et al. Blood. 2014;124:Abstract 3474.
2. Jansen JMH, et al. Blood. 2012;120:Abstract 2974.
3. de Weers M, et al. J Immunol. 2011;186:1840-8.
4. Overdijk MB, et al. MAbs. 2015;7:311-21.
5. Krejcik J, et al. Blood. 2016. Epub ahead of print.
45
*KM estimate; HR, hazard ratio. 7
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Pla
teau
de
rém
issio
n
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Pla
teau
de
rém
issio
n
Pomalidomide - Dexamethasone
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
HIER
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Thérapie de 3e ligne
Pla
teau
de
rém
issio
n
Pomalidomide - Dexamethasone
Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone
Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone
AUJOURD’HUI
Com
po
sant
mon
oclo
nal (g
/L)
20
50
100
Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne
Thérapie de 3e ligne
Pla
teau
de
rém
issio
n
Pomalidomide - Dexamethasone
Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone
Daratumumab
Bortezomib
Lenalidomide
Autres
Traitement de 3ème ou 4ème ligne
1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute
réfractaire
Temps
3ème rechute
ou
Bortezomib
et/ou
Thalidomide/
Lenalidomide
Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone
Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone
Daratumumab
+ inhibiteur du protéasome
Daratumumab
+ Imids
DEMAIN
Prise en charge du myélome multiple
- Evaluation de la réponse
Plasmocytose médullaire
LA MISE EN EVIDENCE D’UN INFILTRAT
MEDULLAIRE PLASMOCYTAIRE EST
INDISPENSABLE POUR LE DIAGNOSTIC
Mais le myélogramme peut difficilement être utilisé
pour le suivi des patients
– Prélèvements douloureux
– Répartition hétérogène des plasmocytes
– Myélome à immunoglobuline intacte 77%
– Myélome à chaînes légères 20%
– Myélome non sécrétant 3%
Electrophorèse des protides sériques
Dosage pondéral des immunoglobulines
• Ne dois pas être utilisé pour le suivi
• Son seul intérêt est de rechercher une
hypogammaglobulinémie associée
Si mesure immunoglobuline impossible par électrophorèse:
Ne pas alterner évaluation par ELP et par
dosage pondéral
Immunofixation / Immunotypage
• Confirmation caractère monoclonal
• Caractérisation de l’isotype du composant monoclonal
Ne permettent pas la quantification de la
protéine monoclonale
Dosages urinaires (protéinurie 24 heures / électrophorèse / immunofixation)
• Problèmes de recueil
• Quantification de la bande correspondant aux
chaînes légères difficile
• Métabolisme des chaînes légères
Anse de Henle
Tubule Collecteur
Tubule distal
Glomérule
Capsule de Bowman
Chaine légère
Capillaire péritubulaire
Tubule proximal
Réabsorption
10 – 30 g/jour
Élimination
des CLL
5 – 10 mg/jour
dans l’urine
EVALUATION REPONSE
NOTION DE MALADIE MESURABLE
Immunoglobuline monoclonale sérique ≥ 10 g/l
Immunoglobuline monoclonale urinaires ≥ 200 mg/24h
Taux de chaînes légères libres sériques ≥ 100 mg/l
(si ratio K/L anormal)
Les critères de réponse ne sont applicables que
chez les patients qui ont une maladie mesurable
EVALUATION REPONSE
CRITERES DE REPONSE
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
EVALUATION REPONSE
CRITERES DE REPONSE
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
EVALUATION REPONSE
CRITERES DE REPONSE
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
EVALUATION REPONSE
CRITERES DE REPONSE
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
EVALUATION REPONSE
CRITERES DE REPONSE
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
Les critères de réponse basés sur le taux de
chaînes légères ne sont applicables que chez les
patients qui n’ont pas d’immunoglobuline sérique
ou urinaire mesurable
L’immunotypage ne doit pas être utilisé pour
évaluer la RC
Critères de
réponse IMWG
MM à immunoglobuline
intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant
≈80% ≈20% <3%
Critère biologique de
suivi de la réponse
Electrophorèse protides
sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL
Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l
RC stricteCritères de RC
+ CLL –
+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires
RCELP-
IF-
< 5% plasmocytes médullaires
IF-
TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j
RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL
INTERFERENCE DU DARATUMUMAB AVEC L’EVALUATION DE LA REPONSE BIOCHIMIQUE AU
COURS DU MYELOME MULTIPLE
CA de l’IFM du 9/11/2017
Prise en charge du myélome multiple
- Evaluation de la réponse- MRD
P-value : p=0.004
MRD negativeMRD negative
MRD positive
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Patie
nts
with
out
pro
gre
ssio
n (
%)
78 78(0) 78(0) 78(0) 74(4) 58(14) 33(10) 13(7) 2(2)MRD positive
232 232(0) 231(0) 231(0) 218(5) 177(26) 115(14) 55(11) 18(3)MRD neg (FiSH)
N at risk(events)
06
1218
2430
3642
48
Months since randomization
MRD at post-maintenanceby FCM
P-value (trend) : p<0.0001
<10-6
[10-6;10-5[[10-5;10-4[
>=10-4
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Patie
nts
with
out
pro
gre
ssio
n (
%)
40 40(0) 40(0) 40(0) 33(6) 23(9) 15(6) 4(4) 2(1)[10-4;10
-3[
23 23(0) 23(0) 23(0) 22(1) 19(3) 14(2) 3(5) 2(0)[10-5;10
-4[
29 29(0) 29(0) 29(0) 28(0) 22(5) 16(3) 4(4) 1(1)[10-6;10
-5[
86 86(0) 86(0) 86(0) 86(0) 77(5) 61(3) 36(5) 10(0)<10-6
N at risk(events)
06
1218
2430
3642
48
Months since randomization
MRD at post-maintenance
P-value : p<0.0001
Negative (<10-6)
PositivePositive
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Patie
nts
with
out
pro
gre
ssio
n (
%)
51 51(0) 51(0) 51(0) 47(3) 36(9) 26(5) 6(9) 3(0)MRD positive
80 80(0) 80(0) 80(0) 80(0) 73(3) 57(3) 33(5) 9(0)MRD neg (<10-6)
N at risk(events)
06
1218
2430
3642
48
Months since randomization
MRD at post-maintenancein CR patients
375 CR/sCR, only 131 MRD
83%
30%
Impact of treatment arm?PFS
P<0.001
0
25
50
75
100P
atie
nts
(%
)
40 39 34 31 17 1negative MRD_RVD50 47 43 38 23 4negative MRD_Transp66 51 38 21 11 2positive MRD-RVD68 62 49 35 15 1positive MRD-Transplant
N at risk
0 12 24 36 48 60
Time since MRD assessment
positive MRD-Transplant
positive MRD-RVD
negative MRD_Transp
negative MRD_RVD
Prise en charge du myélome multiple
- Facteurs pronostiques
Autogreffe
Nouveaux traitements
Amélioration soins de
support
Hétérogénéité du myélome multiple
• ISS
• LDH
• Adverse FISH*
t(4;14)
del17p
t(14;16)
R-ISS
R-ISS ET SURVIE GLOBALE EN FONCTION DU TRAITEMENT
Antonio Palumbo et al. JCO 2015;33:2863-2869
NON ELIGIBLES AUTOGREFFE AUTOGREFFE
IMIDS INHIBITEURS PROTEASOME
• Impact pronostique des anomalies suivantes– t(4;14)
– t(14;16)
– t(14;20)
– Del17p
– Gain 1q
– Caryotype non hyperdiploide
• EN PRATIQUE (quels facteurs pronostiques?)
– FISH – au moins t(4;14) et del17p
– LDH
– ISS
• 3 essais espagnols – 609 patients
• Évaluation MRD 9 mois après inclusion
OS
Nécessaire dialogue cliniciens - biologistes
• Anomalies dont la signification clinique n’est pas clairement établie
• Commentaires standardisés difficilement compréhensibles
Consultations et/ou des examens inutiles.
• Prise en compte antériorités (pic déjà connu,…)
Consultations et/ou examens inutiles.
• Intégration du pic indispensable pour suivre précisément l’évolution
sous traitement.
• Confrontation entre les données cliniques et les
résultats biologiques.