prof. dr. jacqueline vink -...
TRANSCRIPT
De erfelijkheid van cannabisgebruik en -
verslaving
Prof. dr. Jacqueline VinkDevelopmental Psychopathology – Beahvioural Science Institute
Vragen/onderwerpen
1. Speelt erfelijke aanleg een rol bij cannabis gebruik en
verslaving?
2. Zo ja:
a-welke genen zijn hierbij betrokken?
b-is er genetische overlap met het gebruik van andere
middelen?
c-is er genetische overlap met mentale gezondheid?
bijvoorbeeld schizofrenie?
3. Genetische overlap of causaal verband?
4. Toekomst?
Gezinsomgeving
genen
vader
genen
moeder
genen kind
50% 50%
Genen
1. Hoe kun je de rol van erfelijke aanleg onderscheiden
van de invloed van gezinsomgeving?
De Gelderlander. 2013
gezins-
omge-
ving
genen genen
unieke
Omge-
ving
unieke
Omge-
ving
eeneiige tweelingparen: 100%
twee-eiige tweelingparen: 50%
genen + gezin + uniek
= 100%Tweelingmodel
Tweelingstudies naar cannabis
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Males Females Males Females
Initiation Problematic use
Genes Shared environment Unshared environment
%
Meta-analyse tweelingstudies. Verweij et al. 2010 Addiciton
2. Welke genen zijn betrokken bij cannabis gebruik?
Verschillendekandidaatgen studies, maar weinig replicatie
Genome-wide association studies: geen significanteresultaten in relatief kleinestudies
International Cannabis ConsortiumDoel: het in kaart brengen van genen betrokken bij cannabis gebruik
ALSPAC (UK)
BLTS (Australia)
CADD (US)
EGCUT (Estonia)
FinnTwin (Finland)
HUVH (Spain)
MCTFR (US)
NTR (Netherlands)
QIMR (Australia)
RADAR (Netherlands)
Saguenay Youth (US)
TRAILS (Netherlands)
Twins UK (UK)
Utrecht (Netherlands)
Yale Penn (US)
Eske Derks
(Australia)
Jacqueline Vink (RU, NL)
Karin Verweij (AMC, Nl)
Nathan
Gillespie (US)
PI’s:
https://www.ru.nl/bsi/research/group-pages/substance-use-addiction-food-saf/vm-
saf/genetics/international-cannabis-consortium-icc/
ICC study 1
GWAS of lifetime cannabis use (N=32330)
Manhatten plot:
Position on
chromosomes
Si
gn
ific
an
ce
Chr 1Chr 2Chr 3etc
Genoomwide significant if
p < .5 x 10-8
ICC study 1 (N=32,330)
GWAS of lifetime cannabis use
-Geen significante SNPs
-4 significante genen:
ICC study 2 – Meta analyses of ICC+ UKBiobank + 23andme
(N=184,765)
Resultaat: 35 genen
Voorbeelden:
-HTR1A -> serotonine
transporter gen
-ALDH2 -> alcohol
metabolism
-CADM2
CADM2 is in andere studies geassocieerd met:-Alcohol gebruik
Maar ook met:-Risicogedrag-Aantal kinderen-Persoonlijkheid
CADM2 = a synaptic CellAdhesion Molecule, komt tot expressie in het brein (frontaland anterior cingulate cortex).
-> lijkt betrokken bij een breed profiel van risico-gedrag en persoonlijkheid?
Example: CADM2
2b. Genetische overlap tussen cannabis en
andere middelen?
Nivard et al. 2016
Hoge
genetische
correlatie
tussen
middelen (fase-
specifiek:
initiatie versus
hoeveelheid).
Genetische correlaties tussen middelen
2c. Genetische overlap tussen cannabis gebruik en
psychiatrische aandoeningen?
Pasman et al., 2018
16
Significante genetische
overlap tussen cannabis
gebruik en psychiatrische
aandoeningen
Brief aan Science
Genetische correlaties tussen
middelengebruik en psychiatrische
aandoeningen (B) net zo hoog als tussen
psychiatrische aandoeningen onderling (A)
www.rad-
blog.com
3. Genetische correlatie: pleiotropie versus causaal effect?
Smoking
Genetic
factors
Lung cancer
Smoking
Genetic factors
Lung cancer
Causal effectPleiotropy
18
Smoking
Genetic
factors
Cannabis Smoking
Genetic factors
Cannabis
Causal effect? Pleiotropy?
Geen bewijs voor causale relaties tussen roken, alcohol, cannabis en caffeine.
Verklaring: er is geen causale relatie OF onvoldoende power.
M.b.v. bi-directional two-sample Mendelian RandomisationTreur, Verweij, Vink. Addiction (2018)
19
Genetische correlaties voor middelengebruik?
Causaal verband tussen cannabis en schizofrenie symptomen?
Cannabis
Genetic
factors
Schizophrenia Cannabis
Genetic factors
Schizophrenia
Causaal effect?
Een causaal verband van schizofrenie naar cannabis (in lijn met zelf-
medicatie hypothese), maar niet in de andere richting.
Bi-directional two-sample Mendelian Randomisation analyses, Pasman et al 2018
Causaal effect?
20
X
21
Belangrijkste conclusies?
Erfelijke aanleg speelt (ook) een rol bij cannabis gebruik.
Er zijn zo’n 35 genen geidentificeerd die een rol spelen bij
cannabis gebruikt (topje van de ijsberg)
Er is genetische overlap met andere middelen en met
psychiatrische aandoeningen
Er is een causaal verband van schizofrenie -> cannabis
gebruik
4. Toekomst?
1. Nu ‘lifetime cannabis use’, volgende stap ‘frequency’ &
‘quantity’ (en dan richting misbruik?)
2. Toepassen van kennis over genetische factoren in de
praktijk?
-> kennis over onderliggende mechanismen (risico op co-morbiditeit),
verschillende genetische gevoeligheid (dus ene person echt meer
risico of moeilijker om te stoppen dan andere person etc).
-> informative gebruiken bij behandeling? = toekomstmuziek?
Gen-omgevingsinteractie: voorbeeld roken
X
Niet
blootgesteld
Wel
blootgesteld0
0,5
1
1,5
2
2,5
Laag genetischrisico
Hoog genetischrisico
Laag genetischrisico
Hoog genetischrisico
OR
to
be
he
avy s
mo
ke
r
Wel blootgesteld
aan rook
Treur et al.,
2017
(Chronisch) blootgesteld aan
rook in kindertijd
Genen
Omgeving
Niet blootgesteld aan rook in
kindertijd
Hoog genetisch
risico
Laag genetisch
risicoLaag genetisch
risico
Hoog genetisch
risico
Mensen die
EN genetische
gevoeligheid
hebben
EN zijn
blootgesteld
aan
sigarettenrook
in kindertijd:
-> significant
hoger risico
om zware
roker te
worden.
Niet iedereen heeft evenveel baat bij dezelfde behandeling (op basis van
genotype)Chen et al. (2012)
NNT = Number Needed to Treat in order to help 1 person stop smokingCHRNA5=nicotine receptor gene, subunit 5CYP2A6=nicotine metabolism gene
Voorbeeld farmacotherapie voor
stoppen met roken
-> personalized medicine?
Contact:
Jacqueline Vink
http://www.ru.nl/bsi/research/group-pages-
0/substance-use-addiction-food-saf/ https://rad-blog.com/