prof.: ubiracir f. lima 1 dr. ubiracir f. lima vigilância sanitária p&d analítico...
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prof.: Ubiracir F. Lima 1
Dr. UBIRACIR F. LIMA
Vigilância Sanitária
P&D Analítico
Estabilidade de Formulações Farmacêuticas
prof.: Ubiracir F. Lima 2
Medicamento
AtivoAtivoDesi
nte
gra
nte
Desi
nte
gra
nte
Lubri
fica
nte
Lubri
fica
nte
Anti
oxid
ante
…A
nti
oxid
ante
…
Aglu
tin
an
teA
glu
tin
an
te
EspecificaçõesTécnicas
EspecificaçõesTécnicas
Eficácia terapêuticaSegurança
Eficácia terapêuticaSegurança
Processo ProdutivoTecnologia Farmacêutica
Pré Formulação:
- Idealizar formulação
- Identidade de ativo e excipientes
- Funcionalidade
- Características: moléculas; partículas;
- Compatibilidade
- Fornecedores
Pré Formulação:
- Idealizar formulação
- Identidade de ativo e excipientes
- Funcionalidade
- Características: moléculas; partículas;
- Compatibilidade
- FornecedoresL M Cabral
3 prof.: Ubiracir F. Lima
O que é ?O que é ?O que é ?O que é ?
Porque avaliar ?Porque avaliar ?Porque avaliar ?Porque avaliar ?
1.1. Estudo de EstabilidadeEstudo de Estabilidade1.1. Estudo de EstabilidadeEstudo de Estabilidade
1. Objetivo
4 prof.: Ubiracir F. Lima
Teor
(%)
Tempo (meses)
Lote A Lote BLote C
2 12 24
PRAZO DE VALIDADE DE FORMULAÇÕES
Eficácia
10%10%
Segurança
Perigo e R
isco
5 prof.: Ubiracir F. Lima
O que é estabilidade ?
resistência de uma dada formulação à alterações técnicas, durante o tempo em que se pretende comercializar o produto (dureza, dissolução, desagregação, viscosidade, e outros).
resistência de ativos e excipientes a sofrer alterações em sua estrutura (reações), durante o tempo em que se pretende comercializar o produto.
• Estabilidade farmacêutica• Estabilidade farmacêutica • Estabilidade química• Estabilidade química
6 prof.: Ubiracir F. Lima
Porque avaliar ?
• Parte da documentação necessária para registro e comercialização dos produtos (prazo de validade /AVISA)
• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)
• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de prevenir, reduzir ou eliminar riscos à saúde...”
(Lei 8080/90)
Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?
7 prof.: Ubiracir F. Lima
• Encontro da Associação de Medicamentos
Parenterais – Filadélfia, 1968.
“O Conceito de Data de Expiração de Medicamentos”
Ernest G. Wollish, Bull Parenter Drug Assoc. 1969, 23(1), p. 45-52.
Hoffman-La Roche, Nutley, NJ.
8 prof.: Ubiracir F. Lima
Reação químicaReação química
Constituinte da embalagem x componente da formulação
Constituinte da embalagem x componente da formulação
O2, CO2O2, CO2
Nenhuma decomposiçãodeve resultar em reduçãoda segurança
Nenhuma decomposiçãodeve resultar em reduçãoda segurança
Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina
Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3
Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina
Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3
Danos renaisDanos renais
controle do tempo durante o qual ummedicamento se mantém sem perdersua potência declarada em rótulo;
controle do tempo durante o qual ummedicamento se mantém sem perdersua potência declarada em rótulo;
Método Analítico Indicadorde Estabilidade ?
9 prof.: Ubiracir F. Lima
Para uma empresa que tem como principal
interesse garantir que seus produtos não estão
alterados ou sendo vendidos em uma condição
potencialmente adulterada, uma política
conservadora , enfatizando principalmente
segurança e estabilidade, aparece como sendo
abordagem mais ética e prudente.
10 prof.: Ubiracir F. Lima
– Década de 50Década de 50 – Período de intensas descobertas e lançamentos de novos medicamentos
O uso da cinética química já parecia ser uma alternativa científica para a previsão do prazo de validade dos medicamentos.
• Por meio da ordem da reação de decomposição de substâncias químicas, em função da temperatura, pode-se calcular o tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original.
• Este tempo é caracterizado como prazo de validade de um medicamento.
LimitaçãoLimitação – – este tipo de determinação somente pode ser feita para substâncias puras e dissolvidas em água.
(Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999)
2. Histórico2. Histórico
11 prof.: Ubiracir F. Lima
– T. HigushiT. Higushi, , J. Am. J. Am. Pharm. Assoc., Pharm. Assoc., 12, 707, 1953 –12, 707, 1953 –
• Determinação da cinética de degradação da solução do antibiótico Cloranfenicol, observando perda da atividade.
• Neste trabalho foi monitorada a velocidade de formação do íon cloreto (Cl-) em meio aquoso.
O2N
OH
NH
OHO
Cl
Cl hidrólise
O2N
OH
NH
OHO
OH
OH + 2 Cl2 Ag
2 AgCl (s)
Primeiros trabalhos
12 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade históricohistórico
– E.R. Garret,E.R. Garret, J. Am. J. Am. Pharm. Assoc., Pharm. Assoc., 12, 684, 1959 –12, 684, 1959 –
• Estudo dos produtos, e mecanismos, da degradação pirolítica do Anidrido de Aspirina.
-Estudos em 40 oC, 50 oC, 60 oC, 70 oC e 4oC
-Material de embalagem - contato com a substância ativa
-Umidade residual
-IV – 1700 – 1800 cm-1 ( região de carbonila)
OAc
O
O O OAc
pirólise
OAc
O
O
CO2H
+
OH
O
+
O
O
O O O
AcO OAc
13 prof.: Ubiracir F. Lima
. Até 1984Até 1984
metodologias próprias,reunião de dados einformações na documentaçãode registro
metodologias próprias,reunião de dados einformações na documentaçãode registro
ComércioComércio
internacional internacional
ComércioComércio
internacional internacional
Reconhecimento das zonas climáticas Reconhecimento das zonas climáticas
Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico, a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.
Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico, a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.
GlobalizaçãoGlobalizaçãoRacionalização da produçãoRacionalização da produção
princípios técnicos e científicossem interferências de atos regulatórios
princípios técnicos e científicossem interferências de atos regulatórios
Processo de especializaçãodas unidades produtivas
Processo de especializaçãodas unidades produtivas
14 prof.: Ubiracir F. Lima
.•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a previsão do prazo de validade de fármacos e medicamentos.
•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a previsão do prazo de validade de fármacos e medicamentos.
Multiplicidadede documentos
Multiplicidadede documentos
ampliar o conhecimento sobrea complexidade do assunto
confusão nos profissionaisenvolvidos:
confusão nos profissionaisenvolvidos:
atividades técnicas,atividades técnicas, preparação de documentospreparação de documentos encarregados na avaliaçãode documentação de registro
encarregados na avaliaçãode documentação de registro
15 prof.: Ubiracir F. Lima
PAÍSPAÍS GUIDELINE GUIDELINE ANO DE INTRODUÇÃOANO DE INTRODUÇÃO
• JapãoJapão Standards for Stability Testing of New Drugs 1980 (1984)
• UKUK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984
• USAUSA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals
1987
• UEUE Stability Testing on Active Ingredients and Finished Products 1988
Singh, S., Pharma. Technol., 68-88, 1999
16 prof.: Ubiracir F. Lima
.
HarmonizaçãoJapão, USA e EU.
“Brasil”
HarmonizaçãoJapão, USA e EU.
“Brasil”
1991 – First InternationalConference on Harmonization(ICH1)
1991 – First InternationalConference on Harmonization(ICH1)
2004 – ANVISA – RE 3982004 – ANVISA – RE 398
2002 – ANVISA – RE 5602002 – ANVISA – RE 560
1999 - Resolução 391/991999 - Resolução 391/99 1996 - Resolução GMC Nº 53/961996 - Resolução GMC Nº 53/96
Década de 90Década de 90
2003 - Stability Testing of New Drug Substances and Products – ICH (R2)
2003 - Stability Testing of New Drug Substances and Products – ICH (R2)
1991 – New Trends and Requirements – An InternationalSymposium for the EU, USA and Japan.
1991 – New Trends and Requirements – An InternationalSymposium for the EU, USA and Japan.
1993 – Stability Testing ofNew Drug Substances andProducts – (ICH2)
1993 – Stability Testing ofNew Drug Substances andProducts – (ICH2)
2005 – ANVISA – RE 012005 – ANVISA – RE 01
17 prof.: Ubiracir F. Lima
. RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003 –REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICASPARA A FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS
1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados,
assegurando que estes são adequados aos fins aos quais se destinam,
cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e não colocam os
pacientes em risco por apresentar segurança, qualidade ou eficácia inadequadas....
10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF
e receber treinamento inicial e contínuo...
Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção
dos padrões de qualidade.
18 prof.: Ubiracir F. Lima
• 16.6 Estudo de estabilidade16.6 Estudo de estabilidade
• 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.
• 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condições de armazenamento (RE 398).
19 prof.: Ubiracir F. Lima
.
16.6.3 Deve ser desenvolvido e Implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:
(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devemdescrever os procedimentos dos ensaios de potência, de purezae as características físicas, bem como as evidências documentadasde que os ensaios realizados são indicadores da estabilidadedo produto;
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devemdescrever os procedimentos dos ensaios de potência, de purezae as características físicas, bem como as evidências documentadasde que os ensaios realizados são indicadores da estabilidadedo produto;
(c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente de lotes;(c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente de lotes;
(d) cronograma de ensaio paracada produto;(d) cronograma de ensaio paracada produto;
(e) instruções sobre condiçõesespeciais de armazenamento;(e) instruções sobre condiçõesespeciais de armazenamento;
(f) instruções quanto à retençãoadequada de amostras; e(f) instruções quanto à retençãoadequada de amostras; e(g) um resumo de todos os dados obtidos,
incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.(g) um resumo de todos os dados obtidos,incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes dacomercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.
16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes dacomercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.
20 prof.: Ubiracir F. Lima
. GMP – Gerenciamento administrativoGMP – Gerenciamento administrativo
AmostrasAmostras
quantidade suficiente paracobrir todos os testes
quantidade suficiente paracobrir todos os testes
DocumentaçãoDocumentação
sistema de alertapara data de testes
sistema de alertapara data de testes
armazenamento de resultadosanalíticos e históricos
armazenamento de resultadosanalíticos e históricos
Espaço físico nascâmaras climáticas
Espaço físico nascâmaras climáticas
21 prof.: Ubiracir F. Lima
Amostras
Metil Dopa 500mg ( blister Alu- Alu c/ 6 comp.)
40 °C / 75% UR 30 °C / 75 % UR 4 °C 1 0 2 3 3 6 6 12 24 36 4 análises 6 análises 2 análises (n cartuchos) (n cartuchos) (n cartuchos) Total de 12 análises
Parâmetros: Comprimidos Aspecto X Cor X Odor X Dureza 6 Desagregação 6 Dissolução 6 Teor 18 Total = 30 comprimidos / análise bister c/ 5 comp. – cartucho c/ 2 blisters 3 cartuchos / análise Para as câmaras: 3+2= 5 cartuchos (1,5 vezes o necessário) 12 análises = solicitar 60 cartuchos Analista: Data: Responsável: Data:
22 prof.: Ubiracir F. Lima
. GMP - Gerenciamento TécnicoGMP - Gerenciamento Técnico
Equipamentos
Volume efetivodimensionado
Volume efetivodimensionado
AnalistasAnalistas
QualificaçãoQualificação
Método analítico(Cromatografia)
Método analítico(Cromatografia)
ValidaçãoValidação
Treinamento /capacitação
Treinamento /capacitação
Exclusividade /histórico
Exclusividade /histórico
23 prof.: Ubiracir F. Lima
• Considerações GeraisConsiderações Gerais
• Reconhecimento das características da substância ativaReconhecimento das características da substância ativa.
– Reatividade dos grupamentos funcionais
– Elucidação dos produtos de decomposição (submeter amostras a condições favoráveis a formação)
– Avaliação toxicológica – Determinação de limites de especificação
• Desenvolvimento de metodologias analíticasDesenvolvimento de metodologias analíticas
– Métodos cromatográficos
– Validação das metodologias eleitas
24 prof.: Ubiracir F. Lima
– Produtos em lançamento – ANVISA
– Alteração na formulação
– Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas, especialmente do princípio ativo
– Alterações ou substituições de equipamentos que afetem a qualidade do produto
Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.
25
– Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos sistemas de apoio, crítico da área da produção
– Mudanças de tamanho de lotes;
– Trocas ou modificações dos procedimentos de manutenção e de limpeza dos equipamentos e da área de fabricação comprometidas com o produto;
– Modificações ou troca da embalagem primária e fechamento
– Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária e fechamento sempre que modifiquem as características do material
26
– Reprocesso de produtos
– De forma periódica programada, como uma política de checagem da fabricação de um produto; ou os 3 primeiros lotes de produção de um produto novo ou de um processo padronizado e validado;
– Quando houver alterações relevantes no processo de fabricação.
– Follow-Up – FDA
• Uso de lote comparativoUso de lote comparativo
27 prof.: Ubiracir F. Lima
. 3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos
PráticoPrático
Vivência no laboratório:DT + CQ
Vivência no laboratório:DT + CQ
Adaptação de relatosda literatura
Adaptação de relatosda literatura
CientíficoCientífico
Conhecimento dasPropriedades dos insumos
Conhecimento dasPropriedades dos insumos
Domínio da metodologiaanalítica empregada
Domínio da metodologiaanalítica empregada
Processo ágil e eficazProcesso ágil e eficaz
28 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade e as Propriedades FarmacêuticasEstabilidade e as Propriedades Farmacêuticas
O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba vários conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade vários conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade química de um fármaco em uma formulação adequada.química de um fármaco em uma formulação adequada.
Entretanto a performance de um fármaco, quando Entretanto a performance de um fármaco, quando
formulado como um comprimido, cápsula, solução, formulado como um comprimido, cápsula, solução,
suspensão, não depende unicamente do conteúdo do suspensão, não depende unicamente do conteúdo do
fármaco, mas também, de suas propriedades fármaco, mas também, de suas propriedades
farmacêuticas (dureza, tempo de dissol., desag.).farmacêuticas (dureza, tempo de dissol., desag.).
Todos estes aspectos devem ser parte de um Todos estes aspectos devem ser parte de um programa de estabilidade.programa de estabilidade.
29 prof.: Ubiracir F. Lima
.
Testes FísicosTestes Físicos
SólidoSólido
Dissolução XBiodisponibilidade
Dissolução XBiodisponibilidade
Eficácia terapêuticaEficácia terapêutica
SoluçãoSolução Material precipitadoMaterial precipitado Queda no teor ?Queda no teor ?
Parenteral !Parenteral !
Sol. oralSol. oral
MercadoMercado
30
a) Soluções
Importantes fatores: Importantes fatores:
AparênciaAparência
Propriedades organolépticasPropriedades organolépticas
Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste
Treinar mais que um analista para realização destes testes Treinar mais que um analista para realização destes testes
OdorOdor
capacidade orgânica (análise sensorial);capacidade orgânica (análise sensorial);
diferenças por pequenas sutilezasdiferenças por pequenas sutilezas
soluções diluídasde quinina
soluções diluídasde quinina
31 prof.: Ubiracir F. Lima
Sabor –
• um bom analista sensorial consegue duplicar seus resultados e lembrar-se de um sabor avaliado a 3 meses.
Descrição:
a) Grau de acidezb) Grau de salinidadec) Nível de sabord) Tipo de sabor
Aparência –• soluções, podem ter uma tendência à alteração na cor. Muitas
vezes não é possível, com sensibilidade analítica, estabelecer a fonte da coloração, nem o nível de substância que a causa.
Cromóforos / estado de oxidação de metais
• padrões de cores !
32 prof.: Ubiracir F. Lima
– Muitos processos de descoloração são de natureza oxidativa e catalisadas por íons metálicos.
– uso de antioxidantes.
• Acetilcisteína 0,5%
• Ác. Ascórbico 0,02 – 1%
• Ác. Cítrico (quelante) composição variável
• EDTA-Na 0,01 – 0,75%
Mendenhall (Drug. Dev. Ind. Pharm., 1984, 10, 1297)
33 prof.: Ubiracir F. Lima
• b) suspensões
Em regra geral: suspensões vão separar.
Velocidade de sedimentação
Volume de sedimentação
A composição da embalagem pode ser fator crítico na estabilidade das suspensões.
34 prof.: Ubiracir F. Lima
C) Sistemas semi-sólidos (pomadas, cremes e supositórios)
Fatores para checar em um programa de estabilidade de sistemas semi-sólidos:
a) Consistência
b) Viscosidade
c) Polimorfismo
Davis (Stability Testing of Drug Products - 1987)
35 prof.: Ubiracir F. Lima
• d) Comprimidos
– Propriedades físicas associadas:• dureza, desintegração, dissolução e aparência
Dureza
freqüentemente comprimidos se tornarão tanto moles quanto duros em pequenos espaços de tempo após a produção.
O amolecimento provém da expansão das “ligações” cruzadas adquiridas na etapa de compressão
O aumento na dureza é decorrente da cristalização de compostos solúveis em pequena quantidades de umidade absorvidas.
36 prof.: Ubiracir F. Lima
Desintegração e dissolução
Se um comprimido desintegra por virtude de um agente desintegrante que expande quando umidecido, então o fator mais importante é a velocidade com que o líquido desintegrante penetra no comprimido, o desintegra e permite que os ativos sejam solubilizados.
(Covreur, tese de doutoramento na Univ. Catholique de Louvrain – Belgica)
Etapa de adição do agente desintegrante.
37 prof.: Ubiracir F. Lima
Aparência
Trata-se de estabilidade a ser monitorada em função do tempo Muitas vezes é observado com descrição subjetiva.
métodos quantitativos
Ficha ou quadro de cores (Rothgang, 1974, Dtsc. Apoth. Ztg.)
Avaliação espectrofotmetrica ( Hammouda, 1971,
Pharmazie)
Fotografia (Armstrong, 1974, J. Pharm. Sci.)
Alteração na coloraçãoAparecimento de pontos escuros
38 prof.: Ubiracir F. Lima
4. Estabilidade e as Propriedades Químicas - Estruturas dos Fármacos
– Estabilidade -Estabilidade - Resistência a reações químicas, principalmente de ocorrência nos constituintes ativos das formulações.
– Objetivo: determinação de prazo de validade!
• Tempo em que se observa uma redução de 10% na potência declarada em rótulo.
39 prof.: Ubiracir F. Lima
• Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)
O detentor do registro do medicamento é responsável pela O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.
De acordo com os conceitos internacionais, um De acordo com os conceitos internacionais, um medicamento deve ser medicamento deve ser eficazeficaz e e seguroseguro, e ter as , e ter as características de qualidade conforme definido no registro.características de qualidade conforme definido no registro.
40 prof.: Ubiracir F. Lima
““Na natureza nada se Na natureza nada se perde e nada se cria.perde e nada se cria.
Tudo se transformaTudo se transforma””
Antoine Lavoisier (1743-1794) - Antoine Lavoisier (1743-1794) -
lei da conservação das massaslei da conservação das massas
41 prof.: Ubiracir F. Lima
.
Qualquer alteração na estrutura do fármaco pode reduzir sensivelmente a atividade terapêutica, bem como levar a efeitos indesejados.
vitamina C 1g 900 mg+ 100 mg
OO
HO OH
OH
OH
OCHO
HO OH
OO
+
ác ascórbico furfuralDL 50 = 65mg/Kg
ác. oxálicoDL 50 = 7500mg/Kg
OO
HO OH
OH
OH
OCHO
HO OH
OO
+
ác ascórbico furfuralDL 50 = 65mg/Kg
ác. oxálicoDL 50 = 7500mg/Kg
42 prof.: Ubiracir F. Lima
.FerramentasFerramentas
Porque as substânciasse transformamem outras ?
Porque as substânciasse transformamem outras ?
Processo de degradação
Como se processa essa transformação ?
Como se processa essa transformação ?
Fatores que afetam a estabilidade das formulações
Fatores que afetam a estabilidade das formulações
Ocorre o rompimento de algumas ligações e formação de novas !
Ocorre o rompimento de algumas ligações e formação de novas !
Estabilidade químicaEstabilidade química
43 prof.: Ubiracir F. Lima
• 4.1 - Química Orgânica – Fundamentos4.1 - Química Orgânica – Fundamentos
109,5°
C
2p2sp3
sp3
hibridização
E
1s
2s90°
C
2p
2s
1s
E
6C - 1s2 2s2 2p21H - 1s1
1s
E
109,5°
C
2p2sp3
sp3
hibridização
E
1s
2s90°
C
2p
2s
1s
E
6C - 1s2 2s2 2p21H - 1s1
1s
E
Estrutura atômicaEstrutura atômica
Parte da química que estuda os componentes de carbono.
C, H, N, OC, H, N, O
44
107°
2p2sp3
E
1s
2s
7N - 1s2 2s2 2p3
N O
8O - 1s2 2s2 2p4
2s
1s
E
2sp3
2p
105°
45 prof.: Ubiracir F. Lima
• Estrutura molecular – formação e quebra das ligaçõesEstrutura molecular – formação e quebra das ligações
a) Formação de ligações (pq se formam?)a) Formação de ligações (pq se formam?)
H H
H H
H H
Distância internuclearr = 0,74A
IV - repulsão nuclear
III - mais estável
II - há atração
I - não há atração
H HEH2
H H
H H
H H
Distância internuclearr = 0,74A
IV - repulsão nuclear
III - mais estável
II - há atração
I - não há atração
H HEH2
Níveis de EnergiaNíveis de Energia Preenchimento orbitaisPreenchimento orbitais
46 prof.: Ubiracir F. Lima
.CH4CH4
.C
.
. .. H.H.
+ 3 . ..C
.... H
H
HH
109,5osp3 s
sp3 - s
.C
.
. .. H.H.
+ 3 . ..C
.... H
H
HH
109,5osp3 s
sp3 - s
47 prof.: Ubiracir F. Lima
C
H
HC
H
H2s
1s
E
2sp2
2p
hibridização sp2C C
H
H
H
H120°
C120°
90°
p
sp2
C
H
HC
H
HC C
H H
H H
sp2-sp2
p-p
H2C=CH2
48 prof.: Ubiracir F. Lima
8O
p-p sp2-sp2
C OH
HO
H
H
C
C OH
Hhibridização sp2
2p2sp2
E
1s
2s
H2C=O
49 prof.: Ubiracir F. Lima
bb) Rompimento de ligações) Rompimento de ligações (pq se rompem?)(pq se rompem?)
Lig. π p-p = 63 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 83 Kcal/mol
Lig. π p-p = 63 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 83 Kcal/mol
HH22C=CHC=CH22HH22C=CHC=CH22
A ligação π é 13% mais fraca que a lig.
Um alceno será mais reativo que um alcano !
50 prof.: Ubiracir F. Lima
.
HH22C=OC=OHH22C=OC=OLig. π p-p = 82 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 91 Kcal/mol
Lig. π p-p = 82 Kcal/mol
Lig. σ sp2-sp2 = 91 Kcal/mol
Nesta carbonila, a ligação π é 9% mais fraca que a lig.
A carbonila será mais reativa frente a um álcool !A carbonila será mais reativa frente a um álcool !
51 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade químicaquímica
– Polaridade da LigaçãoPolaridade da Ligação
• Ligação covalenteLigação covalente - há compartilhamento de elétrons
• EletronegatividadeEletronegatividade - capacidade de um átomo atrair elétrons
H = 2,1 C = 2,5 N = 3,0 O = 3,5
52 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade químicaquímica
• Exemplos: Exemplos: ApolarApolar PolarPolar
– Esta polarização das ligações resulta em deficiência eletrônica no carbono da carbonila, conferindo maior reatividade a esta função!
H H C H
O O
C C
C O
C O
53 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade químicaquímica
C O
R
R
OH
B
OB
O
O
HOR+H OR
O B
H
OH
B
H H
OH
B
B
H H
O
54 prof.: Ubiracir F. Lima
RO
RR OH R OH+
hidr.R
OR
R OH R OH+hidr.
R OHR H
Ooxid.
R OHR H
Ooxid.
R R
OH
R R
Ooxid.
R R
OH
R R
Ooxid.
álcoolálcool
•4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação
éteréter
aldeídoaldeído R H
O
R OH
Ooxid.
R H
O
R OH
Ooxid.
55 prof.: Ubiracir F. Lima
ésteréster
lactonalactona
amidaamida
H - αH - α
hidr.O
O
nOH
OHO n
hidr.O
O
nOH
OHO n
R OR
Ohidr.
+ R OHR OH
O
R OR
Ohidr.
+ R OHR OH
O
R NR2
Ohidr.
R OH
O
+ HNR2
R
O
R
R
O
R
R
O
R
+R
O
R
R
O
R
R
O
R
+
56 prof.: Ubiracir F. Lima
O
NHH
O
O
HO
NN
H2N
O H2N NH2
O
N
N
H
N
O
H
HO
N
OH
S
N
O
O
O
HO
HOHO
O OH
OH
H2N
O
HO
H
O O
Bleomicina (carciomas)Bleomicina (carciomas)
57 prof.: Ubiracir F. Lima
• 5. Reações que causam 5. Reações que causam degradaçãodegradação
Para antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz deidentificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacosPara antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz deidentificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacos
Variedade de compostos utilizados como fármacosVariedade de compostos utilizados como fármacos
diversidade estruturaldiversidade estrutural
Diversidade nas espécies de reações de decomposição são possíveis.
Diversidade nas espécies de reações de decomposição são possíveis.
Grupamentos funcionaisGrupamentos funcionais
58 prof.: Ubiracir F. Lima
• Apesar de um grande número de reações levarem à degradação, a sua maioria pode ser classificada como reações de HIDRÓLISE e OXIDAÇÃO.
grupos funcionais comuns nos fármacos grupos funcionais comuns nos fármacos
ocorrência natural de umidade e oxigênio ocorrência natural de umidade e oxigênio
59 prof.: Ubiracir F. Lima
– 5.1 – Hidrólise5.1 – Hidrólise
• São reações que envolvem adição de uma molécula de
água resultando em clivagem do fármaco.
• Exemplos farmacêuticos de substâncias que degradam por hidrólise incluem ésteres como a Aspirina, amidas como o Cloranfenicol, lactamas como as Penicililnas e outros.
a)
CO2H
O
O
CO2H
OHhidrólise
HO
H
OH
O
ác. acetil salicílico ác. salicílico ác. acético
+
60 prof.: Ubiracir F. Lima
cloranfenicol
O2N
OHNH
OH
Cl
Cl
O
O
H
H
hidrólise
O2N
OHNH
OH
H
HO
Cl
ClO
+
b)
61 prof.: Ubiracir F. Lima
c)
+N
S
O OH
CO2H
H
HN
HOH
O
NH2
hidrólise
H
OH
NH
ON
S
O OH
CO2H
H
NH2
NH
N
S
O
CO2HO
NH2
hidrólise
benzil penicilinaác. benzil penicilinóico
HOH
NH
ON
S
O OH
CO2H
H
NH2
62 prof.: Ubiracir F. Lima
– 5.2 – Oxidação5.2 – Oxidação
O termo oxidação é aplicado a reações em que um ou mais átomos eletropositivos, radicais ou elétrons são perdidos, ou quando um ou mais átomos eletronegativos ou radicais são ganhos.
Redução
Oxidação
+ 4+ 20- 2- 4
C
O
OH
COH
O
HC
H
O
C
OH
H H
H
C
H
H H
H
63 prof.: Ubiracir F. Lima
Reação Reação redoxredox
Em certas formulações, pode-se prever a reatividade de uma substância frente a este processo de oxidação através de seu potencial padrão de oxidação εo.
Transferência reversível de elétronssem adição ou remoção de O2.
Transferência reversível de elétronssem adição ou remoção de O2.
64 prof.: Ubiracir F. Lima
• Em solução aquosa de ác. Ascórbico (ε0 = +0,14v) e adrenalina (ε0 = +0,52v), ocorre oxidação do ácido.
OO
HO OH
OHOH
ác. ascórbico
ox.
red.
OO
O OH
OHOH
HO
HONHMe
OH
red.
ox. O
ONHMe
OH
v
v
65 prof.: Ubiracir F. Lima
• auto-oxidaçãoauto-oxidação
– Trata-se de uma reação irreversível em que uma substância torna-se oxidada na presença de oxigênio atmosférico.
Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,auto-oxidações são mais comuns que reações redox.
Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,auto-oxidações são mais comuns que reações redox.
Radicais livresRadicais livres
66 prof.: Ubiracir F. Lima
O Oh
R H +
O O
O O R O O H
R O O H R H+ R O H R O R H O H2 ++
O2HO
h
OH
+
limoneno 58% 42%
67 prof.: Ubiracir F. Lima
• 5.3 – Isomerização geométrica e óptica5.3 – Isomerização geométrica e óptica
– Neste processo de isomerização há conversão de uma substância no seu isômero.
IsômeroIsômero – são substâncias que possuem a mesmafórmula molecular, porém diferem estruturalmenteIsômeroIsômero – são substâncias que possuem a mesmafórmula molecular, porém diferem estruturalmente
ESTEREOQUÍMICAESTEREOQUÍMICA
68 prof.: Ubiracir F. Lima
• Isomeria geométricaIsomeria geométrica
• Esta conversão envolve troca na configuração relativa espacial de átomos ou grupos ligados a duplas ligações etilênicas, ou a compostos cíclicos.
Diferentes isômeros podem possuir diferentes potênciasou até diferentes propriedades no organismo !
Diferentes isômeros podem possuir diferentes potênciasou até diferentes propriedades no organismo !
69 prof.: Ubiracir F. Lima
• A forma mais ativa da Vitamina A possui configuração trans. Em solução aquosa, isomeriza para formar os isômeros menos ativos 6-cis e 2,6-di-cis.
OH
HO
OH
+
6-cis 2,6-di cisvitamina A
OH
HO
OH
+
6-cis 2,6-di cisvitamina A
70 prof.: Ubiracir F. Lima
• Isomeria ópticaIsomeria óptica
Envolve a troca na configuração relativa de átomos
ou grupos em torno de um carbono assimétrico.
Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !
(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)
Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !
(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)
71 prof.: Ubiracir F. Lima
S (sinister)R (rectus)
OHHHO HOH 1
2 3
1
2 3
OHHHO H
H OH
S
HO H
R S R
OHHHO H
Possuem imagem especular não sobreponívelPossuem imagem especular não sobreponível
Carbono assimétrico (*)Carbono assimétrico (*) Contém 4 substituintes diferentesContém 4 substituintes diferentes
72 prof.: Ubiracir F. Lima
• Fenômeno ópticoFenômeno óptico – –
estes estereoisômeros são capazes de girar plano da luz plano-polarizada
luz plano-polarizada
luz comum
polarizador
amostraquiral
luz plano-polarizada
luz comum
polarizador
amostraquiral
Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luzpolarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.
Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luzpolarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.
73 prof.: Ubiracir F. Lima
• Dois tipos de isomerismo óptico são distinguidos em produtos farmacêuticos:
Racemização – envolve a conversão de um fármaco opticamente ativo em seu isômero.
A reação de conversão prossegue até a concentraçãodos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero
A reação de conversão prossegue até a concentraçãodos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero
RACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃO EPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃO
74 prof.: Ubiracir F. Lima
• A atividade farmacológica do isômero levorotatório (-) da adrenalina em sol. Aquosa, é cerca de 15 vezes maior que a forma destro.
HO
HONHMe
OH
(-) adrenalina
H2O
HO
HONHMe
OH
HO
H
H OH
C
OH
ArNHMe
H
H2O
HO
HONHMe
OH
(+) adrenalina
75 prof.: Ubiracir F. Lima
Os receptores biológicos irão reconhecerde forma seletiva os diferentes estereoisômeros.
Nem sempre o processo de isomerização conduz unicamente à redução da atividade farmacológica.
Nem sempre o processo de isomerização conduz unicamente à redução da atividade farmacológica.
76 prof.: Ubiracir F. Lima
• A talidomida nos anos 50 causou sérios problemas quando administrado em sua forma isomérica errada.
S-talidomida (teratogênico)
N
N
O
O
O O
HHB
N
R2N
O O
B
R-talidomida (ativo)N
N
O
O
O O
H
77 prof.: Ubiracir F. Lima
• Epimerização –Epimerização –
mais de um centroquiral no fármaco
mais de um centroquiral no fármaco
racemização se processaem apenas um deles
racemização se processaem apenas um deles
o equilíbrio entre os isômerosnão representa concentrações iguais
o equilíbrio entre os isômerosnão representa concentrações iguais
favorececimento de um dos epímerosfavorececimento de um dos epímeros
[α ] zero
78 prof.: Ubiracir F. Lima
• A tetraciclina epimeriza em solução ácida para formar 4-epitetraciclina, que possui atividade antimicrobiana reduzida.
OH
O OHOHO
H NMe2
OH
NH2
O
H
H2O
NH2
OH
NMe2
OOH
OH
H-OH2
NH2
OH
NMe2
OOH
O
H
tetraciclina4-epitetraciclina
79 prof.: Ubiracir F. Lima
• 5.4 – Reações fotoquímicas5.4 – Reações fotoquímicas
LuzLuz
FármacosFármacos
ExcipientesExcipientes
ReaçõesFotoquímicas
ReaçõesFotoquímicas
IsomerizaçãoIsomerização CiclizaçãoCiclização
PolimerizaçaoPolimerizaçao
80 prof.: Ubiracir F. Lima
• Por exemplo, na isomerização do antifúngico ac. trans-cinâmico.
h
E
Estado excitado tripleteEstado fundamental
OM p-p antiligante
OM p-p ligante
E
h
E
Estado excitado tripleteEstado fundamental
OM p-p antiligante
OM p-p ligante
E
ác. trans-cinâmico
C CPh
H
H
CO2H
p-p
sp2-sp2
ác. trans-cinâmico
C CPh
H
H
CO2H
p-p
sp2-sp2
IsomerizaçãoIsomerização
promoção de elétrons π até orbitaismoleculares antiligantes (ψ*)
promoção de elétrons π até orbitaismoleculares antiligantes (ψ*)
rotação em torno da ligação σrotação em torno da ligação σ
81 prof.: Ubiracir F. Lima
cistrans
C CPh
H
CO2H
HC C
Ph
H
H
CO2H
C
H
PhC
H
CO2H+
H
CO2H
CPh
H
C- -h
C
H
PhC
CO2H
H
Hund
90°h C
H
PhC
CO2H
HC CH CO2H
Ph H
sp2-sp2
p-p
cistrans
C CPh
H
CO2H
HC C
Ph
H
H
CO2H
C
H
PhC
H
CO2H+
H
CO2H
CPh
H
C- -h
C
H
PhC
CO2H
H
Hund
90°h C
H
PhC
CO2H
HC CH CO2H
Ph H
sp2-sp2
p-p
82 prof.: Ubiracir F. Lima
• CiclizaçãoCiclização – – uma nova ligação será formada com um carbono de um centro vizinho.
• O ácido meclofenâmico sofre desidrohalogenação, e cicliza levando a formação de dois novos produtos.
CO2H
N
Cl
H Cl
Meh
CO2H
N
Cl
H Cl
Me
H- HCl
CO2H
N
H Cl
Me
CO2H
N
H Cl
Me
ác. meclofenâmico
+
CO2H
N
Cl
H Cl
Meh
CO2H
N
Cl
H Cl
Me
H- HCl
CO2H
N
H Cl
Me
CO2H
N
H Cl
Me
ác. meclofenâmico
+
83 prof.: Ubiracir F. Lima
• Polimerização –Polimerização –
A combinação de duas ou mais moléculas idênticas para formaruma molécula mais complexa é conhecida como polimerização.
Nos produtos farmacêuticos, este processo é responsável, alémda perda de atividade farmacológica, é também responsável pelosurgimento de precipitados insolúveis nas soluções.
84 prof.: Ubiracir F. Lima
A estocagem a frio de uma solução aquosa de formaldeído poderesultar no aparecimento de um depósito branco, que consiste noparaformaldeído formado por polimerização.
H H
O
H H
O
H H
O
O O On
formaldeído paraformaldeído
H H
O
H H
O
H H
O
O O On
formaldeído paraformaldeído
85 prof.: Ubiracir F. Lima
5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e Fármaco-5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e Fármaco-FármacoFármaco
processo de degradaçãoprocesso de degradaçãoquase que exclusivamente emfase líquida na superfície do cristal
quase que exclusivamente emfase líquida na superfície do cristal
excipientesexcipientes
catalisador de superfíciecatalisador de superfície
Alterando o pH da fase líquidaAlterando o pH da fase líquida
Reagindo diretamente com o fármacoReagindo diretamente com o fármaco
AçãoAção
86 prof.: Ubiracir F. Lima
A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco, com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina.
A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco, com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina.
• Reação entre dois fármacosReação entre dois fármacos
CO2HO
O
AASOH
NH
O
+
CO2HOH
O
NH
O
O
+
Acetaminofen
Ác. salicílico
O-acetil-acetaminofen
a)
CO2HO
O
AAS OH
NHOH
+
CO2HOH
+
Ác. salicílico
b)
fenil efedrinaOR
NROR
R = H ou acetil
87 prof.: Ubiracir F. Lima
• Na prática, este problema de reação entre um doador–acil ativo e um aceptor, pode ser prevenido por separação física das espécies reativas:
Comprimidos em camadasComprimidos em camadas
88 prof.: Ubiracir F. Lima
• 6. Fatores que afetam a estabilidade química e 6. Fatores que afetam a estabilidade química e métodos de estabilizaçãométodos de estabilização
Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco, é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.
Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco, é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.
Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidadequímica aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.
Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidadequímica aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.
89 prof.: Ubiracir F. Lima
Estágios importantespara monitorar
Estágios importantespara monitorar
Pré-formulaçãoPré-formulação
excipientesexcipientes
Desenvolvimentodo processo
Desenvolvimentodo processo
Avaliação de embalagemAvaliação de embalagem
Aplicação doCQ
Aplicação doCQ
condições de estocagem
90 prof.: Ubiracir F. Lima
Fatores que afetam a velocidade de reação químicaDe um Fármaco ou Excipientes
Fatores que afetam a velocidade de reação químicaDe um Fármaco ou Excipientes
pHpH
Natureza do SolventeNatureza do Solvente
ConcentraçãoConcentração
TemperaturaTemperatura
ProduçãoProdução
transportetransporte
EstocagemEstocagem
91 prof.: Ubiracir F. Lima
• pHpH – –
Conhecer os efeitos do pH na velocidade de degradação
permite ao formulador ajustar o pH próximo àquele
correspondente ao máximo de estabilidade.
• A oxidação da adrenalina injetável é minimizada pelo uso de ácido tartárico (pH 2,8-3,6) próximo ao pH de máxima estabilidade (pH 3,2-3,4)
adrenalina
O
ONHMe
OH
OO
ONHMe
OH
pH HO
HONHMe
OH
ác.tartárico
92 prof.: Ubiracir F. Lima
• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção por tecidos) e eficácia.
• Efeitos irritantes também devem ser considerados.
• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção por tecidos) e eficácia.
• Efeitos irritantes também devem ser considerados.
Bases fracas de alcalóides como a homatropina, são mais estáveis em solução ácida (pH 3-4), porém apresentam melhores resultados de absorção e minimização de efeitos irritantes em solução levemente alcalina (pH 7,4).
PhO
NO
OH
MepH
pHPh
O
NO
O
Mehomatropina
93 prof.: Ubiracir F. Lima
Em situações semelhantes, épossível selecionar um pHintermediário (pH 5) com o intuitode alcançar estabilidade adequada,eficácia e conforto para o paciente.
3 42
o
o
o
o
o
o
o
o
pH
(s-1)log K
3 42
o
o
o
o
o
o
o
o
pH
(s-1)log K
94 prof.: Ubiracir F. Lima
• Natureza do solvente –Natureza do solvente –
O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos de degradação (polaridade dos solventes)
O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos de degradação (polaridade dos solventes)
Reatividade dos solventes frente aos fármacos.Reatividade dos solventes frente aos fármacos.
Dois fatores podem ser responsáveis pela estabilidadedos fármacos nestas situações:
95 prof.: Ubiracir F. Lima
• A polaridade de um solvente é responsável pela habilidade de solvatar espécies semelhantes.
De acordo com a teoria do estado de transição, o equilíbrio será deslocado na direção mais favorável energeticamente.
energiade
ativação
estado de transiçãodE
CaminhoReacional
A + B
C + D
energiade
ativação
estado de transiçãodE
CaminhoReacional
A + B
C + D
96 prof.: Ubiracir F. Lima
solvente adequadosolvente adequado
experiência acumuladaexperiência acumulada
adaptação à sistemassemelhantes
adaptação à sistemassemelhantes literaturaliteratura
A solução da fenobarbitona de sódio em uma solução de propilenoglicol e água (9:1 v/v) pode ser esterilizada em autoclave, enquanto uma solução aquosa degrada apreciavelmente.
NH
NHO O
EtPh O
hidróliseNH
NH2O
EtPh O
OH
O
NH
NHO O
EtPh O
hidróliseNH
NH2O
EtPh O
OH
O
97 prof.: Ubiracir F. Lima
• A tintura de arnica tem como principais responsáveis pela atividade anti reumática, lactonas sesquiterpênicas como a diidrohelenalina. Estes fitoterápicos em contato com o solvente etanol, sofrem adição de Michael tipo 1,4, afetando a eficácia farmacológica da tintura.
O
H
ROO O
O
H
ROO O
EtO
diidrohelenalina
HO
Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681
Interação Fármaco x Solvente
98 prof.: Ubiracir F. Lima
• Concentração do fármaco –
A concentração do fármaco nas formulações usualmente é determinada por considerações terapêuticas, porém algumas vezes possibilita elevar a estabilidade pela sua modificação.
Em suspensões de aspirina, onde a velocidade de degradação independeda concentração, o prazo de validade pode ser prolongado pelo incrementoda concentração do fármaco, embora um concomitante aumento naviscosidade restringe a aplicação desta abordagem.
CO2H
O
O
CO2H
OH HO
O+
H2O
partículas emsuspensão
solução saturadaprodutos de decomposição
CO2H
O
O
CO2H
OH HO
O+
H2O
partículas emsuspensão
solução saturadaprodutos de decomposição
99 prof.: Ubiracir F. Lima
• Para a ampicilina, soluções diluídas são mais estáveis, uma vez que soluções concentradas favorecem o processo de dimerização.
NH
N
S
O
CO2HO
NH2
NH
N
S
O
CO2HO
NH2
+
NH
N
S
O
O
NH2
O
NH
N
S
O
CO2HO
NH
100 prof.: Ubiracir F. Lima
O controle preciso da temperatura e o tempo de aquecimento noprocesso de esterilização, são especialmente importantes emprodutos termo-lábeis.
• Controle da temperaturaControle da temperatura
Para certos fármacos como a procaína, onde a energia de ativaçãodo processo de degradação é significantemente menor que para aeliminação da maioria de bactérias, é preferível esterilizar assoluções por um período muito curto de tempo à temperatura elevada.
H2N
O
ONEt2
hidrólise
H2N
OH
O
NEt2HO+
H2N
O
ONEt2
hidrólise
H2N
OH
O
NEt2HO+
101 prof.: Ubiracir F. Lima
• Controle do conteúdo de oxigênioControle do conteúdo de oxigênio
Manter criteriosamente fechado as embalagens contendo o fármaco.
Deslocar a atmosfera residual em frascos ou ampolas, por meio depassagem de gás inerte.
Geralmente N2
102 prof.: Ubiracir F. Lima
• Controle do conteúdo de águaControle do conteúdo de água
Fármacos Instáveis em soluçãoFármacos Instáveis em solução Reconstituição extemporâneaReconstituição extemporânea
Processos adequadosProcessos adequados
monitoramento do teor de umidade nos excipientes.monitoramento do teor de umidade nos excipientes.
liofilizaçãoliofilização
secagem na compressãosecagem na compressão
laqueamentolaqueamento
microencapsulação com materiais hidrofóbicosmicroencapsulação com materiais hidrofóbicos
Materiais de embalagens impermeáveisMateriais de embalagens impermeáveis
Adição de sílica gelAdição de sílica gel
103 prof.: Ubiracir F. Lima
• Anti-oxidantesAnti-oxidantes
São substâncias que adicionadas em pequena quantidade podeminibir o processo de oxidação
Anti-oxidantes verdadeirosAnti-oxidantes verdadeiros
Agentes redutores
bloqueadores de reações radicalaresbloqueadores de reações radicalares
possuem menor potencial padrão de oxidação εopossuem menor potencial padrão de oxidação εo
atuam elevando o potencial de outros anti-oxidantesatuam elevando o potencial de outros anti-oxidantesAnti-oxidantes sinérgicosAnti-oxidantes sinérgicos
104 prof.: Ubiracir F. Lima
7 - Metodologia Analítica7 - Metodologia Analítica
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999 RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001
Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999 RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001
RDC nº 84, de 19 de março de 2002RDC nº 135, de 29 de maio de 2003RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003
RDC nº 84, de 19 de março de 2002RDC nº 135, de 29 de maio de 2003RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003
RE nº 475, de 19 de março de 2002 RE nº 899, de 29 de maio de 2003
RE nº 475, de 19 de março de 2002 RE nº 899, de 29 de maio de 2003
105 prof.: Ubiracir F. Lima
2.1. Especificidade e Seletividade: É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
2.1. Especificidade e Seletividade: É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário
demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com
estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser
confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em
relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo
o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com
Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente
semelhantes.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário
demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com
estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser
confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em
relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo
o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com
Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente
semelhantes.
106 prof.: Ubiracir F. Lima
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a
especificidade pode ser determinada pela comparação dos
resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou
excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar
que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a
especificidade pode ser determinada pela comparação dos
resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou
excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar
que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.
107 prof.: Ubiracir F. Lima
Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação
não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados
do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de
degradação com os resultados de um segundo
procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia
farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas
comparações devem incluir amostras armazenadas sob
condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise
ácida/básica, oxidação).
Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação
não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados
do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de
degradação com os resultados de um segundo
procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia
farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas
comparações devem incluir amostras armazenadas sob
condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise
ácida/básica, oxidação).
108 prof.: Ubiracir F. Lima
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as
precauções necessárias para garantir a pureza dos
picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza
de pico (por exemplo, com auxilio de detector de
arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são
interessantes para demonstrar que o pico
cromatográfico é atribuído a um só componente.
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as
precauções necessárias para garantir a pureza dos
picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza
de pico (por exemplo, com auxilio de detector de
arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são
interessantes para demonstrar que o pico
cromatográfico é atribuído a um só componente.
109 prof.: Ubiracir F. Lima
8. Métodos de Ensaio Indicadores de EstabilidadeStability-indicating assay methods (SIAM)
Embora a exigência destes métodos estejam presentes em documentos regulatórios ((RE 01/05RE 01/05)), nem Farmacopéias ou Guias de agências reguladoras disponibilizam etapas básicas para serem seguidas no seu desenvolvimento e validação.
HPLCHPLC 85-90% dos métodos citados na literatura85-90% dos métodos citados na literatura
110 prof.: Ubiracir F. Lima
• 8.1 8.1 Métodos Cromatográficos – Cromatográficos –
SeparaçãoSeparação IdentificaçãoIdentificação QuantificaçãoQuantificação
111 prof.: Ubiracir F. Lima
HPLC
Substância ativa +Produto de decomposição
ooooooooo
oooooooo
Quantificar os produtos formados
112 prof.: Ubiracir F. Lima
• HPLCHPLC• HPLCHPLC
113 prof.: Ubiracir F. Lima
• Características de detecção - UVCaracterísticas de detecção - UV
Tempo
V Substância Ativa
elétrons
Amostra Detector
posição = tempo de retençãoárea = teor
comprimentode onda
Luz
114 prof.: Ubiracir F. Lima
• A absorção da luz para soluções da mesma amostra é tanto maior quanto mais concentrada for a solução por ela atravessada:
solução 10 g/l
IoIT1
solução 20 g/l
IT2Io
feixe de luz deintensidade Io
A solução 20g/l absorve o dobro da solução 10g/l.
115 prof.: Ubiracir F. Lima
Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades
de um mesmo tipo de luz !
116 prof.: Ubiracir F. Lima
Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de forma diferente por uma mesma amostra ! Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de forma diferente por uma mesma amostra !
b
a
b
a
A m
o s
t r
a
ε = coeficiente de absorção molarε = coeficiente de absorção molar
117 prof.: Ubiracir F. Lima
ác. acetil salicílico
OH
O
O
O
OO
HO OH
OH
OH
ác. ascórbico
Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !
Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !
118 prof.: Ubiracir F. Lima
Estimativa equivocada(
Transparência(inadequado)
Tempo
V Substância Ativa
produto de degradação
Substância Ativa V
Tempo
Tempo de Retençãocoincidente
Tempo
V Substância Ativa
produto de degradação
Estimativa equivocada(
Transparência(inadequado)
Tempo
V Substância Ativa
produto de degradação
Substância Ativa V
Tempo
Tempo de Retençãocoincidente
Tempo
V Substância Ativa
produto de degradação
119 prof.: Ubiracir F. Lima
Qualquer sinal presente no cromatograma deve ser
identificado e a sua presença claramente
justificada !
120 prof.: Ubiracir F. Lima
• Cromatografia em Camada Fina –
121 prof.: Ubiracir F. Lima
122 prof.: Ubiracir F. Lima
8.2 Etapa 1: estudo crítico da estrutura do fármaco para prever processo da decomposição.
Primeira etapa sempre que se inicia umprojeto de desenvolvimento de um SIAM.
Primeira etapa sempre que se inicia umprojeto de desenvolvimento de um SIAM.
Grupamento FuncionalGrupamento Funcional
CategoriasCategorias
amidasamidas
ésteresésteres
lactonaslactonas
lactamaslactamas
hid
rólis
ehid
rólis
e
álcoolálcool aminaamina
oxidaçãooxidação
olefinasolefinas
Aril haloderivados
Aril haloderivados
Foto
deco
mposi
ção
Foto
deco
mposi
ção
123 prof.: Ubiracir F. Lima
Estrutura denovos fármacos
Estrutura denovos fármacos
Estrutura de moléculas já conhecidas
(bioisósteros)
Estrutura de moléculas já conhecidas
(bioisósteros)
n >
40 p
enic
ilinas
n >
40 p
enic
ilinas
Anel β
-lact
âm
ico
Anel β
-lact
âm
ico
124 prof.: Ubiracir F. Lima
Hidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similarHidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similar
125 prof.: Ubiracir F. Lima
Atenção !Atenção ! Alguns derivados sofrem forte influencia de substituintesAlguns derivados sofrem forte influencia de substituintes
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
meio
alcalino
126 prof.: Ubiracir F. Lima
Um bom ponto de partida é estudar o comportamento de fármacos congêneres
Análises críticas com suporte de pesquisa na literatura.
K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.
K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,Wiley, New York, 1986.
K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,Wiley, New York, 1986.
TRATADOSTRATADOS
MONOGRAFIASMONOGRAFIAS
127 prof.: Ubiracir F. Lima
Etapa 2: Informações acerca das propriedadesfisico-químicas.
pKapKa pka do fármaco x pH da FMpka do fármaco x pH da FM
KpSKpS Solubilidade na FMSolubilidade na FM
λmáx
ε
λmáx
εDetecçãoDetecção
Estressar a amostraEstressar a amostra DADDAD
Impurezasdesconhecidas
Impurezasdesconhecidas
128 prof.: Ubiracir F. Lima
Etapa 3: Estudos de estresse (Decomposição forçada)
ICH – Q1A (R2)ICH – Q1A (R2)
10ºC acima da acelerada10ºC acima da acelerada
umidadeumidade 75% ou maior (! ?)75% ou maior (! ?)
calorcalor
hidrólisehidrólise pH ácidopH alcalino
pH ácidopH alcalino
oxidaçãooxidação
fotólisefotólise
Não apresentaroteiro prático !
Não apresentaroteiro prático !
129 prof.: Ubiracir F. Lima
Degradação hidrolítica Degradação hidrolítica HCl / NaOH – 0,1N; 8 h HCl / NaOH – 0,1N; 8 h
ou Concentração ou Concentração
ou tempo ou tempo
Retirada de alíquotasCCF
Retirada de alíquotasCCF
OxidaçãoOxidação H2O2 3-30%H2O2 3-30%
FotóliseFotólise
Lâmpada fria branca +Fluorescente UV
Lâmpada fria branca +Fluorescente UV
Lâmpadas de Xenônio eHaletos metálicos
Lâmpadas de Xenônio eHaletos metálicos
Mínimo de 1,2 milhões de lux hE 200W h/m2
Mínimo de 1,2 milhões de lux hE 200W h/m2
Roteiros
130 prof.: Ubiracir F. Lima
4 amostras4 amostras
BrancoBrancoCondições normaisCondições normais
Condições de estresseCondições de estresse
amostraamostraCondições normaisCondições normais
Condições de estresseCondições de estresse
Amostras
1 mg1 mg
H2OH2O
H2O + MeOHH2O + MeOH
DiluidasDiluidas
NeutralizadasNeutralizadas
ResfriadasResfriadas
Est
ress
eE
stre
sse
HPLCHPLC
131 prof.: Ubiracir F. Lima
Etapa 4: Estudos preliminares para separação dasamostras “estressadas”.
Am
ost
ra m
ult
i-co
mp
on
en
tes
Am
ost
ra m
ult
i-co
mp
on
en
tes
ODSODS MeOH/H2O
ACN/H2O
MeOH/H2O
ACN/H2O
TampãoTampão
PreparativaPreparativa LC-MSLC-MS
[Inicial] 50% [Inicial] 50% Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.
DADDAD
MSMSOtimizaçãoOtimização
FMFM
pHpH
gradientegradiente
fluxofluxo
temperaturatemperatura
colunacoluna
132 prof.: Ubiracir F. Lima
Degradação do Metronidazol em condições ácidas e sob luz:(a) Análise inicial; (b) 3 dias; (c) 12 dias;
Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? ! Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? !
133 prof.: Ubiracir F. Lima
Etapa 5: Identificação e caracterização de PD, e Preparação de padrões.
CromatografiaPreparativa
CromatografiaPreparativa
EMEM RMNRMN IVIV
Amostra“Estressada”
Amostra“Estressada”
CL-EMCL-EM
CL-EM-EMCL-EM-EM
CL-RMNCL-RMN
134 prof.: Ubiracir F. Lima
Etapa 6: Validação
ICHQ2A e Q2B
ICHQ2A e Q2B
FDAFDA RE 899/03RE 899/03
SIAMSIAM
especificidadeespecificidade
seletividadeseletividade
Limite de detecção e quantificação
Limite de detecção e quantificação
1ª etapa (fármaco)
Estender à formulaçãoEstender à formulação
Outras matrizesOutras matrizes
2ª etapa (medicamento)
135 prof.: Ubiracir F. Lima
• o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse.
– Os estudos realizados no fármaco isolado, em solução ou outra formulação, podem gerar informações de características de fotoestabilidade úteis na determinação ou não de estudos adicionais.
– Se um produto é identificado como fotolábil sob exposição direta, porém é adequadamente protegido por uma embalagem, um estudo “em uso” pode ser necessário para suportar sua validade.
Droga parenteral sob infusão por um longo período de tempo
Cremes dérmicos
• FotoestabilidadeFotoestabilidade – –
136 prof.: Ubiracir F. Lima
– Teste na substância ativa
– Teste no produto fora da embalagem intermediária
– Teste no produto na embalagem intermediária
– Teste na embalagem comercial
• Abordagem sistemática para o teste de fotoestabilidadecobre os seguintes aspectos:
137 prof.: Ubiracir F. Lima
– USP – temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem.
• J. D. Haynes, “Worldwide Virtual Temperatures for Product Stability Testing” , J. Pharm. Sci. 1971
Tk =
RT1
RT2
RTn+ ++e e e
n- ln
R
9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)
ΔH = calor de ativação; 83,114 KJ/molR = constante universal dos gases; 8,3144x 10-3 KJ/mol KTn = média da temperatura de estocagem durante o nésimo período de tempon = no total de períodos de observação (min. 12)
138 prof.: Ubiracir F. Lima
• Aplicações diretas – Zonas climáticas e efeitos cinéticos durante a distribuição
WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996 Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%
ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)
WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996 Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%
ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)
ZonasZonas TCM TCM U.R. %U.R. %
Zona I Zona I (temperada)(temperada) 21 4521 45
Zona II Zona II (subtropical)(subtropical) 2525 60 60
Zona III Zona III (quente e seca) (quente e seca) 3030 35 35
Zona IV Zona IV (quente e úmida)(quente e úmida) 3030 75* 75*
ZonasZonas TCM TCM U.R. %U.R. %
Zona I Zona I (temperada)(temperada) 21 4521 45
Zona II Zona II (subtropical)(subtropical) 2525 60 60
Zona III Zona III (quente e seca) (quente e seca) 3030 35 35
Zona IV Zona IV (quente e úmida)(quente e úmida) 3030 75* 75*
139 prof.: Ubiracir F. Lima
140
Capitais/Anos 1999 2000 2001 2002 2003 2004*
Porto Alegre 74 74 77 78 76 77 Florianópolis 79 80 82 80 77 80 Curitiba 86 83 82 81 79 85 São Paulo 71 71 70 70 73 79 Rio de Janeiro 78 77 78 76 77 80 Belo Horizonte 63 64 61 65 62 80 Vitória 74 74 75 76 75 79 Campo Grande 63 69 68 64 70 72 Goiânia 59 63 61 59 61 71 Brasília 61 63 62 61 64 76 Palmas 71 66 67 65 68 74 Cuiabá 78 77 72 72 75 81 Porto Velho 81 81 81 82 81 84 Rio Branco 87 88 87 85 86 89 Manaus 85 84 80 80 83 88 Macapá 81 82 79 82 80 86 Boa Vista 78 77 72 70 72 73 Belém 85 86 82 83 83 86 Salvador 80 81 79 79 79 82 Aracajú 78 78 77 76 76 77 Maceió 74 78 79 80 78 81 Recife 73 78 78 79 78 81 João Pessoa 75 80 78 79 78 81 Natal 81 90 81 82 81 83 Fortaleza 74 78 78 78 79 83 Teresina 72 75 74 68 74 88 São Luis 80 82 83 83 84 87 Média anual da umidade relativa das capitais brasileiras. Dados fornecidos em porcentagem. UR < 70% (11%) UR > 70% (89%) Obs.: UR > 80% (30%) Fonte: INMET/DF - * até 06/2004
Prof.: Ubiracir F. Lima
141 prof.: Ubiracir F. Lima
– É destacado um novo método leva em consideração o histórico total das condições de estocagem, nas quais determinado produto foi submetido durante o transporte, a estocagem e a distribuição – TCMH.
– O histórico de exposição é registrado via recurso eletrônico instalado na embalagem do produto, antes da remessa.
– Quando o produto alcança seu destino, os registros de temperatura e/ou umidade são recolhidos e os valores para TCM são calculados.
DistribuiçãoDistribuição -
142 prof.: Ubiracir F. Lima
– Utilizando recursos similares, a USP realizou estudos intensivos sobre as condições nas quais os padrões de referência USP e produtos farmacêuticos são expostos durante as fases de expedição.
– A importância da determinação da TCMH está sendo colocada para produtos sensíveis como vacinas, insulinas e vários produtos biotecnológicos.
143 prof.: Ubiracir F. Lima
10 – Equações cinéticas
O cálculo do período de tempo, de acordo com a ordem cinética de
decomposição, por meio da equação de Arrhenius ou de gráficos
tem limitações.
substâncias puras e dissolvidas em água.
embora cientificamente válido, não se presta para avaliação da
estabilidade para formulações contendo outras substâncias dissolvidas
e para formulações em que o princípio ativo esteja sob a forma não
dissolvida !Moretto, L.D., Pharma. Technol., 46-8, 1999
144 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• Velocidades da reações químicas:
V α [F] [R]
V = - - [F] [R]
• Determina-se uma constante de proporcionalidade: KK
- = K [F] [R] ** Equação de 2Equação de 2aa ordem ordem
d[ F ]
dt
d[ F ]
dt
d[ F ]
dt
145 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• Ordem de reação: soma dos Ordem de reação: soma dos expoentesexpoentes das das espécies envolvidas nas reações.espécies envolvidas nas reações.
• Equação de 1a ordem - = K [F]
• Equação de ordem zero - = K
d[ F ]
dt
d[ F ]
dt
146 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
* limitações
• Orbitais moleculares:
densidade eletrônica,
estequiometria das reações
• Mecanismo das reações:
número de colisões
147 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
148 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• 7.1-7.1-Determinação dos prazos de validade a partir das Determinação dos prazos de validade a partir das equações cinéticasequações cinéticas
• Reações de 1a ordem
- = K [F] = - K dt = -K dt
ln [F] = ln [F]o – K t
F
Fo][
][
F
Fd
dt
Fd ][][
][
F
Fd t
to
[F] = [F]oe-Kt
303,2
Ktlog[F] = log[F]o- log [ F ]
K =t
x 2,303
149 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• O prazo de validade do fármaco é observado quando [F] = 0,9[F]o
ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90
Kt90 =
0,105
t90 =K
( ln [ F ]o - ln 0,9 [ F ]o )
150 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• Em pH 2,5, a constante de velocidade (K) para degradação do ácido acetil salicílico na solução de aspirina é de 5 x 10 –7 s-1 a 25°C.
t90 = 0,105 / 5 x 10 - 7 = 2,1 x 105s = 2 dias
CO2H
O
O
CO2H
OH
H2O
+ HO
O
151 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• Reações de ordem zero –
- = K d[F] = - K dt d[F] = -K dt
[F] – [F]o = - k t
• quando [F] = 0,9[F]o 0,9[F]o – [F] = - Kt
dt
Fd ][ F
Fot
to
t90 =K
0,1 [ F ]o
152 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• A solubilidade da aspirina em pH 2,5 é de 0,33g/100mL. Formulando este fármaco como suspensão de 13g/100mL teremos K = 1,65 x 10-7 g/ mL . s
– A concentração da aspirina é constante. – A velocidade da reação independe da concentração
inicial– Equação de ordem zero.
t90 = = 7,9 x 106 s = 91 dias
71065,1
131,0
x
x
153 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
• 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius. 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius.
– O aumento da temperatura, aumenta o número de colisões e conseqüentemente a velocidade das reações.
– É determina uma relação exponencial da constante da velocidade com a temperatura.
Eq. de Arrhenius K = A e –Ea/Rt log K = log A – Ea/2,303 RT
• A = constante de freqüência das colisões• Ea = energia de ativação• R = constante universal dos gases• T = temperatura absoluta
154 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas• Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a
constante de velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o produto.
a) Armazenando os produtos em condições de estabilidade acelerada, obtém-se valores de K em temperaturas diferentes.
se o gráfico [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de ordem zero.
se o gráfico log [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de 1a ordem. K(40)[ F ]
K(90)K(60)
log [ F ]
T
log [ F ]
[ F ]
log [ F ]
[ F ]
TT
155 prof.: Ubiracir F. Lima
Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas
b) por meio da eq. de Arrhenius, extrapola-se para determinação de K na temperatura desejada.
Lembrando: ordem zero t90 = 0,1 [ F ]o / K
1a ordem t90 = 0,105 / K
log K(25°C)
log K
1298
1313 1
333
1363
Temperatura (1/T)
156
RESOLUÇÃO - RE Nº. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alínea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve:
Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.
Art. 2° Fica revogada a Resolução - RE n° 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro de 2004.
Art. 3° Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
157
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
APLICABILIDADE Guia para realização dos testes de estabilidade de
produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
158
1. DEFINIÇÕES ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças
físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
159
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO Estudo projetado para verificação das características físicas,
químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
LOTE Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série
de processos, cujas características essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo
totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado.
160
PRAZO DE VALIDADE Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida
pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a
estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS 2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no
Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo.
161
Forma Farm. Cond. de armaz. Embalagem Acelerado Longa Duração
Sólido 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2
Semi-sólido 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Semi-sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2
Líquidos 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR
Líquidos 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2
Gases 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2
Todas as formas farmacêuticas
2°C - 8°C Impermeável 25ºC +/- 2º 5ºC +/- 3º
2°C - 8°C Semi-permeável 25ºC +/- 2ºC / 60 % +/-5% 5ºC +/- 3º
-20 °C Todas - 20ºC +/- 5º - 20ºC +/- 5º
162
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro.
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2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a inspeção na empresa fabricante.
2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a execução da embalagem primária.
2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.
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2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão, poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.
2.8. É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.
2.9. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
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Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária Número do lote para cada lote envolvido no estudo Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados Aparência Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. Data de início do estudo Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Limites microbianos Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes
informações ou justificativa técnica de ausência: Dissolução Dureza Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar
as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Separação de fase em emulsões e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa
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2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o
relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.
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2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição.
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3. SELEÇÃO DE LOTES 3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de
estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do
processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na
ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas
condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:
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a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o
produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração conforme preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
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4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados
todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro, pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.
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5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36 meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.
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5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.