Piano Regionale delle Vaccinazioni

Profilassi vaccinale come scelta consapevolee gestione degli eventi avversi

Sede e Data

Varicella: caratteristiche del vaccino

Nome del Relatorequalifica

Le ragioni per le quali il vaccino contro lavaricella è ancora oggi guardato consospetto sono moltepici:

Ritenere che la varicella sia sempre benignaRitenere che l’immunità verso VVZ sia di breve durata dopo vaccinazioneRitenere che il vaccino sia poco sicuroRitenere che la trasmissione del virus vaccinico ad altri sia frequenteRitenere che una bassa copertura vaccinale sposti in avanti l’età di insorgenza

La trasmissione

In corso di varicella- il virus si diffonde principalmente attraverso le goccioline di saliva o di muco che viene a contatto con la mucosa delle viee aeree superiori o con la congiuntiva; - in misura minore dall’areosol che si libera dalle lesioni cutanee

In corso di herpes zoster- il virus si diffonde principalmente dall’areosol che si libera dalle lesioni cutanee

1.6

La malattia

• Molto comune nell’infanzia – almeno l’intera coorte di nascita ne viene contagiata

• Altamente contagiosa, ma meno del morbillo: attacco del 90%

• Le forme subcliniche sono molto rare

• Di solito benigna ma può essere pericolosa anche nei soggetti sani di tutte le fasce d’età

1.6Gershon AA et al., in Vaccines, 1999

Contagiosità

• Da 24 - 48 ore prima dell’esantema

• Fino a quando tutte le vescicole sono diventate croste, dopo 3-7 giorni (media 5 giorni) dall’esantema

Patogenesi della Varicella

Gershon A.A., LaRussa P. Infectious diseases of children 1998 : 620-650.

Giorno Giorno del contagiodel contagio: : infezione della infezione della

congiuntivacongiuntiva e/o e/o della della mucosa dellemucosa delle prime vie prime vie

aereeaeree

ReplicazioneReplicazione virale virale nei nei linfonodi linfonodi

locoloco--regionaliregionali

Viremia PrimariaViremia Primaria(4(4--6 6 gg dopogg dopo il il

contagiocontagio))

ReplicazioneReplicazione virale virale nel fegatonel fegato, , nella nella milzamilza e in e in altri altri

organiorgani

Viremia SecondariaViremia Secondaria

Localizzazione Localizzazione cutaneacutanea e e comparsa comparsa

delldell’’esantema esantema vescicolarevescicolare ((circacirca

14 14 gg dopogg dopo il il contagiocontagio))

Varicella: il decorso clinicoPeriodo di Incubazione: 14-16 giorniForma prodromica leggera per 1-2giorni:febbre, malessere, anoressia, cefalea

Rash generalizzato, prurito

1.8

Gershon AA, LaRussa P, in Infectious Diseases of Childhood, 1998Grose C, Pediatrics, 1981 Gelb LD, in Virology, 1990

Gershon AA et al., in Vaccines, 1999

Giorni di malattia

Tem

pera

tura VARICELLA

Gittate CrosteRash

Varicella: la malattia

1.9

Ross AH, New Engl J Med, 1962Rockley PF, Tyring SK, Int J Dermatol,1994

Gershon AA, LaRussa P, in Infectious Diseases of Childhood, 1998

Rash• Bambini sani hanno in media 250–500 lesioni

in gittate successive (2–4) • Un rash vescicolare pruriginoso appare per prima

sulla testa, poi concentrato sul tronco• Macule, papule, lesioni vescicolari e croste allo

stesso tempo nella stessa area della cute• Lesioni delle mucose che possono portare a delle

ulcere

COMPLICANZE DELLA VARICELLACute Infezioni batteriche, varicella bollosa,

emorragicaApparato respiratorio Polmonite interstiziale, broncopolmoniteSistema nervoso centrale Cerebellite con atassia, encefalite,

encefalomielite, mielite trasversa,meningite sierosa, poliradicoloneurite,sindrome di Reye, vasculopatia

Occhio Cheratite, iridociclite, congiuntiviteCuore Miocardite, pericardite, endocarditeRene Glomerulonefrite da I.C.Fegato Epatite, sindrome di ReyePancreas PancreatiteApparato osteoarticolare ArtriteSistema emopoietico Trompocitopenia, purpura fulminans

Le complicanze della varicella

• Il tasso di complicanze (tutte) nella fascia 0-14 anni è compreso tra il 3 ed il 5% (Floret 1998; Nicolosi2003)

• Anche in Italia il tasso di complicanze (tutte) è del 4% (Fornaro 1999)

• Atassia cerebellare acuta– 1 caso ogni 4.000 casi nei bambini <15 anni di

età• Encefalite

– Quasi 2 casi ogni 10.000

Centers for Disease Control and Prevention: in Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (6th ed.), January 2001,pp. 171–189.

Whitley, R.J.: in Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (5th ed.), eds. G.L. Mandell, J.E. Bennett, and R. Dolin, New York, Churchill Livingstone, Inc., 2000, pp. 1580–1585.

Complicanze della varicella nei bambini sani:coinvolgimento del sistema nervoso

Altre complicanze della varicella nei bambini sani

• Polmonite– Diagnosi principale nel 15,6% delle

ospedalizzazioni da varicella• Sindrome di Reye

– Rischio associato all’uso di salicilati• Epatite

– Relativamente rara

Centers for Disease Control and Prevention: in Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (6th ed), January 2001,pp. 171–189.

Whitley, R.J.: in Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (5th ed.), eds. G.L. Mandell, J.E. Bennett, and R. Dolin, New York, Churchill Livingstone, Inc., 2000, pp. 1580–1585. 34. Data on file, MSD.

Le complicanze della varicella

Ziebold C et al., Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany:a 1-year survey, Pediatrics 2001;108,5:1-6.

Da una ricerca in Germania, l’incidenza delle complicanze gravi (n.110) in 14.025.867 bambini sani di età < 16 anni, è risultata:- Per anno 8,5 casi /100.000

n.73 Neurologiche (48 cerebelliti, 22 encefaliti, 2 meningiti, 1 paralisi del faciale)

n.31 Infettive (6 cellulite-ascessi, 5 artrite piogenica, 4 osteomielite, 3 fasciite necrotizzante, 2 cellulite orbitale, 1 polmonite pneumococcica

n. 6 Ematologiche (5 porpora trombocitopenica autoimmune, 1 anemia)

Le complicanze della varicella

Complicanze Neurologiche(61,3%)

3%

30%66%

1%

Cerebellite EncefaliteMeningite Paralisi facciale

Complicanze infettive (38,7%)

2%4%

67%11%9% 7%

Superinf.Cutanee Artrite settica Osteomielite

Fascite Cellulite Polmonite P.

Ziebold C et al., Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany:a 1-year survey, Pediatrics 2001;108,5:1-6.

Complicanze nel bambino ospedalizzato (studio tedesco)Complicanze nel bambino ospedalizzato (studio tedesco)

La Varicella nell’adulto

• Negli adulti immunocompetenti nessuna differenza rispetto alla varicella nel bambino, salvo una

• Maggior incidenza di complicanze polmonari

Complicanze della varicella negli adulti sani: Polmonite

• Di solito virale• Colpisce circa il 15% degli adulti con

varicella• Mortalità superiore al 30%• Decorso della malattia variabile

Centers for Disease Control and Prevention: in Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (6th ed.), January 2001, pp. 171–189.

Gershon, A.A.: in Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant (4th ed.), eds. J.S. Remington, and J.O. Klein, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1995, pp. 565–618. 35. Krugman, S., Goodrich, C.H., and Ward, R.: N Engl J Med 257(18):843–848, October 31, 1957. Mermelstein, R.H., and Freireich, A.W.: Ann Intern Med 55(3):456–463, September 1961.

La Varicella progressiva

• Forma caratteristica dei soggetti immunocompromessi

• Raramente negli adolescenti, adulti, gravide,neonati• Quadro clinico: encefalite, interessamento degli

organi interni (polmonite, epatite), coagulopatia egravi emorragie

• Letalità del 7% se non trattato

La Varicella in gravidanza

La varicella nelle donne in gravidanza è associata alla trasmissione al feto o al nuovo nato

Trimestre 1 e 2 –Aborto spontaneo, sindrome da varicella congenita

Trimestre 3–Parto prematuro, varicella severa per la mamma (polmonite)

Alla nascita–Varicella neonatale (> 30% dei casi fatale ), Herpes Zoster

1.16

Gershon AA et al., in Vaccines, 1999CDC, MMWR, 1996Dufour P et al., Eur J Obstet Gynecol, 1996CDC, Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases, 2002

Le malformazioni sono un’evenienza rara: varia dal 0,4% al 2%

Il più alto rischio si osserva tra la 6a e la 20a settimana di gestazione

• basso peso alla nascita• cicatrici cutanee• scarso sviluppo degli arti• anomalie neurologiche • alterazioni oculari

Enders G et al., Lancet, 1994CDC, MMWR, 1996

1.17

Sindrome da varicella congenita

10/9/2006 varicella slides first draft 1-2 [2507]C.ppt

• Si sviluppa nei primi 7 giorni di vita

• Avviene nel 17–30% dei nuovi nati quando la malattia nella mamma si manifesta dai 5 giorni prima a 2 giorni dopo il parto

• L’origine dell’infezione è intrauterina

• Forme abbastanza gravi con letalità finoal 30%

1.18

Gershon AA, LaRussa P, in Infectious Diseases of Childhood, 1998 CDC, Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases, 2002CDC, MMWR, 1996

La Varicella neonatale precoce

10/9/2006 varicella slides first draft 1-2 [2507]C.ppt

• Viene acquisita dopo il parto per l’esposizione alla madre che si infetta dopo il parto o altro familiare

• Forma meno grave

1.18

Gershon AA, LaRussa P, in Infectious Diseases of Childhood, 1998 CDC, Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases, 2002CDC, MMWR, 1996

La Varicella neonatale tardiva

2.8Galil K et al., Pediatr Infect Dis J, 2002

Ospedalizzazioni causate dalla varicella per età, dati USA 1988 - 1995

0500

1000150020002500300035004000

< 1 1 to 4 5 to 9 10 to 19 20+

Età(anni)

Num

ero

di o

sped

alizz

azio

ni

020406080100120140160

Tass

o/10

,000 c

as

Numero di ospedalizzazioni Tasso/10,000

Ospedalizzazioni da VaricellaOspedalizzazioni da Varicella: : datidati USAUSA

0

50

100

150

200

250

300

< 1 1 to 4 5 to 9 10 to 14 15 to 19 > 20

Età (anni)

Num

ero

di de

cess

i

0

5

10

15

20

25

Tass

o di

fata

lità/10

,000 c

asi

numero di decessi Tasso di fatalità/10,000 casi

MortalitMortalitàà a a causa di Varicellacausa di Varicella: : datidati USAUSADecessi causati da varicella per età, dati USA 1990 - 1994

Meyer PA et al., J Infect Dis, 2000

2.7

..NelNel 19941994 negli Stati Unitinegli Stati Uniti II decessi da varicella sono statidecessi da varicella sono stati 105105

––Nella stragrande maggioranza dei casiNella stragrande maggioranza dei casi II soggetti erano sani soggetti erano sani

Varicella: forse non tutti sanno che in Italia…

• Al minuto– Circa 1 caso di varicella

• Al giorno– Circa 1440 casi– Circa 10 ospedalizzazioni

• Al mese– Circa 42 mila casi di varicella

I costi della varicella•• Studi di Studi di farmacoeconomiafarmacoeconomia hanno dimostrato gli elevati costi hanno dimostrato gli elevati costi

associati alla varicella (diretti + indiretti)associati alla varicella (diretti + indiretti)–– Costi diretti sono:Costi diretti sono:

•• Visite medicheVisite mediche•• OspedalizzazioneOspedalizzazione•• Cure Cure

–– Costi indiretti: costi delle giornate di lavoro perso dai Costi indiretti: costi delle giornate di lavoro perso dai genitorigenitori

•• 1 caso di varicella nel bambino 1 caso di varicella nel bambino èè stimato costare tra i stimato costare tra i 118118 ed i ed i 160160 €€

•• 1 caso di varicella nell1 caso di varicella nell’’adulto adulto èè stimato costare circa stimato costare circa 800800 €€•• I costi totali annuali per varicella in Italia si aggirano tra iI costi totali annuali per varicella in Italia si aggirano tra i 120 ed 120 ed

i 150 milioni di i 150 milioni di €€

FornaroFornaro P,P, GandiniGandini F, Marin M et al.F, Marin M et al. Epidemiology and cost analysis ofEpidemiology and cost analysis of varicellavaricella in Italy results of a sentinel study in the pediatric practice.in Italy results of a sentinel study in the pediatric practice. PediatrPediatr InfectInfect DisDis J. J. 1999;18:4141999;18:414--99ZottiZotti et alet al.... I I costi della varicellacosti della varicella.. Ann Ann IgIg 2002; 14 (Suppl. 6) 292002; 14 (Suppl. 6) 29--3333CoudevilleCoudeville L.,L., BrunotBrunot,A., and,A., and DervauxDervaux,B.,B. VaricellaVaricella vaccination in Italy : an economic evaluation of different scenvaccination in Italy : an economic evaluation of different scenarios.arios. Abstract/Poster ESPID . 2003. Abstract/Poster ESPID . 2003.

Ospedalizzazioni per varicella in Italia

Ospedalizzazioni per varicella in Italia (Ministero della Salute)

1432

15381628

1690

130014001500160017001800

1999 2000 2001 2002

anni

N. ospedalizzazioni

Ospedalizzazioni per varicella in Italia

Incidenza delle ospedalizzazioni per varicella per età in Italia, per 100.000 soggetti, nel 2002

(Minstero della Salute) 39,27

20,32

7,852,68 1,8 0,5 0,37 0,17

01020304050

< 1 1-4- 5-14- 15-24 25-44 45-64 65-74 >75età in anni

incidenza (100.000)

Ospedalizzazioni da varicella in Italia

• Negli ultimi anni i ricoveri per varicella e sue complicazioni sono aumentati

• L’incidenza maggiore è stata nella età 0-4 anni

Ospedalizzazioni da varicella in Italia

1.6001.360

N° Ospedalizzazioni/anno Bambini

2.3000,4Zotti0,34Giaquinto

N° Ospedalizzazioni/anno Adulti

% Osp. bbStudio

Secondo studi matematici, in base ai dati di letteratura e al numero di soggetti che si ammalano di varicella annualmente in Italia, possiamo stimare il numero dei ricoveri attesi ogni anno causati dalla VARICELLA

Ogni giorno si possono stimare circa 10 ospedalizzazioni da variOgni giorno si possono stimare circa 10 ospedalizzazioni da varicella cella

GiaquintoGiaquinto C. et al. C. et al. Epidemiologia ed esiti della varicella in Italia: risultati di uno studio prospettico sui bambini (0-14 anni) seguiti dai pediatri di libera scelta (studio Pedianet). Ann Ig 2002; 14 (Suppl. 6): 21-27.ZottiZotti et alet al.... I I costi della varicellacosti della varicella.. Ann Ann IgIg 2002; 14 (Suppl. 6) 292002; 14 (Suppl. 6) 29--3333

La malattia

Conclusioni

• La malattia è benigna• Tuttavia può provocare complicazioni e

ricoveri• E’ un costo

I vaccini

Differenze di produzione dei vaccini antivaricellaDifferenze di produzione dei vaccini antivaricella

CEPPO SELVAGGIOCEPPO SELVAGGIO

•• 11 passaggi in cellule embrionali 11 passaggi in cellule embrionali ••12 passaggi in cellule di 12 passaggi in cellule di guinea pigguinea pig

••1 passaggio in cellule dipl. umane WI1 passaggio in cellule dipl. umane WI--3838

CEPPO OKA/CEPPO OKA/BikenBiken

CEPPO OKA/CEPPO OKA/MerckMerck CEPPO OKACEPPO OKA--RITRIT

7 passaggi di cellule 7 passaggi di cellule MRCMRC--5 infettate 5 infettate in cellule MRCin cellule MRC--55

•• 1 passaggio su WI1 passaggio su WI--3838••5 passaggi di virus 5 passaggi di virus cellcell--freefree

a diluizioni limitea diluizioni limite••5 passaggi in cellule MRC5 passaggi in cellule MRC--55

TOTALE PASSAGGI: 24TOTALE PASSAGGI: 24

TOTALE PASSAGGITOTALE PASSAGGI: : 3131 TOTALE PASSAGGI: TOTALE PASSAGGI: 3535

Adattato da Yu-Lung Lau et al, Vaccine 2002; 20: 2942-2949

#

Varivax(Aventis Pasteur MSD)

virus della varicella - ceppo Oka/Merck

Evitare il contatto con etere, alcool, disinfettanti. Va utilizzato entro 90 m’ dalla ricostituzione. Una volta ricostituito, si presenta incolore o giallo pallido e va utilizzato entro 30’.

VARIVAX® _ composizione

Potenza:–Minimo di 1.350 PFU/0,5 mL

Eccipienti:-saccarosio gelatina idrolizzata–urea sodio cloruro–L-glutammato monosodico sodio fosfato dibasico –potassio fosfato monobasico potassio cloruro

–Componenti residui delle cellule MRC-5 tracce di neomicina

Presentazione:–Polvere liofilizzata (in una flaconcino) + una siringa pre-riempita di diluente –Stabile per 18 mesi quando conservato in frigorifero (tra +2 e +8°C)

Vaccino anti aricella a virus vivo (ceppo Oka/Merck) con passaggi in coltura di cellule diploidi umane

4.5.1

Varilrix(GlaxoSmithKline)

virus della varicella - ceppo Oka

Evitare il contatto con etere, alcool, disinfettanti.Una volta ricostituito, si presenta di colore da rosa a rosso e va utilizzato entro 90 m’

VARILRIX® _ composizione

Potenza:–Minimo di 2000 PFU/0,5 mL

Eccipienti:–sorbitolo, mannitolo, lattosio –aminoacidi–albumina umana– neomicina solfato

Presentazione:–Polvere liofilizzata (in una flaconcino) + una siringa pre-riempita di diluente –Stabile per 24 mesi quando conservato tra +2 e +8°C

Vaccino anti varicella a virus vivo (ceppo Oka) con passaggi in coltura dicellule diploidi umane

4.5.1

Non contengono- proteine dell’uovo- sostanze batteriostatiche (timerosal)

Posologia e modo di somministrazione

• 1 dose: fra i 12 mesi compiuti e i 12 anni compiuti

• 2 dosi a distanza di 4-8 settimane l’una dall’altra: dai 13 anni in poi

• Sottocute. In casi di inavvertita somministrazione intramuscolare la risposta immunitaria è stata la stessa

Sicurezza

14,7%Febbre (≥ 38,9°C)*

3,8%Rash generalizzato a tipo varicella

0-219,3%Disturbi in sede di iniezione

gg. dopo la vaccinazione

Dopo singoladose (%)

Profilo di sicurezza vaccino anti-varicella

VARIVAX®: Aventis Pasteur MSD, Data on file, 2002

Dati riferiti a bambini sani (n=8.913)

manifestazioni più comuni tra 0 e 42 gg dopo la vaccinazione

Manifestazioni cliniche

Rash a tipo varicella in sede d’iniezione 3,4% 8-19

5-260-42

4.4.4

Ben tollerato anche in adolescenti ed adulti

9% 9% 10% 10%

1%1%3%3%

NumeroNumero medio medio di lesionidi lesioni = 2= 2

1%1%5%5%

Febbre Febbre > 37.8 > 37.8 °°C C (orale)(orale)

Rash Rash varicellosovaricelloso al al sito dsito d’’iniezioneiniezione

NumeroNumero medio medio di lesionidi lesioni = 5= 5Rash Rash varicelloso varicelloso lontanolontano dal dal sito sito dd’’iniezioneiniezione

32%32%24%24%ReazioniReazioni al al sito sito dd’’iniezioneiniezione

22°° dosedosen=955n=955

11°° dosedosen=1606n=1606

Reazioni avverse al vaccino

• Reazione locale 19% nei bambini 24% negli adolescenti e negli adulti

• Rash locale o generalizzato (3% - 4%)– può presentarsi con maculo-papule, anziché

con vescicole– pochi elementi (5 circa)

• Reazioni sistemiche di altro tipo sono rare

Reazioni avverse dopo vaccinazione

0

1

2

3

4

5

6

locali rash

Perc

ent

Dose 1 Dose 2

SicurezzaSicurezza del del ceppoceppo OkaOka/Merck/Merck

Dosi CommercializzateDosi Commercializzatecirca 50 circa 50 milionimilioni

Vaccine Adverse Reporting System Surveillance USAVaccine Adverse Reporting System Surveillance USA (03/95 (03/95 –– 07/98)07/98)6,575 report 6,575 report susu 10 10 milionimilioni di dosi vendutedi dosi vendute

Worldwide surveillanceWorldwide surveillance (05/95 (05/95 –– 12/2001)12/2001)circa 30 circa 30 milionimilioni didi dosidosi distribuitedistribuiteIncidenzaIncidenza: 50/ 100.000 : 50/ 100.000 dosidosi

La La maggiormaggior parteparte deglidegli eventieventi avversiavversi era era didi minorminor importanzaimportanzaEruzione cutaneaEruzione cutanea, , dolore nel sito di iniezionedolore nel sito di iniezione

Wise RWise R..PP.. et al.et al., , JAMA 2000;284,10:1271JAMA 2000;284,10:1271--79.79.““Surveillance for safety after immunization: vaccine adverse evenSurveillance for safety after immunization: vaccine adverse event reporting system t reporting system (VAERS)(VAERS)-- United States 1991United States 1991--20012001-- MMWR 2002 MMWR 2002 vol vol 52 No. 5552 No. 55--11

Sicurezza

Conclusioni: il vaccino contro la varicella è sicuro o ben tollerato

Immunogenicità

Immunogenicità• bambini di 1-12 anni

sieroconversione > 97% dopo 1 dose

• adolescenti di età > 13 anni e adultisieroconversione 78-82% dopo 1 dosesieroconversione 90-100% dopo 2 dosi

- La produzione di anticorpi varia da 7 a 21 giorni con una punta di incidenza al 14° giorno (come la malattia) dopo vaccinazione

-La media degli anticorpi IgG è di 10-20 volte inferiore rispetto alla malattia-La risposta anticorpale e cellulare negli adulti è più bassa rispetto ai bambini e ragazzi

Immunogenicità• la sieroconversione non sempre risulta in una piena protezione contro la malattia

•Bassi livelli anticorpali dopo 3 mesi dalla vaccinazione e bassi livelli a distanza di anni, si associano ad un aumento del rischio di varicella breakthrough

Immunogenicità•L’immunità umorale e cellulare dura almeno 5 anni senza riattivazione esogene (Ueda K. Et al, 1984)

•Persistono anticorpi dopo 8-20 anni nel 95% dei bambini vaccinati e nel 60-90% di adulti, in popolazioni dove circola il virus •Persiste l’immunità cellulare dopo almeno 5 anni nel 87% dei bambini e nel 94% degli adulti, in popolazioni dove circola il virus

Sono state proposte 2 ipotesi per spiegare la persistenza degli anticorpi:- boosters dovuti alla persistenza della circolazione del virus- riattivazione del ceppo vaccinico persistente nei gangli sensitivi con

produzione di anticorpi quando i livelli si abbassano sotto una certa soglia; questo permetterebbe di prolungare nel tempo la durata della immunità, anche senza riattivazioni esogene

Efficacia

EfficaciaDiversi studi hanno dimostrato una efficacia variabile (dopo 1 dose di vaccino) in corso di epidemie scolastiche.La maggior parte degli studi sono stati fatti con il vaccino Oka/Merck

Tutte le forme di varicella: mediamente 80 %- 44 % (Galil 2002) - 82 % (Lopez 2006)- 85 % (Vazquez 2001) - 89 % (Marin 2005) Forme gravi o moderate: mediamente 95 %- 86 % (Galil 2002) - 97 % (Lopez 2006)- 97 % (Vazquez 2001)- 96 % (Marin 2005) forme moderate- 100 % (Marin 2005) forme gravi

Efficacia

Riduzione dell’efficacia in rapporto agli anni trascorsi dalla vaccinazione (Vazquez 2004)

84 (67-93)5

81 (62-90)4

83 (69-90)3

86 (76-92)2

97 (91-99)1

Efficacia % eIntervallo di confidenza 95 %

Anni dalla vaccinazione

EfficaciaVaricella breakthrough = comparsa di varicella 42 giorni o più dalla vaccinazione

L’1-3% dei vaccinati perde la protezione ogni anno

Il 94 % dei casi è clinicamente lieve (contro il 14% di forme lievi della varicella naturale) con

- pochi elementi cutanei (mediana 15-32)- moderata o totale assenza di febbre- rapida guarigione

Molto meno contagiosa della varicella con decorso naturale

EfficaciaVaricella breakthrough

Spiegazioni1. il 5% dei casi non risponde al vaccino

- non sembra in funzione dell’ intervallo di tempo passato dalla vaccinazione

- è più frequente quanto più si anticipa la vaccinazione prima dei 15 mesi2. “evanescenza” della immunità conferita parzialmente dalla

vaccinazione - la risposta è subottimale (insufficiente ma presente) dovuta a scarsa

attivazione delle cellule della memoria con una lenta risposta (anche se minima); per questo la moltiplicazione virale è limitata e la malattia si manifesta come attenuata

- è in rapporto all’età (vaccinazione prima dei 15 mesi) e al tempo trascorso dalla vaccinazione

Efficacia della Vaccinazione in post-esposizione

– efficace nel 70%-100% dei casi, se fatta entro 72 h dall’esposizione

– può essere eseguita entro 5 gg; nella maggior parte dei casi il quadro clinico della varicella è attenuato

– il conteggio può essere poco preciso perchè il caso indice è contagiso 1-2giorni prima della comparsa dell’esantema e perchè in seno a una comunitào a una famiglia possono verificarsi contagi ripetuti ed intensi nel tempo

– se non avviene l’infezione, la vaccinazione conferisce immunità per le successive esposizioni

– se la vaccinazione è eseguita durante il periodo di incubazione o in stadio prodromico non aumenta gli effetti collaterali della vaccinazione stessa nèla gravità della malattia

EfficaciaConclusioni

Per la maggior parte dei vaccinati la protezione rimane probabilmente tutta la vita (dura almeno 11 anni negli Stati Uniti e almeno 20 anni in Giappone)

La varicella nei vaccinati è molto più leggera rispetto ai non vaccinati

Si pone l’ipotesi di somministrare due dosi di vaccino anche ai bambini di 1-12 anni

Sono tuttavia necessari ancora studi per valutare se sia opportuno somministrare 2 dosi ai bambini di 1-12 anni e se la seconda dose deve essere somministrata dopo 4-8 settimane o dopo anni, anche alla luce del vaccino quadrivalente MPRV

Anche con il vaccino del Morbillo, dopo una fase iniziale di vaccinazione universale con 1 dose e dopo l’esperienza sul campo, si è passati a 2 dosi

Differenze tra il vaccino Varivax e il Vaccino Varilix

Esistono pochissimi studi che mettano a confronto i due vaccini

- alcuni studi non sono confrontabili perché utilizzano dosaggi (Unità Formanti Placca) diversi da quelli presenti negli attuali vaccini (Lau YL 2002)

- i dati a disposizione dimostrano che entrambi i vaccini sono altamente efficaci e sicuri (Scheffer 2005)

Herpes Zoster

Herpes Zoster

• Riattivazione del virus varicella zoster o del virusvaccinico latente nelle cellule nervose dei gangli sensitivi spinali e dei nervi cranici

• Si associa a– età avanzata– immunosoppressione– esposizione intrauterina al virus– varicella <18 mesi di età

Herpes Zoster In Bambini vaccinati:18 casi su 100.000 vaccinati/anno contro 77 casi su 100.000 malati/anno

In Adulti vaccinati:1 solo caso al 2001

Conclusioni• L’Herpes Zoster nei vaccinati è meno frequente rispetto la

malattia naturale• Malattia leggera con decorso senza complicazioni

Herpes Zoster Adulti

• E’ stato ipotizzato un aumento dei casi di zooster nel caso venissero a mancare riattivazioni esogene che mantenendo elevato il titolo anticorpale, riducono il rischio di sviluppare uno zooster (richiami esterni) (Brisson2002, Thomas 2002, Seward 2005, Jiuman 2005)

• Tuttavia alcuni studiosi ritengono che le esposizioni esogene non siano così importanti; per essi è importante la continua alternante riattivazione endogena qualora i titoli anticorpali si abbassano sotto una certa soglia, mantenendo elevata l’immunità (richiami interni) (Krause 2000)

Herpes Zoster Bambini

E’ stato ipotizzato un aumento anche nei bambini, dopo l’introduzione della vaccinazione (Goldman 2003). Tuttavia alcuni recenti dati dimostrerebbero la riduzione nei bambini al di sotto dei 10 anni, passando da 74/100.000 del 2000 a 34/100.000 nel 2002 (Civen 2003; Seward 2005)

Herpes Zoster

Alcuni casi di Herpes Zoster in soggetti vaccinati dipendono da infezioni naturali contratte precedentemente la vaccinazione(Vazquez 2001; Sharrar 2001)

Herpes Zoster

Conclusioni

Non vi sono ancora dati definitivi sull’ipotesi di un aumento dell’Herpes Zoster; ci vorranno molti anni per avere una risposta esauriente

Trasmissione del virus vaccinico

Trasmissione del virus vaccinico

• La trasmissione ai contatti è molto rara (3 casi ben documentati su 30 milioni di dosi) (Red book 2003)

• Non passa nel latte umano quando la madre sia vaccinata nel postpartum

• Il rischio di trasmissione è strettamente legata al numero di lesioni cutanee

• Nei casi senza eruzione non è stata documenta con certezza la possibilitàdi trasmissione del virus vaccinico

• Nella varicella secondaria la malattia è risultata estremamente lieve o subclinica

Trasmissione del virus vaccinico• Le persone vaccinate non vanno isolate e possono frequentare le

collettività e soggetti a rischio• La presenza di una gravida suscettibile o di un soggetto

immunocompromesso suscettibile non costituisce controindicazione, anzi la vaccinazione protegge il soggetto a rischio dall’esposizione del virus selvaggio. L’immunodepresso con precedente storia di varicella èconsiderato immune.

• In caso di comparsa di vescicole in persona vaccinata immunocompetenteè sufficiente coprire le vescicole (di solito le vescicole sono poche unità sia quando sono localizzate in sede di iniezione sia quando generalizzate)

• In caso di comparsa di vescicole in persona vaccinata immunocompromessa è necessario provvedere al suo isolamento (le lesioni possono essere numerose)

“Effetto Perverso”

spostamento dell’incidenza in età più avanzata se non viene raggiunta una elevata copertura vaccinale in tempi rapidi

“Effetto Perverso”

1. Secondo i dati americani, pur essendo arrivati lentamente ad una copertura dell’80% (1995-2002) non si è verificato lo spostamento in avanti dell’età di incidenza

2. Lo spostamento in avanti dell’incidenza è un rischio molto lontano che richiede decine di anni perché le coorti si stratifichino l’una accanto all’altra

3. Al contrario, si è verificato un evidente effetto di herd immunitycon abbattimento di 3-4 volte l’incidenza della varicella in tutte le classi (anche in quelle non vaccinate di adolescenti e adulti), compresi i lattanti di età < 1 anno; è diminuita anche l’ospedalizzazione e la letalità

4. Non è possibile parlare di eradicazione perché il virus è latente nella popolazione per molti anni

B t l i 2005

Somministrazione non simultanea di vaccini vivi

• In caso di vaccinazione contro la varicella nei 30 gg. successivi a MMR, il rischio di varicella nei vaccinati è risultato 2,5 volte piùelevato

• Se la vaccinazione contro la varicella era stata fatta nella stessa seduta di MMR o dopo 1 mese di intervallo ---> nessun maggior rischio di contrarre la varicella(Studio retrospettivo su una coorte di 115.000 bambini vaccinati 1995-999 in 2 HMOs - USA)

Conclusioni• Il vaccino per la varicella, se non è somministrato simultaneamente con

MMR, dovrebbe essere intervallato di almeno 4 settimane • Fa eccezione la profilassi post esposizione in cui è opportuno

comunque eseguire la vaccinazione anche se questa somministrazioneha una minore efficacia

• In caso di somministrazione con intervallo <4 settimane, il vaccino varipetuto dopo 2 mesi

Controindicazioni e Precauzioni

Anafilassi a componente (neomicina, albumina, gelatina)GravidanzaImmunodeficienza

Malattia acuta moderata/grave Trasfusione / Emoderivati (nei 3-6 mesi precedenti)

CCC

PP

Fonte: General Recommendations on Immunization, Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention. Revised December 2004.

False controindicazioni

Malattia acuta lieve (anche febbrile <= 38.5°C) Terapia antibiotica in corsoRecente esposizione a una malattia infettivaConvalescenza da una malattia Reazioni locali o febbre lieve dopo una precedente vaccinazione

Vaccini vivi attenuati

• le reazioni avverse sono il risultato della “replicazionevirale”

• nei soggetti immunodepressi si verificano una replicazionevirale tumultuosa e un possibile danno di organo

• nel soggetto immunocompetente la replicazione virale èlimitata (o assente)

• lo stato immunitario legato a una precedente infezione o vaccinazione, permane (anche ina caso di successivaimmunodepressione)

Vaccinazione contro la varicella nei soggetti con immunodeficienza

Generalmente è controindicata in:• Soggetti con immunodeficienza legate ai linfociti T (leucemia,

linfomi, tumori del midollo osseo o del sistema linfatico,immudeficienze congenite linfociti T), terapia imunosoppressiva,trapiantati di midollo

• Terapia steroidea con >20 mg al giorno o >2 mg/kg al giorno per >2settimane

La vaccinazione può essere eseguita:• 1 mese dopo l’interruzione di terapia steroidea ad alte dosi• 3 mesi dopo altra terapia immunosoppressiva • Nei familiari

Vaccinazione contro la varicellanei soggetti con immunodeficienza

E’ consigliata in:• bambini con “immunodeficienza umorale isolata” (es. Ipo-

agammaglobulinemia)• bambini con infezione asintomatica da HIV(CD4 > 25%)• bambini con leucemia linfocitica acuta in remissione

continua da almeno 1 anno e con una conta linfocitaria > 700 micron/l e 100.000 piastrine/ml

Uso di salicilati

“La sindrome di Reye dopo la somministrazione di salicilati in un soggetto vaccinato contro la varicella non è mai stata dimostrata; tuttavia l’uso di salicilati va evitato per 6 settimane dopo l’uso del vaccino contro la varicella”.

Altre misure di profilassi

Profilassi post-esposizione• La scuola anglosassone ritiene che il trattamento per soggetti suscettibili a

rischio di varicella sia costituito da VZIG (immunoglobuline specifiche) e dal vaccino (se possibile);

• Non raccomanda l’acyclovir

• L’impossibilità a reperire le VZIG per I.M. pone la necessità di valutare attentamente quali sono i contatti efficaci e i soggetti da trattare: perquesti soggetti possono essere utilizzate VZIG per via venosa in ambiente ospedaliero

• Contatti “efficaci” sono considerati quelli con una esposizione significativa:

- Contatti continuativi intrafamiliari- Compagni di gioco “faccia a faccia” in ambiente chiuso- Contatti nosocomiali (stessa stanza degenza)

2003 AAP Red Book

Profilassi post-esposizione conImmunoglobuline anti-varicella zoster (VZIG)

• possono prevenire la varicella o modificare favorevolmente la malattia se usate entro 5 giorni dal contagio (entro 3 gg. nel soggetto immunocompromesso)

• VZIG per via venosa (5-25 U/Kg) in ambiente ospedaliero• Indicazioni

– soggetti immunocompromessi (leucemia, linfomi, terapia immunosoppresiva, ecc)

– neonati la cui madre abbia presentato una varicella nel periodo compreso fra 5 giorni prima e 48 ore dopo il parto

– neonato prematuro ricoverato (> 28 sett EG) con madre con anamnesi negativa per varicella

– neonato prematuro ricoverato (< 28 sett EG) indipendentementedalla anamnesi materna

– donne in gravidanza, suscettibiliRed Book 2003

Profilassi post-esposizione con Acyclovir• La scuola italiana ritiene che l’Acyclovir possa essere utile

in situazioni particolari:– Neonato– Età elevata– Imunocompromissione– Situazioni contingenti (partenze, esami,ecc)

• Soministrazione tardiva dopo 7-9 giorni dall’esposizione • Al dosaggio di 20mg/Kg pro dose per 4 dosi al giorno, per

almeno 7 giorni (in alcuni casi 10 giorni)• Il bambino va successivamente vaccinato

Bartolozzi 2005

Terapia con antivirali della varicella

La scuola anglosassone non raccomanda l’Acyclovir nel lattante / bambino sanoDa prendere in considerazione nel soggetto sano dopo i 13 anni di etàIndicata nei soggetti con:

– malattie dermatologiche / polmonari croniche– terapia prolungata con salicilati o con cortisonici

immunocompromessi– 3° trimestre di gravidanza

2003 AAP Red Book

Terapia con antivirali della varicellaLa terapia con Acyclovir iniziata precocemente (ai primi sintomi), riduce la durata della febbre, il tempo di guargione, isintomi; non ha influenza sulla comparsa di complicanze neurologiche

Posologia per via venosa: 10mg/Kg ogni 8 ore per 5-7 giorniPosologia per os:- nell’adulto 800 mg per 5 volte al dì per 5 giorni- nel bambino 20mg/kg/dose per 4 volte al dì per 5 giorni