profilaxis antifúngica en pacientes pediátricos neutropénicos con cáncer o que se someten a un...

Profilaxis y tratamiento antifúngico en pacientes pediátricos neutropénicos con cáncer o que se someten a un trasplante de

células madre hematopoyéticas.

Sesión Servicio de Farmacia30-4-2013

Cristina Bravo Lázaro. Servicio de Farmacia.


1

Estrategia terapéutica.

Profilaxis.

Tratamiento empírico/dirigido.

Conclusiones.

Introducción y epidemiología.

4

3

5

2

INDICE


• IFI amenaza

infecciosa.

• Altas tasas de letalidad.

• Diagnóstico difícil de establecer.

• No signos y síntomas clínicos o

radiográficos específicos:

1. Introducción y epidemiología.

DIFICULTADES:

•Hemocultivos. raramente positivas.•Patrones TC en niños difieren de las de los adultos.•Sensibilidad métodos detección microbiológicos baja.



• IFI amenaza

infecciosa.

• Altas tasas de letalidad.

• Diagnóstico difícil de establecer.

• No signos y síntomas clínicos o

radiográficos específicos:

DIFICULTADES:

•Hemocultivos. raramente positivas.•Patrones TC en niños difieren de las de los adultos.•Sensibilidad métodos detección microbiológicos baja.

Tratamiento antifúngico

pediatría

?¿Necesidad de profilaxis?


Epidemiología

Incidencia

Pacientes de mayor riesgo: 10% a 30%.



Factores de riesgo

• LMA.

• LLA alto riesgo.

• Recaída leucemia.

• Ingreso UCI

• EICH.

Epidemiología

Incidencia




Candida.

Aspergillus.

Agente causal

Epidemiología

CANDIDA

ASPERGILLUS

Incidencia


Factores de riesgo

• LMA.

• LLA alto riesgo.

• Recaída leucemia.

• Ingreso UCI

• EICH.



Epidemiología

CANDIDA ASPERGILLUS


4ª causa más común de bacteriemia/sepsis en EE.UU. y Europa. (superado por SA, SCN y Enterococcus spp).

Tasa de mortalidad en pacientes pediátricos con cáncer/TPH: 20% (50% en pacientes UCI).

2ª causa de morbilidad relacionada con hongos.

Aumento en paralelo con el nº de pacientes inmunocomprometidos.

Tasa mortalidad global: 58%. (en menores de 20 años: 68%)

OTROS HONGOS

Se reportan en un grado MUY VARIABLE en serie pediátrica, que oscila entre 0% , <5%, 11-13%, y hasta el 35% de todos IFIs probadas / probables.


1


Profilaxis.


Conclusiones.


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3

5

2

INDICE


2. Estrategia terapéutica

DIAGNOSTICADAS

TOTALES


Administración de un antifúngico para prevenir el desarrollo de la infección y/o enfermedad por hongos en un paciente en ausencia de sospecha clínica y datos microbiológicos de enfermedad fúngica invasora. PROBABILIDAD DE ENFERMEDAD: REMOTA.


EMPÍRICO

Tratar precozmente una enfermedad fúngica invasora sospechada en base a la situación clínica de riesgo en que se encuentra el paciente, pero sin datos microbiológicos o clínicos que permitan diagnosticar dicha infección.

ANTICIPADO

(Preemptive treatment): Inicio ante el resultado positivo de determinadas pruebas microbiológicas o radiológicas que nos indican que sí existe infección fúngica pero no hay evidencia clínica de la enfermedad en dicho momento.

DIRIGIDO

IFI establecidas, probadas o probables (criterios EORTC/MSG)

TRATAMIENTO

PROFILAXIS


Tipo de tratamiento

Factores de huésped• Neutropenia de < 500 neutrófilos/mm3 durante más de 10 días• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos• Corticoides a dosis de ≥ 0,3 mg/kg/día (equivalentes a prednisona) durante > de 3 semanas•Inmunosupresores anti-linfocitos T como ciclosporina, anti-TNF, alemtuzumab o análogos nucleósidos durante los 3 meses previos• Inmunodeficiencia grave congénita (IDSC, enfermedad granulomatosa crónica)

Criterios clínicos•Enfermedad fúngica del tracto respiratorio inferior: Presencia de 1 de los 3 signos en el TAC torácico:– Lesión densa bien definida con o sin signo del halo– Signo de la media luna (air crescent sign)– Cavitación• Traqueobronquitis:– Ulceración traqueobronquial, nódulos, pseudomembranas, placas o escaras vistas en la broncoescopia- Infección sinonasal• Imagen de sinusitis más 1 de los 3 signos siguientes:

– Dolor agudo localizado– Úlcera nasal con escara negruzca– Invasión ósea, incluída la órbita• Infección del SNC:– 1 de los 2 signos:- Lesiones focales en la radiología- Refuerzo meníngeo en la RMN o TAC• Candidiasis diseminada:– Uno de los 2 hallazgos después de un episodio de candidemia en las 2 semanas previas:- Pequeños abcesos (en ojo de buey) en hígado o bazo- Exudados retinianos

Criterios micológicos• Tests directos (citología, examen microscópico directo, cultivos)Hongos filamentosos en esputo, LBA, cepillado bronquial o aspirado sinusal• Tests indirectos (detección de Ag o constituyentes de la pared celular) Aspergilosis: galatomanano + en plasma, suero, BAL o LCRIFI (excepto criptococosis y zigomicosis): ß glucano + en suero


Criterios de la EORTC:


Histocitopatología positiva CON hifas o esporas a partir de una biopsia o de una aspiración con aguja, con evidencia de lesión hística asociada o con cultivo microbiológico positivo de una zona estéril con clínica o radiología compatible con infección.


IFI PROBADA

IFI PROBABLE

POSIBLE

For PowerPoint 97-2010

Factores del huésped y evidencia clínica de IFI sin criterios micológicos positivos. Al menos, un criterio relativo al huésped más un criterio microbiológico.

Al menos, un criterio relativo al huésped más un criterio micológico más un criterio clínico.


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Profilaxis.


Conclusiones.


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INDICE


¿Qué parámetros clínicos pueden clasificar a los pacientes pediátricos como de alto riesgo o de bajo riesgo para la infección fúngica fúngica invasiva (IFI)?

MALIGNIDAD TIPO TPH

FACTORES CLÍNICOS

FACTORES AMBIENTALES

LAM y recaída.

Sangre del cordón no relacionada y trasplante de donante no emparentado.

Neutropenia severa/ prolongada.

Mucositis.

Esteroides.

Elevación PCR.

Obras de construcción.

3. Profilaxis.


¿Qué parámetros clínicos pueden clasificar a los pacientes pediátricos como de alto riesgo o de bajo riesgo para la infección fúngica fúngica invasiva (IFI)?

Estratificación del riesgo de infecciones fúngicas invasivas en pacientes pediátricos con cáncer /TPH

Riesgo Población

Alto riesgo

Leucemia aguda mieloblástica.Leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo Recaídas de leucemia aguda.Transplante alogénico de células células madre hemotopoyéticas

Bajo riesgoLinfoma no Hodgkin.Transplante autólogo células madre hemotopoyéticas.Tumores sólidos

EsporádicoTumores cerebrales.Linfoma Hodgkin

Riesgo Población

Alto riesgo

Leucemia aguda mieloblástica.Leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo Recaídas de leucemia aguda.Transplante alogénico de células células madre hemotopoyéticas

PROFILAXIS ANTIFÚNGICA

3. Profilaxis.


Corrección de dosis. ¿Qué metodología se propone?

PRIMARIA

3. Profilaxis.

No Farmacológica.Farmacológica.


3. Profilaxis.

PRIMARIA

No farmacológica• Los TPH alogénicos deben permanecer en habitaciones con más de 12

renovaciones de aire/hora dotadas con filtros HEPA (AIII-CDC; IB-NR) a presión positiva superior en > 2.5 Pascales a antesala.

• En el TPH autólogo la necesidad de filtro HEPA no se ha establecido. Considerar en pacientes con neutropenia prolongada (CIII-CDC).

• Minimizar la exposición del paciente a actividades que puedan causar aerosolización de esporas de hongos (IB-NR): no aspiradores ni ventiladores.

• No emplear moqueta en habitaciones y pasillos. No se recomienda la presencia de plantas y flores en las habitaciones (DIII-CDC; II-NR).

• Minimizar el tiempo que el paciente esté fuera de la habitación para procedimientos diagnósticos (IB-NR) y llevar mascarillas N95/FFP3 (II-NR).


3. Profilaxis.

PRIMARIA

No farmacológica• Las mascarillas quirúrgicas estándar no protegen frente a las esporas de hongos y

no se recomiendan (DIII-CDC) .

• Higiene adecuada del paciente: evitar la ducha y lavar con esponja a todos los neutropénicos de riesgo y TPH (BII-P).

• Evitar el contacto de la vía central con agua corriente (BIII-CDC).

• La cloración del agua no elimina la contaminación por hongos filamentosos. Se recomienda agua estéril para beber y lavarse los dientes (BII-P)

• Evitar alimentos crudos o poco cocinados. Evitar especias: pimienta, alimentos naturopáticos y quesos azules (Aspergillus y Mucormicosis) (DIII-CDC).


Lavado de manos: la medida más eficaz para evitar la transmisión de infecciones nosocomiales. El incumplimiento medio de esta medida: 60%. Todos debemos lavarnos las manos antes y después de cualquier contacto con el paciente y con los objetos inanimados de su proximidad (AI-CDC; IB-NR).

PRIMARIA

3. Profilaxis.

No farmacológica


PRIMARIA. Farmacológica

3. Profilaxis.



Mecanismo de acción: Inhiben la 14-alfa-demetilasa -> impide síntesis de ergosterol, esencial para la membrana celular fúngica-> su deplección y aumento de precursores esterólicos metilados altera la función de la membrana del hongo inhibe crecimiento/muerte celular.

INTERACCIONES: Muchas!! ITRA>VORI>POSA>FLUCO); Sustratos CYP3A4 y CYP2C9: alcaloides ergóticos, fenitoína, antirretrovirales, benzodiacepinas, IBP, estatinas, sulfonilureas, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, vincristina, warfarina...Inductores CYP3A4 y CYP2C9: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, antirretrovirales, rifabutina, rifampicina, Hierba de San Juan…(disminuyen las concentraciones de triazoles).

3. Profilaxis.

AZOLES. PRIMERA GENERACIÓN



FLUCONAZOL:

- Estudio aleatorizado multicéntrico en 502 pacientes con cáncer con nistatina oral o anfotericina B como comparadores. La dosis de fluconazol fue 3mg/kg una vez al día, y la duración media de la profilaxis fue de 27,8 días. Infecciones superficiales e invasivas verificadas se produjeron en el 2,1% de los pacientes que recibieron fluconazol y 8,4% polienos (p= 0,002).

- Estudio retrospectivo, incluyendo 154 niños y adolescentes con leucemia aguda. La incidencia general de IFI: 13,6% (probadas / probables 9,8%; posible 3,8%). Había diez niños con candidemia (47,6%) y dos con candidiasis hepatoesplénica (10,0%), y el resto tenían AI.


3. Profilaxis.



ITRACONAZOL:

No está aprobado para pacientes <18 años de edad. Estudios farmacocinéticos sugieren una dosis inicial de 2,5 a 5,0 mg / kg dos veces al día de las formulaciones orales y monitorización de concentraciones terapéuticas para mantener el niveles > 0,5 ug / ml.


3. Profilaxis.




3. Profilaxis.

POSOLOGÍA ESPECTRO COMENTARIOS

FLUCONAZOL Niños: 8-12 mg/Kg/día

Candida sppCandida glabrata (Rvariable in vitro)Candida krusei (resistente)Crytococcus neoformas

Efectos adversos:- Hepatotoxicidad (5-20%)- Molestias GI (8%)- Reacciones en la piel (1%)- Aclaramiento aumentado.Administración:- No alteraciones clínicamente significativas en la absorción por alimentos o antiácidos.

ITRACONAZOL

No aprobado en menores de 18 años.Según estudios farmacocinéticos:Dosis inicial 2,5-5mg/kg/12horas y monitorización niveles (valle> 0,5µg(mL.

Candida spp Aspergillus spp Hongos dimórficosCrytococcus neoformans

Efectos adversos:-Hepatotoxicidad (5%).- Vómitos (12%).- Dolor abdominal.Administración:Absorción errática:-cápsulas con alimento.-solución oral en ayunas.



VORICONAZOL:- Estudio prospectivo, 100 niños <15 años con LMA de novo o

ALL fueron aleatorizados a voriconazol oral o de baja dosis iv de anfotericina B durante la quimioterapia de inducción. Fallo profilaxis 14/50 y 17/50 pacientes (p = 0,66).

Estudios para establecer dosis pediátricas: - Estudio prospectivo, 56 niños <18a sometidos a TPH

alogénico recibieron voriconazol a 5 mg/kg/12h (n=3) o 7mg/kg/12h (n=33), con una limitación de la dosis de 200 mg /12h, hasta el día +75. 1,8% IFI probable fatal.

- Estudio retrospectivo que evaluó una dosis de 4 mg / kg/12h

Iv y oral en 69 niños (236ciclos) con neoplasias hematológicas. Mediana de duración neutropenia después de la quimioterapia fue de 15 días. Tasa de éxito del tratamiento fue del 95%.

AZOLES. SEGUNDA GENERACIÓN

3. Profilaxis.



POSACONAZOL:

La farmacocinética y la seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos <18 años de edad todavía no se han estudiado de forma sistemática. No parece haber diferencias fundamentales en concentraciones plasmáticas en comparación con los adultos.


3. Profilaxis.




3. Profilaxis.


VORICONAZOL

2-14 años: Iv: 8 mg/kg bid (day 1: 9 mg/kg bid). Oral: 9 mg/kg bid (max.: 350 mg bid).>15 años y 12-14años >50Kg: Dosis adulto. Monitorización niveles (1- 2mg/L) .

Candida spp Aspergillus spp Hongos dimórficosCrytococcus neoformansTrat de primera línea de aspergilosis invasivas.Candidemia en no neutropénicos.

Efectos adversos:-Hepatotoxicidad.- Rash cutáneo -HipoK, HipoMg, HipoCa-Fototoxicidad.-Alts visuales.

Aclaramiento aumentado.Administración v.o. e i.v.

POSACONAZOL

>12 años: 600mg divididos en tres dosis.Monitorización niveles (0,5-0,7mg/L).

Aspergillus spp. Candida spp).Coccidioides immitis Fonsecaea pedrosoi Fusarium spp, Rhizomucorspp, Mucor spp y Rhizopusspp.

No datos suficientes para recomendar dosis en menores de 12 años.



ANFOTERICINA B LIPOSOMAL:

Mecanismo de acción: Actúa formando poros que permeabilizan la membrana citoplasmática y permiten la salida del potasio intracelular.

Profilaxis de la infección fúngica invasiva, en inmunodeprimidos (E:offlabel).

-Estudio prospectivo aleatorizado en niños en situación de riesgo de cáncer, los pacientes en el grupo de profilaxis recibieron 1 mg / kg LAMB tres veces por semana, mientras que los pacientes del grupo de control no recibieron profilaxis. El análisis después de 1 año mostró que 6/16 pacientes en el grupo de profilaxis necesarias dosis terapéuticas de LAMB por sospecha de IFI en comparación con 13.8 pacientes sin profilaxis. No hay eventos adversos graves se observaron en ninguno de los brazos. LAMB 2,5 mg / kg dos veces por semana como profilaxis se investigó en 46 pacientes con neoplasias hematológicas con los 184 episodios de la profilaxis antimicótica. La mediana de la duración de la neutropenia <500/ml fue de 10 días. Cordero fue bien tolerado, sin probadas / [78] probable IFI ocurrió, mientras que cinco probada y probable de dos instituciones financieras internacionales se observaron en 45 controles históricos que no recibieron profilaxis LAMB (p = 0,01).

POLIENOS

3. Profilaxis.



POLIENOS

3. Profilaxis.


ANFOTERICINA B LIPOSOMAL

1 mg/Kg/día i.v.

Candida albicans C.Tropicalis C.Parapsilopsis C.Glabrata C.Krusei (S-I) C.Lusitaniae C.Guilliermondii C.DubliniensisAspergillus fumigatus A.Flavus (24% R) A.Terrus (55% R) S.Apiospermium (+/-S) FusariumMucorCryptococcus neoformansTrichosporum

Efectos adversos:- Reacciones infusionales (premedicar con antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos)- Toxicidad renal (8%).-Hipopotasemia (17%)-Hipomagnesemia.

Interacciones:-Ciclosporina y otros nefrotóxicos: AINES. Cisplatino, Ara-C.

Administración i.v.



Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis 1,3-beta-D glucano en la pared celular de los hongos.

EQUINOCANDINAS

3. Profilaxis.



EQUINOCANDINAS

3. Profilaxis.


MICAFUNGINA

- Neonatos: 1 mg/kg/dia iv- Niños y adolescentes:- Peso < 40 kg: 1mg/kg/día iv- Peso > 40 kg: 50 mg/dia iv

Candida spp Aspergillus spp Hongos dimórficosCrytococcus neoformansTrat de primera línea de aspergilosis invasivas.Candidemia en no neutropénicos.

Efectos adversos:-No ajuste por IRenal niIHepáticaInteracciones:NifedipinoSirolimusAdministración i.v.

CASPOFUNGINA

Actualmente ensayo clínico.

ANIDULIFUNGINA

No desarrollo pediátrico.


3. Profilaxis.

Profilaxis antifúngica pacientes pediátricos


3. Profilaxis.

¿Hasta cuándo?


3. Profilaxis.

SECUNDARIA

Administración de antifúngico en un paciente sin evidencia clínica o microbiológica de infección fúngica en ese momento, pero con el antecedente de haber padecido una micosis invasora que en el momento actual se considera “curada”, pero que dadas la circunstancias clínicas del paciente existe riesgo importante de reactivación.

Requisitos:IFI previa documentada y completamente resuelta.Nuevo episodio de:

•Neutropenia prolongada (inducida por QT)•Inmunodepresión severa (TPH).

No son posibles recomendaciones específicas, pero la elección del antifúngico debe basarse en el patógeno causal de la IFI previa y la respuesta al agente antifúngico durante el episodio.


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Estrategia terapéutica

Profilaxis.


Conclusiones.


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INDICE


4. Tratamiento empírico/dirigido.

¿Qué características clínicas, exámenes de laboratorio, estudios de diagnóstico por imágenes, y procedimientos son útiles para identificar una etiología fúngica ?

Alto riesgo: Dos veces por semana (2B).Bajo riesgo: No GM de rutina (1C).

Apoyar el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar o del SNC (2C).

No utilizar para la toma de decisiones (1C)

FN más de 96 horas.TC pulmonar + imagen específica áreas de sospecha clínica de infección (1B).

FN más de 96 horas.


Alternativa tto. empírico en un subconjunto de IFI pacientes adultos neutropénicos de alto riesgo. No hay estudios en niños.


¿Cuando se debe iniciar la terapia antifúngica empírica debe, qué agentes anti-fúngicos son apropiados, y cuando es oportuno suspender terapia empírica?

FN más de 96 horas. INICIO

FINResolución neutropenia. Ausencia documentos o sospecha IFD.

ANTIFÚNGICOAnfotericina B liposomal.Caspofungina.

TRATAMIENTO ANTICIPADO

Tto antibiótico.



Algoritmo para pacientes de alto riesgo que están recibiendo profilaxis con antifúngicos y que presentan fiebre persistente.

Hemocultivo GM TC• Tratar en función de microorganismo aislado y

sensibilidad in vitro. Cambio de clase.

• Comenzar tratamiento empírico con antifúngicos. Cambio de clase.

• Comenzar tratamiento empírico con antifúngicos. Cambio de clase.

• Aplicar procedientos invasivos (lavado broncoalveolar, biopsia).

• TODO NEGATIVO: Continuar con profilaxis o comenzar tratamiento empírico. Cambio de clase


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Estrategia terapéutica

Profilaxis.


Conclusiones.


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INDICE


Seguridad y eficacia

Datos ensayos limitados

Dificultad diagnóstico

IFI morbi-mortalidad

5 . Conclusiones


5 . Conclusiones

TTO TTO EMPÍRICOEMPÍRICOPROFILAXISPROFILAXIS

1ª elección: Fluconazol.Alternativas: Micafungina, voriconazol e itraconazol (con limitaciones). LMA o recaída leucemia marcada inmunosupresión por EICH: >12 años: Posaconazol. <12años: Voriconazol.

No recomendado en pediatría.

Anfotericina. Caspofungina.

TTO TTO ANTICIPADANTICIPAD

OO


5. Conclusiones.

Tratamiento antifúngico

pediatría

?¿Necesidad de profilaxis?

Siempre en pacientes de alto riesgo


e-mail: [email protected]

Sesión Servicio de Farmacia30-4-2013


Muchas gracias por vuestra atención

Muchas gracias por vuestra atención

profilaxis antifúngica en pacientes pediátricos neutropénicos con cáncer o que se someten a un...

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