protocol mielom multiplu - societatea romana de hematologie · 2020. 9. 30. · asimptomatice...
TRANSCRIPT
1
PROTOCOLDEDIAGNOSTIC,TRATAMENTŞIMONITORIZAREPENTRUMIELOMULMULTIPLU
Elaboratde:SorinaBădelița,DanielCoriu
CentruldeHematologieşiTransplantMedular,InstitutulClinicFundeni,Bucureşti
Adresamailcontact:[email protected]
Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelorplasmocitare, cu o frecvenţă de 1% din totalul afecţiunilormaligne şi 10% din cele hematologice.Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidenţiată prin intermediulelectroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină Mreprezintăun„markertumoral”serologicutilîndiagnosticşimonitorizare.
PREZENTAREACLINICĂ:
• Boala osoasă (90% pacienţi) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rarosteoscleroză),plasmocitoame
• Anemie(70%pacienţi):paloare,fatigabilitate
• Afectarerenală(Cr>2mg/dl)(20%pacienţiladiagnostic):
! Afectaretubulară(nefropatiamielomatoasăcudepozitedecilindriformaţiînprincipaldinlanţurimonoclonaleuşoareprecipitate–proteinăBenceJones)
! Factori favorizanţi pentru insuficienţă renală: hipercalcemia, deshidratarea,hiperuricemia,utilizareamedicamentelornefrotoxice saua substanţeide contrast înradiologie.
! Factoripredictoripentrurecuperareainsuficiențeirenale:Crser.<4mg/dl,Calcemia<11.5mg/dl,Proteinurie<1g/24ore,rehidratareaadecvată.
• Hipercalcemie(>/=11mg/dl)(10-15%pacienţi):astenie fizică,oboseala,polidipsie,poliurie,litiază renală, constipaţie, anorexie, greaţă, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsarecunoaşteriiacesteicomplicaţiipoateducelaafectarerenalăcronicăsauchiardeces.
• Afectareaneurologică (10-20%pacienţi):compresiamedulară, compresia rădăcinii nervilor,neuropatiaperiferică,plasmocitomulintracranianşideterminarealanivelulleptomeningelui.
• Infecţiibacterienerecurenteşipersistente:
! MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus şi Haemophilusinfluenzae
! MMRefractar/Recădere/Insuficienţărenală:BGNsauStaphyloccocusaureus
! Factoriderisc: scădereanivelului Imunoglobulinelorserice (prinafectareaproducţieide anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea
2
funcţiei renale şi tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari deDexametazon).
• Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuităţii vizuale,retinopatie, simptomeneurologice,dispnee,dispneecu insuficientăcardiacăcongestiva.Deobicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/lMajoritateapacienţilordevinsimptomaticilaovaloaredepeste6-7cp(N<1.8cp).
DIAGNOSTIC:
• INVESTIGAŢIILADIAGNOSTIC:
! Anamnezăşiexamenclinic
! Hemogramăcufrotiudesângeperiferic
! Creatininăserică(clearancelacreatinina),uree,ionogramă
! Calcemie,albuminăserică
! LDH,beta2microglobulină
! Vâscozitateserică(dacăCM>4g/dlsauexistăsimptomedehipervâscozitate)
! Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal,Imunofixareproteineserice
! Dozareaimunoglobulinelorserice,dozarealanţuriloruşoarelibereserice
! Proteinurie/24h,electroforezaproteinelorurinare,imunofixareaproteineurinare
! Evaluarealeziunilorosteolitice:CTallbodylowdose(noulstandard)/Rxschelet/IRM/PET-CT(nuesteprocedurastandard)
! Puncţiemedularăşibiopsieosteo-medulara
! Excitogenetic/FISH[del13,del17p13,t(4;14),t(11,14),t(14;16),anomaliicr1](panelminimal)
! Imunofenotiparea(puncţiemedulară);învedereastabiliriiMRD(dacăestecazul).
! RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară
! Biopsietisulară(formaţiunitumorale)-diagnosticplasmocitomosossauextramedular
! Biopsiegrăsimeabdominală–incazulsuspiciuniiasocieriiamilodozeitiplanţuşor
3
• CRITERIIDEDIAGNOSTICPOZITIVŞIDIFERENŢIAL:
Afecţiune Definiţie Referinţă
Gamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminată(MGUS)
Toatecriteriile:
! CM<3g/dl! Plasmocitemedulare<10%! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot
fiatribuiteproliferăriiplasmocitare)
1
Gamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminatătiplanţuriuşoare(LightchainMGUS)
Toatecriteriile:
! RaportK/Lanormal(<0.26sau>1.65)! Creştereaniveluluilanţuluiuşorimplicat! FărăexpresiaImunoglobulinelorpeImunofixare! Plasmocitemedulare<10%! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot
fiatribuiteproliferăriiplasmocitare)
2
Mielommultipluasimptomatic(Smolderingmultiplemieloma)
Ambelecriterii:
! CMplasmă(IgGsauIgA)≥3g/dlsauCMurină≥500mg/24hşi/sauPlasmocitemedulare10-60%
! Absența criteriilor de mielom activ sau deamiloidoză
1
NCCN2016
Mielommultiplu(MM)–simptomatic(activ)
Plasmocite medulare ≥ 10% sau plasmocitomextramedularşicelpuţinunuldintreurmătoarelecriterii:
! Prezențamarkeruluitumoral:o ≥60%plasmocitemedulareo raportFLCînser≥100o > 1 leziune descrisă la IRM (dimensiune≥5mm)
! Evidenţierea afectării de organ ce poate fiatribuităproliferăriiplasmocitare(criteriiCRAB):
o Hipercalcemie≥11.5mg/dlsaucreştereacu >1mg/dl peste limita superioară anormalului
o Insuficienţă renală: Cr serică > 2 mg/dlsau ClCr < 40 ml/min (folosind formulaMDRD/CKD-EPI)
o Anemie: scăderea Hb cu >2 g/dl faţă denormal,sau<10g/dl
o Leziuni osoase: ≥1 leziuni osteoliticeevidenţiatelaCT,RxsauPET-CT
3
GamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminatătipIgM(IgMMGUS)
Toatecriteriile:
! IgMseric<3g/dl! Infiltratmedularlimfoplasmocitar<10%! Absența afectării de organ (anemie, simptome
constituţionale, hipervâscozitate, adenopatii sauhepato-splenomegaliecepotfiatribuiteuneibolilimfoproliferative)
4
MacroglobulinemieWaldenstrom
Toatecriteriile: 4
4
asimptomatica(SmolderingWaldensromMacroglobulinemia)
! Gamapatie monoclonala IgM (indiferent devaloareaCM)
! ≥ 10% infiltrat medular limfoplasmocitar (deobicei intratrabecular) cu limfocite mici cudiferenţiere plasmocitara sau plasmacitoida şiimunofenotip: IgM+, CD5 +/-, CD10-. CD19+,CD20+, CD23+, ce exclude alte bolilimfoproliferative
! Anemie, simptome constituţionale,hipervâscozitate, adenopatii,hepatosplenomegalie care pot fi atribuite uneibolilimfoproliferative
Plasmocitomsolitar Toatecriteriile:
! Biopsiecedovedeşteplasmocitomulsolitar(osossautisular)
! Măduvaosoasăfărăplasmociteclonale! Rx schelet şi IRM coloană şi pelvis normale (cu
excepţiaplasmocitomuluisolitar)! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot
fiatribuiteproliferăriiplasmocitare)
5
SindromPOEMS(Mielomulosteosclerotic)
Toatecriteriile:
! Polineuropatie! Boală proliferativă de plasmocite monocloale
(aproapeîntotdeaunaλ)! Unuldintreurmătoarelecriteriimajore:
1. Leziuniosoasesclerotice2. BoalaCastelman3. NivelcrescutalVEGF
• Unuldintreurmătoarelecriteriiminore:1. Organomegalie (splenomegalie,
hepatomegaliesauadenopatie)2. Exces de volum extravascular (edem,
revărsatpericardic,ascită)3. Endocrinopatie (SR, Tiroidă, gonadală,
parotidiană,pancreatică)4. Modificări cutanate (hiperpigmentare,
hipertricoză, hemangiom glomeruluid,pletoră, acrocianoză, flushing,leuconichie)
5. Papiledem6. Trombocitoză/Policitemie
6
Leucemiacuplasmocite
• >20%plasmociteînsângeleperiferic• >2000plasmocite/µL
Wintrobe'sClinical
Hematology13thEd.
MielomulmultipluIgDşiIgE
• IgD:o CMfoartemicsaufără(peEF)o mai frecvent afectare renală, asociere
amiloidoză, proteinurie, afectareextramedulară, leziuni litice, mai desimplicarealanţuluiuşorλ
• IgE: 40 cazuri în literatură
Wintrobe'sClinical
Hematology13thEd.
5
• STADIALIZARE
Stadiu CriteriiDurie-Salmon CriteriiISS CriteriiR-ISS
I Toatecriteriile:
• Hb>10g/dl• Calcemianormalăsau≤
12mg/dl• Rx.Schelet:structurăosoasă
normalsauplasmocitomsolitar
• CMscăzut:o IgG<5g/dlo IgA<3g/dlo ProteinaBenceJones
<4g/24h
Beta-2microglobulina≤3.5mg/lşialbuminaserică≥3.5g/dl
ISSI+risccitogeneticstandard+LDHnormal
II FărăcriteriipentrustadiulIsauIII
Fără criterii pentrustadiulIsauIIIa
Fără criterii pentrustadiulIsauIII
III Unulsaumaimultedintreurmătoarelecriterii:
• Hb<8.5g/dl• Calcemia>12mg/dl• Osteolizeavansate• CMcrescut:
o IgG>7g/dlo IgA>5g/dlo ProteinaBence
Jones>12g/24h
Beta-2microglobulina≥5.5mg/l
ISSIII+risccitogeneticînaltsauLDHcrescut
Subclasificare:
A. Funcţierenalănormală(Crserica<2mg/dl)B. Funcţierenalăanormală(Crserica≥2mg/dl)
a Există 2 posibilităţipentru ISS II: 1) beta2-microglobulina <3.5mg/l, albumina < 3.5g/dl; 2) beta2-microglobulina 3.5-5.5,indiferent de valoareaalbuminei
Grupederisccitogenetic:
Risccrescut Riscstandard
FISH:
" Del17p" t(4;14),t(14;16);" anomaliicr1
celelalteanomaliicromozomiale
6
MONITORIZAREŞICRITERIIDEINIŢIERETERAPIE:
Criteriideiniţiereaterapieispecifice:prezențacelpuţinaunuicriteriuCRAB
CRAB:
! Hipercalcemie≥11.5mg/dl
! Insuficienţărenală:Crserică>2mg/dlsauClCr<40ml/min
! Anemie:normocromă,normocitară;scădereaHbcu>2g/dlfaţădenormal,sau<10g/dl
! Leziuniosoase:osteolize,osteopenieseverăsaufracturipatologice
Alţibiomarkerispecifici:
• Plasmocitozamedulară≥60%
• RaportK/Lanormal:
o ≥100(kappaimplicat)
o <0.01(lambdaimplicat)
• >1leziunefocalăpeIRM(dimensiunide≥5mm)
MarkeripredictiviaiprobabilităţiiridicatedeprogresieaMMsunt:
- infiltratulmedularplasmocitarmareladiagnostic,
- raportulFLC≥100,
- niveleleridicatedeplasmocitecirculante,
- <5%plasmocitenormalelaimunofenotipare,
- rataridicatădeproliferareaplasmocitelordupăfazăSîncitometriadeflux,
- ≥3leziunifocalelaMRI,
- deleţia17pdetectatăprinstudiicitogenetice,
- creşterilesemnificativealenivelelorsericealeproteineiMsaulanţuriloruşoare,
- oscădereinexplicabilăaclearance-uluicreatinineicu≥25%,precumşicreştereaproteineiMurinare
7
TRATAMENT:
PLASMOCITOMSOLITAR:
Radioterapie
Chirurgie
Urmărire(3-6luni):-Creatininaserică,uree,albumina,Ca-mia,B2M,LDH;
-Proteinurie/24h
-EFProtSerice,DozareIgşiLanţuriuşoare;
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite încondiţiileîncareaparmodificăripehemograma:anemie,trobocitopenie)
-Rxschelet-laapariţiadurerilorosoasesauanual
- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară
MIELOMMULTIPLUASIMPTOMATIC(smoldering):
Standard,NUsetrateazăînprezent(setrateazădoarîncadrultrialurilorcliniceMMsmolderingcurisccitogeneticcrescut).
Urmărire(3-6luni):-EF,cuantificareCM,DozareIgşiLanţuriuşoarelibere;
-Hemogramacuformulaleucocitara;
-Creatininaserică,uree,albumina,Ca-mia,B2M,LDH;
-Rxschelet-laapariţiadurerilorosoasesauanual
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite încondiţiileîncareaparmodificăripehemograma:anemie,trobocitopenie
-RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară
ProgresilaMMsimptomatic->tratament
MIELOMMULTIPLUSIMPTOMATIC:
TratamentulcomplicaţiilorMM:
Tratamentulhipercalcemiei:
Hipercalcemiauşoară(10.5–11.5mg/dl)sepoaterezolvacurehidratareorală/pev.
8
Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl- rehidratare cu soluţie salină, diuretice, alcalinizare,dexametazon(seîncearcăcreştereaexcreţieirenale).
Înhipercalcemiaseverăserecomandăfolosireaunuibifosfonat.Dacăvaloarearămânecrescutădupă72h,sevaadministraadouadoză.
Dacă pacientul prezintă insuficienţă renală acută şi hipercalcemie la diagnostic se recomandătratamentulconservatoralhipercalcemieifărăfolosireabifosfonaților.
Terapiacubifosfonati (PamidronatsauAcidZoledronic)esterecomandată la toţipacienţiicuMMsimptomaticindiferentdacăleziunileosoasesuntevidentesaunu.În tratamentul cu bifosfonați se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. şi vitamina D dupăadministrareaacestora.Dozastandard:
- Pamidronat90mgivînpevde2ore- AcidZoledronic4mgivînpevde20min
AjustareadozelordebifosfonațiîncazulBRCasociatăpacienţilorcuMM:
EGFR Pamidronat Zoledronat
30/35-60ml/min 30-90mgîn4h 3mgîn20min
<30ml/min Nerecomandat Nerecomandat
Recomandărideutilizareabifosfonaţilor*
• Întreruperea terapiei cu bifosfonaţi după 1 sau 2 ani de tratament la pacienţiirespondenţi
• Reluareatratamentuluilapacienţiicuafecţiuneactivăpeduratachimioterapiei• Interzicerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu gamapatii monoclonale
asimptomatice (mielom multiplu asimptomatic, gamapatie monoclonală desemnificaţienedeterminată)
• Consultstomatologicînaintedeutilizareşievaluareadentarăşiurmărirealapacienţiisupuşilaterapiecubifosfonaţi
• Încazulextracţiilordentaresevaîntrerupeadministrareadebifosfonati3luniînainteşidupăextracţiadentară
Ocomplicaţieasociatăterapieicubifosfonaţioreprezintăosteonecrozaasepticădemandibulă(ONJ)(10%pacienţi).ÎntrerupereasaucontinuareaterapieicubifosfonaţilapacienţiicumielomcaredezvoltăONJrămâneoproblemămajoră.Nusuntdisponibiledateprospectiverandomizatepentrudeterminareaduratei sau frecvenţei tratamentului cubifosfonaţi lapacienţii cumielom şiONJ. Înplus,bifosfonaţiiauuntimpdeînjumătăţireextremdelungînoase,cares-aestimatcădepăşeşte10ani,aşaîncâtsistareaadministrăriidebifosfonaţipoateaveasaunuefectasupraONJ.
9
BoalaosoasădinMielomulmultiplu:Boala osoasă apare cu o incidenţă de 90% la pacientul cuMielomMultiplu. Apariţia bolii osoasedifuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase şihipercalcemie.Leziunilescheletaleafecteazămobilitatea, independențazilnicăapacientului şi scadcalitateavieţii,precumşicresccostultratamentului.Fracturilepeospatologic:Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare şi ulterior radioterapie. Radioterapia esteutilă în controlul durerii şi iniţiază şi vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice suntmari şi pot cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuriselectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie încazuldureriiasociatecufracturivertebrale.Vertebroplastiaşikyphoplastia
Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană depolimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sauatenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferindameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienţi. kyphoplastia e o tehnică dinvertebroplastiecepresupuneintroducereaunuibaloncareesteexpandatîncorpulvertebral.Aceastătehnicăîncearcăsăreaducăcorpulvertebrallaînălţimeasainiţialăşioferăuncompartimentîncarepoatefi injectatcimentulosos.Ambeletehniciduclaatenuareadureriiosoaseindusedemielomşiîmbunătăţirea activităţii funcţionale la pacienţii cu fracturi cu compresie vertebrală secundarăafectării osoase. Capacitatea de reuşită a intervenţiei chirurgicale depinde de amploarea afectăriiosoaseşieinversproporţionalăcutimpulscursdelaapariţiafracturiipeospatologic.
Radioterapia
Radioterapiaeutilăîntratarealeziunilorosoasedinmielomulmultiplu.Aproximativ70%dinpacienţiicumielompotefectuaradioterapiepedurataevoluţieibolii.Durereaosoasăetratatăderegulăcu30Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantulmedularpentruanucompromitecontinuareachimioterapieisaudeaîmpiedicarecoltareadecelulestempentruautotransplantululterior.
Compresiamedulară:Compresiamedulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienţii cuMielom Multiplu de-a lungul evoluţiei bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresieimedulare: leziuneosoasă/leziunedeţesutmoale, localizare,extindereabolii,şiratadeprogresiealeziuniimedularecompresive,darînmodobişnuitasociazăpierdereasensibilităţii,parestezii,parezalanivelulmembrelor,dificultatelamersşitulburaresfincteriană.Aceastaesteourgenţămedicalăcenecesitădiagnosticşitratament:
- EsteurgenţainiţiereatratamentuluicuDexametazona40mg/zi,4zile;- EfectuareaînurgentăaexamenuluiRMNsauCT(cândexistăcontraindicaţiepentruRMN);- Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenţia chirurgicală se face pentru
decompresieşiesteconsolidatăderadioterapie.- Pentru determinările de ţesut moale se recomandă de primă intenţie radioterapia, care
trebuieînceputăîn24hdeladiagnostic.
10
TratamentulInsuficiențeirenale:
- Hidratare>2litridesoluţiesalinăşiSerGlucozat10%,alcalinizare,diureticezilnic;- Tratamentul factorilor precipitanţi : hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea
drogurilornefrotoxice(înspecialAINS);- Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienţii nou
diagnosticaţicumielomşitrataţicuregimuriceconţinDexametazonaîndozămare;- Monitorizareaniveluluilanţuriloruşoarelibere;- Pacienţiicuinsuficiențărenalănecesităreducereadozeidebifosfonați.
Lapacienţiicudisfuncţierenalărataderăspunslachimioterapiaconvenţionalăemaiscăzutădecâtlaceicufuncţierenalănormală(40%faţăde60%):• Se recomandăevitarea regimurilorcareconţinMelphalan,dincauzanecesităţiiajustăriidozeideMelphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratamentsuboptimal.Înplus,răspunsullaMelphalanetardiv.• Tratamentul convenţional preferat la debut: pulsuri intermitente cuCiclofosfamidă/DexametazonşiBortezomib.• HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienţii sub 60 ani cu status de performanţă bun şi boalachemiosensibilă.•Plasmafereza:nuesteutilăpacienţilorcumielommultipluşiBRCînstadiuavansat.• Hemodializa:măsură paliativă valoroasă. Iniţierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrologcareareexpertizaîntratamentulbolilorhematologice.Tratamentulhipervascozitatii:Plasmaferezăterapeuticăşichimioterapie.
Tratamentulinsuficiențeimedulare:
Neutropeniaseveră:
Apare la diagnostic la pacienţii cu infiltrare plasmocitarămasivă la nivelmedular. La aceştipacienţi granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci cândboala răspunde la chimioterapie şireapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilorgranulocitare(G-CSF).
Anemia:Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul
tratamentuluisecundarchimioterapiei.DacănivelulHb<8g/dlserecomandăadministrareadeMER;dacănivelulHb<10g/dlsevoradministraEPO.
RecomandărideterapiecuEPOlapacienţiicucancer
• NivelHb<10g/dl• LimitatînanumitecircumstanţeclinicedacăHbecuprinsăîntre10g/dLşi12g/dL.• Întrerupereaterapieidacănuapareniciunrăspunsîn8săptămâni(Hb↑:1-2g/dL)• SelectareadozeipentrumenţinereaHbpânăla12g/dL.• DacăHb>12g/dLsereducedozacu50%
11
• DacăHb>14g/dLseîntrerupeEPOşisereiacudozăredusădacăscadesub12g/dL.• Sevacontolanivelulferitinei
Tratamentulşiprofilaxiainfecţiei
Episoadele infecţioase la pacienţii cu MM ar trebui gestionate drept complicaţii potenţialgravenecesitândîncepereaimediatăaterapiei.Dacăseridicăsuspiciuneauneiinfecţiibacterieneserecomandaîncepereadeurgenţăaantibioterapiei,depreferabilîmpotrivabacteriilorîncapsulate.Serecomanda efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecţios şi administrareaantibioticelorspecificefloreilocaleşiconformantibiogramei.
NuexistănişteindicaţiistandardînceeacepriveşteprofilaxiainfecţieilapacienţiicuMM,daruneleindicaţiideordingeneralpotfifolosite.Profilaxiainfecţiilorînmielomulmultiplu
• Nuserecomandăimunoglobulinaiv• Vaccinareaantigripalăanuală• VaccinareapneumococicăşiHInfluenza:recomandatămaialesînmieloameleIgGcu
valoricrescutealeproteineimonoclonalesericeşivaloriredusealeIgnormale• Antibiotic
• Posibilbeneficiualprofilaxiei:primele2lunideterapie• Recomandatlapacienţiicuriscridicat(iniţiereaterapieilapacienţicuinfecţiigrave
anterioareşiceicuinsuficienţărenală)Datoritărisculuideapariţiearezistenţeilapeniciline,nuserecomandafolosireaacestoralapacienţiicuinfecţiipneumococicerecurente.Lapacienţiiselectaţiaficuriscridicat,înaintedeobţinereaunuirăspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noileFluorochinolone(Levofloxacina)poatefiluatăînconsiderare.
TratamentulspecificMM:
Atenţie–medicamentelemarcatecu*suntaprobateînRomânia,darnusuntrambursatedecătreCNASpentruaceastaindicaţie
-medicamentelemarcatecu**nusuntaprobateînRomânia.
I.Tratamentuliniţialalpacienţilorelegibilipentrutransplant(recomandărighidESMO2017)
LapacienţiinoudiagnosticaţicuMM,caresuntconsideraţieligibilipentruASCT(pacienţi<65-70ani,fărăcomorbidități importanteasociate), importantsăseeviteterapiaprelungităpebazădeMelphalan, deoarece poate interfera cumobilizarea adecvată a celulelor stem, indiferent dacă seintenţioneazătransplanttimpuriusau întârziat.Astfel,determinareaeligibilităţii laSCT influenţeazădeciziadeaseaplicasaunuterapiapebazădemelphalan.
EligibilipentruASCT
Da Nu
12
Figura1.TratamentuldeprimăintențiealpaciențilorcuMielomMultiplusimptomaticCTD-ciclofosfamidă,thalidomidă,dexametazonă;MP–melphalan,prednison;MPT–melphalan,prednison,thalidomidă;PAD–bortezomib,doxorubicin,dexametazon;Rd-lenalidomidă,low-dosedexametazon;RVD–lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP –bortezomib, melphalan, prednison; VRd – lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD –bortezomib,thalidomidă,dexametazon.
Pacienţiistabiliţidreptcandidaţi laASCTsuntderegulătrataţicu4-6ciclurideterapiedeinducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem serealizeazădestulderepededelainiţiereaterapiei,atâtlapacienţiiceurmărescdinstartvariantaASCT (categorie IIB),câtşi laceicedoresc rezervareaASCTdreptopţiune întârziată înstadiuldeboalărefractară/recazută.
Înurmaunortrialuriclinicedetipprospectiv,s-ademonstratcăVCDşiPADaueficacitatesimilară,VCDavândtoxicitatemaimică.Totodată,s-aobservatsuperioritateaVTDcomparativcuVCDînceeacepriveşteobţinerearăspunsuluidetipVGPR,daresteînsoţitmaifrecventdeneuropatieperiferică.Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib şi dexametazon reprezintătratamentul standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectueazăcurele de tip VTD şi VCD, probabil odată cu obţinerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fiutilizatăpescarălargă.
Majoritatea pacienţilor ating răspunsul maximal la tratamentul de inducţie după 4-6 cicluri detratament.Deşirăspunsulcompletînaintedeautotransplantreprezintăunfactordeprognosticbun,nu există dovezi care să susţină prelungirea tratamentului de inducţie pentru a obţine răspunsulcomplet.Esterecomandatsătratezipânălaobţinereaacelpuţinunuirăspunsparţial,careaparedeobiceidupă4-6cicluridetratament.
PentruASCTsepreferărecoltadegrefondinsângeleperiferic,decâtdinmăduvaosoasă,iarregimuldecondiţionarestandardsefacecuMelphalan200mg/mpiv.BeneficiulASCTîntandems-aobservatlapacienţiicarenuauobţinutVGPRdupăprimulautotransplantcâtşipentruceicufactori
Inducție:VTDVCDPADRVD
Primaopțiune:VMP/Rd/VRd
AII-aopțiune:MPT/VCD
Alteopțiuni:CTD,MP,
BendamustinPrednison
Melphalan200mg/mp,urmatdeASCT
IntreținerecuLenalidomida
13
deprognosticcitogeneticnefavorabili.ÎnurmaASCTîntandemcreşteatâtperioadadesupravieţuirefărăprogresiabolii,câtşisupravieţuireaglobală.
Allotransplantuldecelulestemnureprezintăoopţiunedeprimaintenţieşinutrebuieefectuatdecâtîncontextulunortrialuriclinice.
Regim: Moddeadministrare:Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon(PAD)(CategorieIIB)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Dexametazon40mgZ1-4(ciclurile2-4),9-12(ciclul1),17-20(ciclul1)Doxorubicin9mg/mpbolussaupevcontinuape24hz1-4Serepetala3sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Doxorubicin9mg/mpbolussaupevcontinuape24hz1-4Dexametazon40mgZ1-4,9-12,17-20Serepetala4sapt,3-4cicluri
Bortezomib+Talidomida*+Dexametazon(VTD)(CategorieIA)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaDexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12SAUDexametazonZ1-4si9-12SAUDexametazonZ1-4(toateciclurile)si9-12(ciclul1si2)Serepetala3sapt.,3-4cicluriSAUBortezomib1.3mg/mp,scZ1+8+15+22Talidomida100-200mgp.o.laculcare,searaZ1-21Dexametazon20mgz1-2,8-9,15-16,22-23SAUDexametazon40mgZ1+8+15+22Serepatala4saptamani,4cicluriinaintedeTMO
Bortezomib+Lenalidomida**+Dexametazon(VRd)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Lenalidomida25mgpoz1-14Dexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12SAUDexametazon40mg/ziz1,8,15Repetaticiclulla3sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+8+15Lenalidomida25mgpo./ziz1-14Dexametazon40mgz1-2,8-9,15-16SAU
14
Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22Repetaticiclulla3sapt
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD)(CategorieIIB)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida300mg/mp/ziz1,8,15,22Dexametazon40mgz1-4,9-12,17-20Repetatila4sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida500mg/mpz1,8,15Dexametazon40mgz1,8,15Repetatila3saptpentru3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida900mg/mpin60minz1Dexametazon40mgz1,8,15Repetatila3sapt,pentru3-4cicluriSAUBortezomib1.3mg/mpZ1+8+15+22Ciclofosfamida300mg/mpZ1+8+15+22Dexametazon40mgZ1+8+15+22Repetatila4saptamani
CriteriiderăspunsînMM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esenţială în gestionarea mielomului multiplu. Criterii derăspunsuniformstabilitepentruMMdegrupulinternaţionaldestudiualMieloamelor.
Subcategoriederăspuns Criteriiderăspuns
Răspunsmolecularcomplet •CR+ASO-PCRnegativ (sauNextGenSequencing),sensibilitate10-5
Răspunsimunofenotipiccomplet • CRs + absența caracterului clonal al infiltratului
plasmocitar laanaliza≥1mlndecelule lacitometriedeflux(in>4culori)
Răspunscomplet(CR)a •Imunofixarenegativăaseruluişiurinei
•Dispariţiatuturorplasmocitoamelordeparțimoi•<5%plasmociteînmăduvaosoasă
Răspunscompletstringent(sCR)b CR,conformdefiniţieidemaisus•RaportFLCnormalşi•Absenţaplasmocitelorclonalelaimunohistochimiesaucitometriedefluxîn2-4culori
15
Răspunsparţialfoartebun(VGPR)a •CMsericşiurinardecelabilprinimunofixaredarnulaelectroforeză,sau•Reducereacu≥90%acomponentuluiMsericșiacomponentuluiMurinar<100mgla24ore
Răspunsparţial(PR) • Reducerea cu 50% a proteinei M serice şireducerea proteineiM în urina pe 24 ore cu ≥90%saupânăla<200mgla24ore• Dacă proteina M serică şi urinară suntnemăsurabile, e necesară o reducere ≥50% adiferenţei dintre nivelul FLC implicat şi normal înloculcriteriilorreferitoarelaproteinaM•DacăniveluriledeproteinaMsericăşiurinarăsuntnemăsurabile, iar proba de lanţ seric uşor e totnemăsurabilă, e necesară o reducere ≥50% acelulelor plasmocitare dinmăduvă osoasă în loculcriteriilor referitoare la proteina M, cu condiţia caprocentajullabazăsăfifost≥30%.•Pelângăcriteriiledemaisus,dacăsuntprezentelabază, se impune şi reducerea cu ≥50% a mărimiiplasmocitoamelordeparțimoi.
Boalastabilă(SD) Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR sauafecţiuneprogresivă
Boalaprogresivă(PD)b Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsuluiminim pentru unul sau mai multe din criteriile demaijos:
- ComponentMseric(creştereaabsolutătrebuiesăfie≥0,5g/dL)c
- crestereaCMsericcu≥1g/dl,dacăcelmaimicCMafost≥5g/dl
- ComponentMurinar(creştereaabsolutătrebuiesăfie≥200mg/24ore)şi/sau
Adaptat cu permisiunea acordată din partea Durie şi a altora. Criterii internaţionale derăspuns uniform pentrumielomul multiplu. Leukemia 2006; 20:1467-73; şi Kyle RĂ, Rajkumar SV.Criteriidediagnostic,stadializare,stratificarearisculuişievaluarearăspunsuluiîncazuriledemielommultiplu.Leukemia2009;23:3-9
Toatecategoriilederăspuns (CR,sCR,VGPR,PRşiPD)necesitădouăevaluăriconsecutiverealizateînoricemomentînainteainstituiriioricăreinoiterapii
aNote clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR şi VGPR la pacienţii la caresinguraafecţiunemăsurabilăedupănivelurileFLCserice:Laastfeldepacienţi,înafaracriteriilorCRenumeratemaisus,CRmaipresupuneşiunraportFLCnormalde0,26-1,65.LaaceştipacienţiVGPRpresupune în plus o scădere cu >90% a diferenţei dintre nivelurile FLC ale lanţurilor uşoare libereimplicateşicelenormale.
bNoteclarificatoarelacriteriileIMWGpentrucodificareaPD:seprecizeazăcă,criteriilepentruboala progresivă la nivel medular se vor aplica doar la pacienţii fără afecţiunemăsurabilă pentru
16
proteinaMşiFLC.Precizămcă„creştereade25%”sereferălarezultatelemedulogramei,proteineiMşiFLCşinuse referă la leziunileosoase,plasmocitoamele tisularesauhipercalcemie.De reţinutcă„valoareaminimăresponsabilă”nutrebuiesăfieovaloareconfirmată.
Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calităţiirăspunsului la tratament, la acest momentMRD –ul este un obiectiv important numai în studiileclinice. Studiile recente arată caMRDnegativă este asociată cu îmbunătăţirea atât a supravieţuiriifărăprogresiabolii,câtşiasupravieţuiriiglobale.
Subcategoriederăspuns Criteriiderăspuns
CriteriileIMWGpentruMRDnegativ
MRDnegativsusținut MRD negativ în măduva osoasă (citometrie in fluxși/sau secvențiere genetică) și prin investigațiiimagisticeconformdefinițieidemai jos,confirmatălaunintervalde1an.
MRDnegativlacitometrieinflux
Absența fenotipului clonal al plasmocitelor princitometria în flux de ultimă generație la aspiratulmedular, folosind procedura operațională standardEuroFlow pentru determinarea MRD în MielomMultiplu ( sau a uneimetode echivalente validate)cusensibilitateminimăde1din105celulenucleate.
MRDnegativprinmetodedesecvențiere
Absența plasmocitelor clonale la NGS la nivelulaspiratuluimedularîncareprezențauneicloneestedefinităprinmaipuținde2citirisecvențialeidenticeobținute după secvențierea ADN-ului cu ajutorulplatformei Lymphosight (sau a unei metodeechivalentevalidate)cuosensibilitateminimăde1din105celulenucleate.
Investigațiiimagistice+MRDnegativ
MRDnegativdeterminatăprincitometrieînfluxsauNGSplusAbsența captării patologice a radiotrasorului ladiagnosticsaulaoPET-CTanterioarăsaureducereacaptării sub valoarea SUV de la nivelul circulatieimediastinalesauațesuturilordinjur.
IMWG, InternationalMyelomaWorking Group,MRDminimal residual disease, NGS secvențiere de ultimăgenerație,PET-CTtomografiecomputerizatacuemisiedepozitroni,SUVstandardiseduptakevalue
II.Tratamentuliniţialalpacienţilorneelegibilipentrutransplant
Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru transplant sunt trataţi prin terapie standard pe bază deMelphalan.TimpdecâtevadeceniiMPsefoloseştecaregimstandardpentruacestgrupdepacienţi.În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectulsupravieţuirii laniciunuldinregimurilemaiagresivedepolichimioterapieînraportcuMP.Decâţivaaniauapărutdouăcombinaţiinoicuratedesupravieţuire(OS)considerabilsuperioarefaţădeMP:Melphalan,Prednison,Thalidomida(MPT)şiMelphalan,Prednison,Bortezomib(VMP).
Atât MPT cât şi VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiindsemnificativsuperioareregimuluiMPsubaspectulOS.
17
- MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienţii cu riscstandardcarenusuntcandidaţilatransplant,maialesdatăfiinduşurinţaadministrăriiorale
- VMP prezintă avantajul de a nu creşte riscul de DVT şi există date că poate depăşi efectul deprognosticadversalanomaliilorcitogeneticecuriscridicat.
-VMP,R**d,MPT,MPR**,Bendamustine*+prednisonsuntaprobatedeEMA
-RdesteaprobatpânălaprogresiaboliişiestesuperiordpdvalPFSşiOS,MPTului.
- Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienţilor cu polineuropatie secundarăadministrăriianterioaredetalidomidasaubortezomib(MPTsauVMP)
Regim: Moddeadministrare:
REGIMURIPREFERATE
Lenalidomida**+LowdoseDexametazon(Rd)
(CategorieIA)
Lenalidomida25mgpo/ziz1-21
Dexametazon40mgz1,8,15,22
Lafiecare4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalăprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Melphalan+Prednison+Bortezomib(VMP)
(CategorieIA)
Ciclurile1-4
Melphalan9mg/mp/ziz1-4
Prednison60mg/mp/ziz1-4
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11+22+25+29+32
Ciclurileurmătoare:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+22+29
Ciclurieserepetala6Spânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan9mg/mp/ziz1-4
Prednison60mg/mp/ziz1-4
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+15+22
Ciclurileserepetala35dezile
18
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD)
(CategorieIIIA)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Ciclofosfamida300mg/mp/ziz1,8,15,22
Dexametazon40mgz1-4,9-12,17-20
Repetaţila4S,3-4cicluri
SAU
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Ciclofosfamida500mg/mpz1,8,15
Dexametazon40mgz1,8,15
Repetaţila3Spentru3-4cicluri
SAU
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Ciclofosfamida900mg/mpîn60minz1
Dexametazon40mgz1,8,15
Repetaţila3S,pentru3-4cicluri
SAU
Bortezomib1.3mg/mpZ1+8+15+22
Ciclofosfamida300mg/mpZ1+8+15+22
Dexametazon40mgZ1+8+15+22
Repetaţila4săptămâni
Bortezomib+Lenalidomida**+Dexametazon(VRd)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Lenalidomida25mgpoz1-14
Dexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12
SAU
Dexametazon40mg/ziz1,8,15
19
Repetaţiciclulla3sapt,3-4cicluri
SAU
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+15
Lenalidomida25mgpo./ziz1-14
Dexametazon40mgz1-2,8-9,15-16
SAU
Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22
Repetaţiciclulla3sapt
Melphalan+Prednison+Lenalidomida**(MPR)
(CategorieIIC)
Melphalan0.18mg/kg/ziz1-4
Prednison2mg/kg/ziz1-4
Lenalidomida10mg/ziz1-21
Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan5mg/mpz1-4
Prednison60mg/mpz1-4
Lenalidomida10mg/ziz1-21
Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Melphalan+Prednison+Thalidomida(MPT)
(CategorieIIC)
Melphalan0.2-0.25mg/kg/zi,z1-4
Prednison2mg/kgsau100mg/ziz1-4
Thalidomida50-200mg/zi,z1-42
Ciclurieserepetala6saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan0.25mg/kg/zi,z1-5
Prednison1mg/kgmg/ziz1-5
20
Thalidomida50-200mg/zi,z1-42
Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan4mg/mp/zi,z1-7
Prednison40mg/mp/ziz1-7
Thalidomida50-200mg/zi,z1-28
Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan0.25mg/kgZ1-4(0.2mg/kglapacienţiicuvârsta>75deani)
Prednison2mg/kgZ1-4
Thalidomida100-200mgZ1-28(100mgpentrupacienţiicuvârsta>75deani)
Ciclurileserepetala6săptămâni
Melphalan+Prednison(MP) Melphalan4mg/mp/zi,z1-7
Prednison40mg/mp/ziz1-7
Thalidomida50-200mg/zi,z1-28
Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Melphalan0.2-0.25mg/kg/zi,z1-4
Prednison2mg/kgsau100mg/ziz1-4
Thalidomida50-200mg/zi,z1-42
Ciclurileserepetala4-6saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
21
veryfit fit
SAU
Melphalan8-9mg/mp/ziz1-4
Prednison60mg/mp/ziz1-4
Serepetala4-6sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bendamustin*+Prednison
(CategorieIIC)
Bendamustina60mg/mpZ1-2
Prednison60mgZ1+8+15+22
Serepetala28dezile,6cicluri
Ciclofosfamida+Thalidomida+Dexametazon(CTD)
(CategorieIIC)
Ciclofosfamida500mgpo,Z1+8+15
Thalidomida100mgpo(max200mg)
Dexametazon20mgpo,Z1+8+15+22
Serepetala28dezile.
Deoarece pacienţii >65 de ani asociază deseori mai multe comorbiditati, care pot influenţasemnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumitgrad de dificultate. Pentru a reduce rata complicaţiilor tratamentului, se recomanda încadrareapacienţilorînfuncţiedeprezenţasauabsenţafactorilorderisc,scorulgeriatric(scorCharlson,ADL,IADL)în3categorii:nivel0,nivel-1şinivel-2şiajustareadozelorînfuncţiedeacestea(fig.2).
FIT UNFIT FRAIL
<80deani fit70-80deani Unfit70-80deani
Go-go moderate-go slow-go
Dozăcompletă
Dozereduselanivel-1
Dozereduselanivel-2
ADL6IADL6
Charlson0
ADL5IADL6-7Charlson1
ADL6IADL6
Charlson≥2
22
ADL,Activityondailyliving;IADL,InstrumentalActivityonDailyLiving;scorCharlsondecomorbiditați;MPR-R,melphalan,prednison, lenalidomide, urmat de intreținere cu lenalidomidă; MPT, melphalan, prednison, thalidomidă; VMP,bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dosedexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de intreținere cu bortezomib plusthalidomide
Fig.2AlgoritmuldetratamentalpacientilorneeligibilipentruASCTcudozecrescute(Melphalan200)
Nivel0 Nivel-1 Nivel-2
Lenalidomida**25mg,Z1-21/4S 15mg/d,Z1-21/4S 10mg,Z1-21/4S
Thalidomida100mg/zi 50mg/zi 50mg/la2zile
Bortezomib1,3mg/m2Z1,8,15,22/5S 1mg/m2Z1,8,15,22/5S 1,3mg/m2Z1,15/4S
Melphalan0,2mg/kg,Z1-4/5S 0,15mg/kg,Z1-4/5S 0,10mg/kg,Z1-4/5S
Prednison2mg/kg,Z1–4/5S 1,5mg/kg,Z1-4/5S 1mg/kg,Z1-4/5S
Medicament <65ani 65-75ani >75ani
Dexametazona 40mg,po,Z1-4,15-18,la4S
40mg,po,Z181522,la4S 20mg,po,Z181522,la4S
Lenalidomida** 25mg,po,Z1-21,la4S 15-25mg,po,Z1-21,la4S 10-25mg,po,Z1-21,la4S
Bortezomib 1.3mg/m2,sc,Z14811,la3S
1.3mg/m2,sc,Z14811,la3S
1-1.3mg/m2,sc,Z181522,la5S
Melphalan 0.25mg/kg,po,Z1-4,la6S
0.25mg/kg,po,Z1-4,la6S 0.18mg/kg,po,Z1-4,la6S
TratamentulMMcurisccrescutcitogenetic
PacienţiidiagnosticaţicumielommultiplucurisccrescutauoratămedieOSdedoarcirca2ani,chiarşidupăASCTîntandem.Pentruaceştipacienţiexistătreiopţiuni:
VMP/MPTVCD/VRD/CRDMPR-R/VMP-VT
VMP/MPTVD/RD
ASCTcudozescazute(MEL100)(varsta<70ani)
23
- Prima opţiune e să se trateze pacienţii în funcţie de eligibilitatea la transplant, conformdescrierii de mai sus. Pentru pacienţii eligibili de autotransplant să se efectuezeautotransplant în tandem şi să se continue tratamentul printr-o terapie de întreţinere petermenlungculenalidomida**(aprobatăEMApentruaceastaindicaţie)saucuBortezomib*(nuesteaprobatdeEMA,darpreferabilpentrudel17p,conformtrialurilorclinice),dat fiindrisculderecidivă,darnuexistăstudiifinalizateînacestsens.
- AdouaopţiuneoreprezintăstrategiileterapeuticenovatoarecareincludBortezomibînfazeleincipientealeboliişirezervăSCTpentrurecădere.Înmaimultestudii,Bortezomibulparesăînvingăefectuladversaldeleţiei13.
- AtreiaopţiuneesăseaibăînvedereASCTurmatdetransplantalogenicnon-mieloablativlapacienţiiselectaţi(doarîntrialuriclinice).
III.Tratamentulmielomuluimultiplularecădereşi/saurecăzut/refractar
MMrefractarşirecăzutedefinitcareprezentândpacienţiiceobţincelpuţinunrăspunsminor(MR)saumaibun,urmatderecidivăşiprogresieînterapiadesalvaresauînregistreazăprogresieîntermende60ziledelaultimaterapie.
Terapia repetată conducede regulă la durate de răspuns din ce în cemai scurte, ceea ce reflectăapariţia rezistenţei la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte şi modificări înbiologiaafecţiuniiînorganismulfiecăruipacient,celuleletumoraleexprimândunfenotipmaiagresiv,oratăproliferativămaimareşirateapoptoticemairidicate.
Boalaprogresivă(progresiadeboală)estedefinităprintr-ocreşterecu25%faţădecelmaibunrăspundobţinutaoricăruiadintre:
- Componentmonoclonalseric(creştereabsolută≥0.5g/dl)- Componentmonoclonalurinar(creştereabsolută≥200mg/24h)- Infiltratmedularplasmocitar(creştereabsolută≥10%)lapacienţiilacarenusepoatemăsura
nivelulcomponentuluimonoclonal- Diferenţaîntrelanţurilekappaşilambda(raportultrebuiesăfieanormalşicreştereaabsolută
trebuiesăfie>10mg/dl)Progresiadeboalaestedeasemeneadiagnosticataprinidentificareadenoileziuniosoasesaudeţesuturimoi(ex.plasmocitoame)saudacăexistăocreştereadimensiunilorunorleziunipreexistente.Apariţiauneivaloricrescuteacalciuluiseric>11.5mg/dlinexplicabilăprinaltmecanismesteconsideratăunmarkerdePB.
Cândprogresiadeboalăesteevidenţiată,evaluarearăspunsuluiiniţiallaterapiepoatefiutilizatpentruidentificareapacienţilorcareseincadrazăîngrupaderiscînalt(„highrisk”).
-Pacienţiicarerecadlamaipuţinde12lunidelaprimaliniedeterapiesauprogreseazăîncursulterapiei (boala refractară) sunt consideraţi că având profil „high risk”, chiar dacă rezultatulexamenuluiFishîiîncadraîngrupaderiscstandard.
24
- Pacienţii încadraţi în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, carerecadlamaimultde2anidelatratamentuliniţial,potficonsideraţicăfăcândpartedingrupaderiscstandardlarecădere,înabsenţaapariţieiunornoianomaliicitogenetice.
Chiardacăs-auidentificatmaimulţifactorideprognosticpentrumielomulnoudiagnosticat,rămânde definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecţiunii refractare/recidivate. Totuşi,printre pacienţii cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleţie 17 sau deleţie 13,hipodiploidie,anomaliicr1cunivelridicatalβ2microglobulinei,nivelulredusalalbumineisericesaunivel crescut LDH. Problemele importante la populaţia cuMM refractar/recăzut sunt: insuficienţarenală,determinărileextramedulare,mielomulhiposecretorşiboalaosoasăavansată.
ReguligeneraledeurmăritînalegereatratamentuluipentruMMrecazut-refractar:
- Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacţiilor adverse posibile. De exemplucarfilzomib sau ixazomib** pot fi preferaţi în locul schemelor terapeutice pe bază debortezomiblapacienţiicuneuropatiepreexistentăsaucareaudezvoltatneuropatieperifericădupăadministrareadebortezomib.
- Caoalterantivă la înlocuireauneischemeterapeuticeexistentesepoate încercaadăugareade noi medicamente la combinaţia terapeutică utilizată. De exemplu la pacienţii care auprogresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă şi Dexametazon se poate obţine unrăspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd),ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienţii care au progresie de boală subbortezomib şi dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) saudaratumumab.
- Pacienţiicareauprogresiedeboalăsubtratamentculenalidomidaşibortezomibpotfitrataţicu noi combinaţii precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă**, panobinostat sauschemeterapeuticecareincluddaratumumab.
- Pacienţiicurecădereagresivănecesităcombinaţiimulti-drog,întimpcepacienţiivârstnici,cucomorbiditățivorficandidaţipentruschemeterapeuticemaisimpleşimaiuşordetoleratcade exemplu elotuzumab, lenalidomida, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida şidexametazon
- La fiecare recădere o nouă combinaţie terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel,regimurileexistentetrebuieutilizateprogresiv,lafiecarenouărecădere.Pentrumajoritateapacienţilor,încazulîncarestareaclinicăopermite,trebuiesăseaibăînvedereadministrareadeliniiterapeuticecaresăincludăcelpuţinodatăîndecursulevoluţieiboliimedicamenteanti-mielomactive(lenalidomida,bortezomib,ciclofosfamida,melphalan,dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab,panobinostat)
Pentrupacienţiieligibilipentruautotransplantmedular,larecădere:
- Pentrupacienţiicaresunteligibilipentrutransplantdecelulestem,darnuauefectuatunATCSîncadrulprimeiliniidetratament,serecomandăutilizareadechimioterapieîndozemariurmatădeATCS.
- PentrupacienţiicareauefectuatdejaunATCSşiauavutunrăspunsdedurată(18-24luni)dupăprimultransplant,trebuiesăseiaînconsiderarealdoileaATCSlarecădere.
25
- PacienţiicarerecaddupătratamentecareincludBortezomibpotavearăspunsbunlanoigeneraţiideinhibitorideproteazomprecumcarfilzomibsauixazomib.Înmodasemănător,pacienţiicarerecaddupăoliniedetratamentcareconţinelenalidomidapotavearăspunslaonouăschematerapeuticăceconţineimunomodulatoridenouageneratie-expomalidomida.
EMA,2015,aprobalaprimarecădereVRDşiVD+DoxorubicinPegilat.
EMA,2015şi2016,aprobă:
- VD + Panobinostat pentru tratamentul MM recăzut după expunerea la bortezomib şi unimunomodulator.
- KRD(Carfilzomib27mg/mp)şiKD(Carfilzomib56mg/mp),lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.
- EloRD,lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.
- IxaRD(Ixazomib**,primul inhibitordeproteazomicuadministrareorală), lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.
EMA,aprobăPomalidomida**-dex(a3aclasadeImiD-uri),pentrupacienţiicareauprimitcelpuţin2liniianterioaredetratamentbazatepeLenalidomidăşiBortezomib.
EMA, aprobăDaratumumabmonoterapie în cazul pacienţilor care au primit anterior tratament cubortezomibşilenalidomidăsauDaratumumab+VDsauDaratumumab+RDlarecădere.
Al2leaASCTseefectueazălarecăderedacăpacienţiiauprezentatPFSmailungăde18-24luni.
Primarecăderedupătratamentuldeinducțiebazată
peBortezomib
Primarecăderedupătratamentuldeinducțiebazată
peimunomodulatori
Kd/Vd DaraVDPanoVDEloVDVCD
Rd DaraRdKRdIxaRdEloRD
Următoarelerecăderi
Daratumumab(monoterapiesauîncombinații)
Kd/KRd
Trialuriclinice
Pomalidomida-Dex+
Cyclo/Ixa/Bort/Dara/Elo
26
Fig.3AlgoritmdetratamentlarecădereBort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon;DaraVD,daratumumab,bortezomib,dexametazon;Dex,dexametazona;Elo,elotuzumab;EloRD,elotuzumab,lenalidomida,dozascazutadexametazon;EloVD,elotuzumab,bortezomib,dexametazon;Ixa, izaxomib;IxaRD, izaxomib, lenalidomida,dozascazutadexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD,panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida,dexametazon;Vd,bortezomib,lowdosedexametazon.
Dacărecădereaareloclapeste12luni,sepoaterepetatratamentuldeinducţie!!!
Regim: Moddeadministrare:
Carfilzomib+Dexametazon(Kd)
(CategorieIIA)
Carfilzomib56mg/mpZ1-2,8-9,15-16(20mg/mpZ1-2,doarînciclul1)
Dexametazon20mgZ1-2,8-9,15-16,22-23
Serepetala28dezile
Carfilzomib+Lenalidomida**+Dexametazon(KRd)
(CategorieIIA)
CICLUL1
Carfilzomib20mg/mp(max44mg)ivîn2-10min,z1-2
Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)ivîn2-10min,z8-9,15-16
Lenalidomida25mgz1-21
Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22
CICLURILE2-12
Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)ivîn2-10min,z1-2,8-9,15-16
Lenalidomida25mgz1-21
Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22
Ciclurileurmătoare:
Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)iv2-10min,înzilele1-2,15-16
Lenalidomida25mgz1-21
27
Dexametaon40mg/ziz1,8,15,22
Serepetăla4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Lenalidomida**+Dexametazon+Ixazomib**(IRd)
(CategorieIIA)
Lenalidomida25mgpoZ1-21
Dexametazona40mgpoZ1+8+15+22
Ixazomib4mgpoZ1+8+15
Serepetala28dezile
Lenalidomida**+Dexametazon+Daratumumab(DRd)
(CategorieIIA)
Lenalidomida25mgpoZ1-21
Dexametazon40mg,săptămânal
Daratumumab16mg/kgiv,săptămânal(Z1+5+15+22)ciclurile1-2;la2săptămâni(Z1+15)ciclurile3-6;lunar(Z1)ciclurile7+
Serepetăla4săptămâni
Bortezomib+Dexametazon+Daratumumab(DVd)
(CategorieIIA)
Bortezomib1.3mg/mpscZ1+4+8+11(ciclurile1-8)
Dexametazon20mgpoZ1-2,4-5,8-9,11-12(ciclurile1-8)
Daratumumab16mg/kgivZ1+8+15(ciclurile1-3);Z1(ciclurile4+)
Ciclurile1-8serepetala21dezile
Ciclurile9+serepetala28dezile
Panobinostat+Bortezomib+Dexametazon(VD-Pano)
(CategorieIIC)
Ciclurile1-8:
Panobinostat20mgpoz1,3,5,8,10,12
Bortezomib1.3mg/mpz1,4,8,11
Dexametazon20mg/mpz1-2,4-5,8-9,11-12
Ciclurile9-16:
Panobinostat20mgpoz1,3,5,8,10,12
Bortezomib1.3mg/mpz1,8
Dexametazon20mg/mpz1-2,8-9
Serepetăla21zile
28
Bortezomib+Dexametazon Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Dexametazon20mgZ1-2,4-5,8-9,11-12;
Repetăla3săptămâni,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bortezomib+Lenalidomida**+Dexametazon(VRd)
(CategorieIIA)
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Lenalidomida25mgpo/ziz1-14
Dexametazon40mg(cicluri1-4),20mg/zi(cicluri5-8)z1-2,4-5,8-9,11-12
SAU
Dexametazon20-40mg/ziz1,8,15
Repetaţiciclulla3sapt,8cicluri
Ciclurileurmătoare:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;1+8
Lenalidomida15mgpo/ziz1-14
Dexametazon40mg,z1-2,8-9,
Serepetăla3sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bortezomib+Caelyx Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Caelyx30mg/mpîn60minz4
Serepetăla3sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bortezomib+Talidomida*+Dexametazon Ciclurile1-8:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaz1-21
Dexametazon40mgz1-4
Serepetăla3sapt,pentru8cicluri
29
Ciclurileurmătoare:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+15+22
Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaz1-42
Dexametazon40mgz1-4
Serepetăla6sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD) Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Ciclofosfamida500mg/ziz1,8,15,22
Dexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12
Repetaţila3sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
SAU
Ciclurile1-8:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11
Ciclofosfamida50mg/ziz1-21
Dexametazon20mgz1-2,4-5,8-9,11-12
Repetaţila3saptpentru8cicluri
Ciclurileurmătoare:
Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+15+22
Ciclofosfamida50mg/ziz1-35
Dexametazon20mgz1-2,8-9,15-16,22-23
Repetaţila5sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
30
Ciclofosfamida+Lenalidomida+Dexametazon Ciclofosfamida500mg/ziz1,8,15,21
Lenalidomida25mgz1-21
Dexametazon40mg/ziz1-4,12-15
Repetaţila4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Dexametazon+Ciclofosfamida+Etoposid+Cisplatin Dexametazon40mg/mp/ziz1-4
Ciclofosfamida400mg/mppevcontinua24orez1-4
Etoposid80mg/mppevcontinua24orez1-4
Cisplatin10-15mg/mppevcontinua/24orez1-4
Serepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Dexametazon+Thalidomida*+Cisplatin
+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid
Dexametazon40mg/mp/ziz1-4
Thalidomida50-200mg/ziz1-28
Ciclofosfamida400mg/mppevcontinua24orez1-4
Etoposid40mg/mppevcontinua24orez1-4
Cisplatin10mg/mppevcontinua/24orez1-4
Doxorubicin10mg/mppevcontinua/24orez1-4
Serepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Dexametazon+Thalidomida*+Cisplatin
+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid+Bortezomib
INDUCŢIE:
Bortezomib1mg/mpivbolusîn3-5secsausc.Z1,4,8,11
Dexametazon40mg/mp/ziz4-7
Thalidomida50-200mg/ziz4-7
Ciclofosfamida400mg/mppevcontinua24orez4-7
Etoposid40mg/mppevcontinua24orez4-7
Cisplatin10mg/mppevcontinua/24orez4-7
31
Doxorubicin10mg/mppevcontinua/24orez4-7
CONSOLDARE:
Ciclul1(începela6sapt-4lunidupăultimultransplant)
Bortezomib1mg/mpivbolusîn3-5secsausc.Z1,4,8,11
Dexametazon40mg/mp/ziz1-4
Thalidomida50-200mg/ziz1-4
Ciclofosfamida300mg/mppevcontinua24orez1-4
Etoposid30mg/mppevcontinua24orez1-4
Cisplatin7.5mg/mppevcontinua/24orez1-4
Doxorubicin7.5mg/mppevcontinua/24orez1-4
CICLUL2(începela2-4lunidupăprimulciclu):
Bortezomib1mg/mpivbolusîn3-5secsausc.Z1,4,8,11
Dexametazon40mg/mp/ziz1-4
Thalidomida50-200mg/ziz1-4
Ciclofosfamida300mg/mppevcontinua24orez4-7
Etoposid30mg/mppevcontinua24orez4-7
Cisplatin7.5mg/mppevcontinua/24orez4-7
Doxorubicin7.5mg/mppevcontinua/24orez4-7
DozămaredeCiclofosfamida Ciclofosfamida600mg/mppev60minz1-4
Serepetala4sapt,2cicluri,apoila3lunipânălaSerepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitate
32
inacceptabilă
Lenalidomida**+Dexametazon
(CategorieIA)
Lenalidomida25mgpo,z1-21
Dexametazon40mgz1-4(toatecilurile),9-12,17-20(ciclurile1-4)
Serepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Pomalidomida**+Dexametazon Pomalidomida4mg/ziz1-21
Dexametazona40mg(<75ani)sau20mg(>75ani)z1,8,15,22
Serepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Thalidomida*+Dexametazon Thalidomida50-200mgz1-28,searalaculcare
Dexametazon20mg/mp(sau40mg/zi)z1-4(toateciclurile),9-12,17-20(ciclul1)
SAU
Dexametazon20mg/mp(sau40mg/zi)z1-4
SAU
Dexametazonz1-5(toateciclurile)şi15-19(pânălarăspuns)
Serepetala4săptămâni,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bendamustina* Bendamustina80-150mg/mpîn30minz1-2
Serepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Bortezomib+Vorinostat* Bortezomib1.3mg/mpz1,4,8,11
Vorinostat400mgz1-14
Serepetala3saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
Lenalidomida**+Bendamustin*+dexametazona Bendamustin75mg/mpîn30min
Lenalidomida10mg/ziz1-21
Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22
Serepetala4săptămâni,pânălarăspuns
33
maximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă
KRD KD Elo-RD IRD DRd DVd Pom-VD
Bortezomib Expunere + + + + + + +
Refractar - - + - + - -
Lenalidomidă Expunere + + + + + + +
Refractar - + - - - + +
Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratamentPacienţi cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida(conformcriteriilordeincludere/excluderealestudiilorrespective)
Kd(PFS:18.7,prelungireaOScu7,9luni), pentrutratamentulpacienţilorcuMielomuluiMultiplurefractarsaurecăzutşipentrucares-auadministratanterior1-3liniidetratament:
• PacienţiicuprogresiedeboalăîntimpultratamentuluicuLenalidomidă.
• PacienţiilacaresepoatereadministraBortezomib.
• Rezultatefoartebunecaliniesecundarădetratament.
• Rezultatefoartebunepentrupacienţiivârstnici(>75ani)
KRd(PFS26,3luni,prelungireaOScu7,6luni),pentrutratamentulpacienţilorcuMielomMultiplurefractarsaurecăzutşipentrucares-auadministratanterior1-3liniidetratament:
• Pacienţiicurecădereînsoţitădesimptomatologieşiapărutădupădozemaridetratament(înspeciallamaipuţindeunan)
• Pacienţiicuriscînaltcitogenetic,carenusuntrefractarilaBortezomibşi/sauLenalidomidă
Pânăînprezent,dintretoatestudiilenoiefectuateptRRMM(1-3liniidetratamentanterioare),doarcombinaţiileKRDşiKDaudemonstratîmbunătăţireasupravieţuiriiglobale.
Daratumumab,esteunuldintremedicamentelepreferatepentrutratamentulMMrecăzut.AlegereadrogurilecarepotficombinatecuDaratumumabdepindedecontextulrecăderii:
34
• DRd(aprobatEMA)-DaratumumabîncombinaţiecuLenalidomidăşiDexametazonăestedepreferatîncazulpacienţilorcarenuaufostrefractarilaLenalidomidălamomentulrecăderii;incluzândaicişipacienţiicarerecad întimpuloricăruialt tratament,darşiceicarerecad întimpuladministrăriidedozemicideLenalidomidăsauîntimpulîntrețineriicuBortezomib.
• DVd(aprobatEMA)–DaratumumabîncombinaţiecuBortezomibşiDexametazonaestedepreferat încazulpacienţilorrefractari laLenalidomidă înmomentulrecăderii;pentruaceştiadinurmă,unregimalternativesteformatdincombinaţiadeDaratumumab,Pomalidomidă**șiDexametazonă(nuesteîncăaprobatdeEMA).
RecomandăripentrutratamentulpacienţilorcuRRMMcurisccitogeneticcrescut(rezultatetrialuriclinice):
- KRd/IRd-ceamaibunăopţiunepentrupacienţiicut(4:14)şidel17p
- DaraRd-îmbunătăţitdarnusemnificativ
- EloRd-îmbunătăţitt(4:14)/semnificativpentru/îndel(17/17p)
- Kd-opţiunenerecomandatăpentrurisccitogenetic
- DaraVd-îmbunătăţitcutendinţaspresemnificativ
Evaluarearăspunsuluilatratament:
EvaluarearăspunsuluiLATRATAMENT(obligatoriudupă2cicluri):
- Electroforezăproteineserice+Ig+freekappa/lambda;
- Proteinurie;
- Puncţiemedulară;
- Evaluareaimagistică(prinaceeaşimetodăcaceadeladiagnostic)aunuiPlasmocitom.
EvaluarerăspunsuluilaFINALULTRATAMENTULUI(obligatoriu):
- Electroforezăproteineserice+Ig+freekappa/lambda;
- Imunofixareproteineserice(dacăEF+Ig+freek/l=normale)
- Proteinurie;
- Puncţiemedulară;
- Evaluareimagistică(prinaceeaşimetodăcaceadeladiagnostic)aunuiPlasmocitom.
Evaluareaperioadicaapacientuluilafiecare3luni,cu:
- Hemograma;
- Biochimie:creatinina(Clcreat),LDH,Beta2M,PCR,Calcemie(+Cacorectat);
- Electroforezaproteineserice+Ig+freekappa/lambda.
35
Anualreevaluareaboliiosoase(Rxschelet)sauRMN/CTlanivelulregiuniloranatomicecareprezintădureripersistente.
PrecauţiispecialelaadministrareadiverselormedicamenteînMM:
- Bortezomib-ul:sepoateadministraivsausc,launintervaldeminimobligatoriude72ore;principaleleefecteadverse:neuropatiaperiferică,tulburăridetranzitintestinal(constipaţie,diaree),reacţielocalălaadministrareasc.Atenţie:diluţiidiferitepentruadministrareaiv/sc.
- Thalidomida:seadministreazăpecaleorală;dozazilnicăiniţialăvafide50mgzilnicZ1-14,înfuncţiedetoleranţăsevacreştedozaulteriorla100mgzilnicZ15-28,putândficrescutăpânălamaxim200mgzilnic;principaleleefecteadverse:neuropatiaperiferică,tulburăridetranzitintestinal(constipaţie),somnolenţă.Obligatoriu:profilaxiaDVT.
- Lenalidomida:seadministreazăpecaleorală;dozastandard25mgzilnic;principaleleefecteadverse:neuropatiaperifericămultmairar,neutropenie.Obligatoriu:profilaxiaDVTşiajustareadozelorînfuncţiedeCLcreatinina.NuseajusteazădozaînInsuficienţahepatică.
- Caelyx-ul(doxorubicinalipozomala):seadmistreazaivtimpde60minîn250mldeSG5%;principaleleefecteadverse:eritrodisesteziapalmo-plantara,stomatita,mielosupresia,cardiotoxicitatea.Obligatoriu:NUseadministreazălaovaloareaFracţieideejecţieaVS<45%.
- Carfilzomib-ul:seadministreazăiv;principaleleefecteadverse:sindromdelizatumorală,infecţii,dispnee.Obligatoriu:laprimelecicluridemedicaţie,prehidratare.
Sepotmoduladozeleînfuncţiedegradulreacţiiloradverse.Durataminimădetimpdintre2admnistraridecarfilzomibtrebuiesăfiede4zile.
-Daratumumab:seadministreazăPEVminim3oreşijum;principalelereacţiiadverse:alergiiîntimpulinfuziei,dispnee,infecţii.Obligatoriu:înaintedeadministraresevorrecoltagrup,Rh,fenotiperitrocitarşitestCoombs.Nusepoatemodificadozademedicamentînfuncţiedereacţiileadverse.
Niveluldoveziişigradelederecomandare(adaptedfromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica-UnitedStatesPublicHealthServiceGradingSystema)
Niveluldovezii
IDovezidelacelpuţinuntrialmare,randomizatcumetodologiedebunăcalitatesaumeta-analizedetrialurirandomizatebineconduse,fărăheterogenitate.
IITrialurirandomizatemicisautrialurirandomizatemare,darcumetodologiedecalitateredusăsaumeta-analizedetrialurirandomizatecumetodologiedecalitateredusă,cuheterogenitate.
IIIStudiidecohortprospective
IVStudiidecohortretrospectivesaustudiicase–control
VStudiifărăgrupdecontrol,casereports,opiniaexperţilor
Gradderecomandare
ADoveziputernicedespreeficacitatecubeneficiiclinicesubstanţiale,recomandare-puternică.
36
BDoveziputernicesaumoderatepentrueficacitate,darcubeneficiiclinicelimitate,recomandare–îngeneralrecomandate.
CDoveziinsuficientepentrueficacitatesaubeneficii,daracesteanudepăşescriscurilesaudezavantajele(efecteadverse,costuri,...),recomandare-opţionala
DDovezimodesteîmpotrivaeficacităţiisaupentruexistenţadeefectenedorite,recomandare-îngeneralnerecomandate.
EDoveziputerniceîmpotrivaeficacităţiisaupentruexistenţadeefectenedorite,recomandare–niciodată.
REFERINTE:
1.TheInternationalMyelomaWorkingGroup.Criteriafortheclassificationofmonoclonalgammopathies,multiplemyelomaandrelateddisorders:areportoftheinternationalMyelomaWorkingFroup.BrJHaematol2003;121:749-757
2.DispenzieriA,Prevalenceandriskofprogressionoflightchainmonoclonalgammopathyofundeterminedsignisicance:aretrospectivepopulation-basedcohortstudy.Lancet2010;375:1721-1728
3.RajkumarSV,Multiplemyeloma:diagnosisandtreatment.MayoClinicProc2005;80:1371-1382
4.GobbiPG,PrognosticvalidationoftheinternationalclassificationofimmunoglobulinMgammopathies:asurvivaladvantageforpatientswithimmunoglobulinMmonoclonalgammopathyofundeterminedsignificance?ClinCancerRes2005;11:1786-1790
5.DimopoulosMA,Splitaryplasmocytomaofboneandasymptomaticmultiplemyeloma.Blood2000;96:2037-2044
6.DispenzieriA,POEMSsyndrome:definitionsandlong-termoutcome.Blood2003;101:2496-2506
7.MoreauP.,etal.MultipleMyeloma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnalsofOncology2017;28:52-61
8.RichardsonPetal.ASCO2016(Abstract8018)
9.MoreauP,etal.PresentedatASH2016(Abstract489),oralpresentation.
10.MoreauPetal.PresentedatASH2015(Abstract727),oralpresentation.
11.ChngW-J,etal.Leukemia2017Feb3.doi:10.1038/leu.2016.390.[Epubaheadofprint]
12.MateosM,etal.PresentedatASH2016(Abstract1150),oralpresentation
13.Siegel,etal.JClinOncol.2018.doi:10.1200/JCO.2017.76.5032.2.StewartAK,etal.Slidespresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology;December9-12,2017.Atlanta,GA.
14.DimopoulosMA,etal.LancetOncol.2017;18:1327-1337.