managementul pacientului cu mielom multiplu (1)
DESCRIPTION
medicinaTRANSCRIPT
Managementul pacientului cu mielom multiplu
Conferențiar universitar doctor Horia Bumbea
UMF „Carol Davila” București
2014
Introducere
Mielomul multiplu (MM) este caracterizat prin proliferarea neoplazică a
plasmocitului, care produce o imunoglobulină monoclonală. Această clonă de
plasmocite proliferează în măduva osoasă și produce frecvent distrugerea structurii
osului, producând leziuni osteolitice, osteopenie și/sau fracturi patologice. De
asemenea, frecvent, produce leziuni renale, care pot produce insuficiență renală.
Diagnosticul de MM este suspectat deseori la un pacient care prezintă una sau mai
multe dintre următoarele forme de prezentare clinice:
Dureri osoase cu leziuni litice pe radiografia de rutină sau fractură în os
pathologic.
Creșterea concentrației de proteine totale serice și/sau prezența unei
proteine monoclonale (M) în urină sau ser.
Semne sistemice sau simptome sugestive de malignitate, cum ar fi anemia
fără cauză cunoscută.
Hipercalcemia, care este fie simptomatică (de exemplu, somnolența) sau
descoperită întâmplător.
Insuficiență renală acută, rar asociată cu sindrom nefrotic.
Este important să se facă distincția între MM și alte patologii ale plasmocitelor, în
special pentru a se evalua corect prognosticul și regimul de tratament necesar la un
astfel de pacient, deoarece în unele cazuri nu este nevoie de intervenție terapeutică
imediată. De asemenea, este foarte important să se evalueze pacienții suspectați de
a avea MM în timp util, deoarece o întârziere majoră în diagnosticul de MM se
asociază cu un impact negativ asupra cursului bolii.
Epidemiologie
Mielomul multiplu reprezintă aproximativ 1 la sută dintre toate cazurile de cancer și
puțin mai mult de 10% dintre tumorile maligne hematologice din Statele Unite ale
Americii (SUA). Incidența anuală în SUA este de aproximativ 4 până la 5 la 100.000 de
locuitori. O incidență similară a fost raportată în zona de sud a Regatului Unit și în
Europa, în general, astfel, în Uniunea Europeană, incidenţa MM este 5,72 la 100.000
de persoane, cu aproximativ 27.500 de noi pacienţi diagnosticaţi în fiecare an, iar
aproximativ 70.000 de persoane trăiesc în prezent cu acest diagnostic [Cancer facts
and figures 2012. American Cancer Society; 2012, Altekruse SF, et al, eds. SEER
cancer statistics review, 1975-2008].
Incidența pare să fie stabilă în timp, deși unele rapoarte au sugerat o creștere a
incidenței în timp, acest lucru fiind mai degrabă corelat cu utilizarea tehnicilor
performante de diagnostic.
MM apare indiferent de rasă și în toate zonele geografice, însă s-a observat că
incidența variază în funcție de etnie; incidența la afro-americani și populația de
culoare din Africa este de două până la trei ori mai mare decât la populația
caucaziană. În schimb, riscul este mai mic la asiaticii din Japonia și din Mexic. MM
este, de asemenea, întâlnit mai frecvent la bărbați decât la femei (raport aproximativ
1,4: 1).
În ceea ce privește vârsta pacienților, MM este de regulă o boală a vârstnicului.
Vârsta medie la diagnostic este de 66 de ani; doar 10% și, respectiv, 2% dintre
pacienți sunt mai tineri decât 50 și, respectiv, 40 de ani.
Din punctul de vedere al agregării familiale, se consideră că riscul de a dezvolta MM
este de aproximativ 3,7 ori mai mare pentru persoanele cu un caz de MM la o rudă
de gradul întâi. MM a fost raportat în unele statistici în grupuri de două sau mai
multe rude de gradul întâi, gemeni identici, și la persoane care acoperă trei generații
într-o singură familie, cu o incidență de aproximativ 3 cazuri familiale la 1.000 de
pacienți cu mielom. În ceea ce privește tipul de mielom multiplu, s-a observat același
model monoclonal IgG kappa care a fost prezent în toate cazurile în mai multe
familii.
Etiopatogenie
Criteriul important pentru diagnosticul de mielom multiplu este prezența unei
proteine monoclonale (M) în ser sau urină. Marea majoritate dintre pacienții cu MM
au o proteină-M produsă și secretată de plasmocitele maligne, care poate fi
detectată prin electroforeză de proteine serice și/sau de urină analizată din urina de
24 de ore, și prin imunofixarea lanțurilor ușoare din ser și urină.
Proteina-M prezintă de obicei un singur vârf îngust, în regiunea gama, beta sau alfa-2
pe imaginea de electroforeză a proteinelor sau ca o bandă densă, pe gelul de
agaroză (figura 1). Rar, se pot distinge două proteine M (gamapatie biclonală).
Imunofixarea confirmă prezența unei proteine-M și determină tipul acesteia (figura
2).
Figura 1. Imagine reprezentând analiza de elctroforeză a proteinelor serice în forma
grafică (sus) și pe gel de agaroză, la normal (stânga și gamapatie monoclonală
(dreapta).
Figura 2. Electroforeza de proteine serice (sus) și imunofixare lanțuri ușoare (jos)
într-un caz de mielom multiplu cu IgG și lanț ușor kappa
Plasmocitele sunt celule secretante de imunoglobuline. Plasmocitul malign se poate
prezenta sub mai multe forme, de celulă care produce lanțuri grele de
imunoglobuline, plus lanțuri ușoare, sau lanțuri ușoare libere, de diferite tipuri de
imunoglobulină, sau, în unele cazuri, nu produce proteina-M. Frecvența cu care sunt
întâlnite aceste tipuri secretante de plasmocite maligne în mielomul multiplu este
următoarea:
Tip de secreție monoclonală Procent (%)
IgG 52
IgA 21
Kappa sau lambda (Bence Jones) 16
IgD 2
Biclonal 2
IgM 0,5
Negativ 6,5
Mai frecvent este întâlnit tipul de lanț ușor Kappa, cu un raport de 2 la 1, excepția
fiind întâlnită în mielomul cu IgD, la care lanțurile ușoare lambda sunt mai frecvente.
În modelul tipic, electroforeza proteinelor serice identifică o bandă monoclonală la
peste 80% dintre pacienții cu mielom. Adăugarea analizei de imunofixare a
proteinelor serice crește sensibilitatea la 93%. În cazul în care se efectuează și
electroforeza proteinelor urinare, și imunofixare din urină, sensibilitatea crește peste
97%. Pacienții care nu prezintă proteină M detectabilă prin oricare dintre aceste
teste sunt considerați a avea "mielom non-secretor." Hipogamaglobulinemia poate fi
singura modificare identificată în peste jumătate dintre cazurile de mielom non-
secretor.
Până la 20 % dintre cazurile de mielom sunt caracterizate doar de prezența lanțurilor
ușoare în ser sau urină, fără expresia lanțului greu de imunoglobulină. Acești pacienți
prezintă mielom cu lanțuri ușoare și sunt detectați ușor prin analiza electroforezei și
imunofixarea proteinelor din urină. Incidența insuficienței renale este mult mai mare
în mielomul cu lanțuri ușoare, fiind întâlnită la aproximativ o treime dintre acești
pacienți la diagnostic.
În ceea ce privește mielomul non-secretor, aproximativ 3% dintre pacienții cu MM
nu au proteină-M în ser sau urină la imunofixare în momentul diagnosticului. În
aceste cazuri se poate folosi detecția lanțurilor ușoare libere (free light chains - FLC)
pentru a detecta proteine monoclonale în absența proteinei M. În aproximativ 60 la
sută din pacienții cu mielom care au imunofixarea din ser și urină normale, se pot
identifica lanțurile ușoare libere monoclonale, utilizând testele FLC. Pacienții cu
plasmocite clonale vor avea modificări ale raportului lanțurilor ușoare libere din ser,
care rezultă într-un raport anormal. Pacienții cu mielom care au imunofixare normală
în ser și urină și analiza lanțurilor ușoare libere normală sunt considerați a avea
mielom non-secretor. Dintre aceștia, majoritatea (85%) au proteină-M care poate fi
detectată în citoplasma plasmocitelor neoplazice prin imunochimie. Pacienții cu MM
non-secretor nu au risc de afectare renală atâta timp cât lanțurile ușoare nu pot fi
detectate în urină, dar au risc pentru alte complicații ale MM.
Pacienții cu mielom non-secretor trebuie monitorizați în principal pe baza testelor
imagistice și studii de măduvă osoasă, precum și a raportului de lanț ușor liber, dacă
acestea au fost inițial anormale.
Mielomul oligo-secretor apare în aproximativ 5-10% dintre pacienții cu MM la
diagnostic, și este definit ca absență a bolii măsurabile în ser sau urină prin următorii
parametri:
Proteină serică M < 1 g/dl, și
Proteine urina M < 200 mg / 24 oră
Monitorizarea acestor pacienți este dificilă, utilizând testele electroforetice standard
din ser și urină, deoarece este dificil să se determine dacă variațiile mici sunt reale.
La majoritatea acestor pacienți, este indicată analiza lanțurilor ușoare libere din ser
(FLC) pentru monitorizarea bolii, cu condiția ca raportul seric al FLC să fie anormal și
nivelul FLC să fie ≥ 10 mg/dl. Ca și în cazul mielomului non-secretor, pacienții cu
boală oligo-secretorie sunt monitorizați prin studii imagistice și de măduvă osoasă,
mai ales în cazul în care nivelurile de referință ale FLC sunt greu de măsurat, sub 10
mg/dl.
Din cauza prezenței proteinelor monoclonale în ser, putem observa modificări ale
anumitor analize de laborator, în special cele efectuate pe analizoare automate pe
bază de lichid, fie datorate precipitării în timpul analizei, fie prin legare nespecifică a
proteinelor. Cele mai frecvente artefacte sunt: o valoare scăzută pentru HDL
colesterol, o valoare mare pentru bilirubină, precum și valori anormale de fosfat
anorganic. De asemenea, se pot întâlni creșteri ale timpilor de coagulare, datorate
blocării factorilor de coagulare de către proteinele monoclonale, atunci când acestea
sunt în cantitate mare, ceea ce induce o coagulopatie dobandită.
Proteina monoclonală poate crește viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH). S-a
observat că VSH este > 20 mm/h în peste 80% din cazurile de mielom, și > 100 mm/h
într-o treime dintre pacienții cu MM.
Pacienții cu MM se prezintă frecvent cu insuficiență renală din cauza nefropatiei
asociate mielomului. În plus, afectarea renală în MM poate fi datorată și amiloidozei
secundare mielomului sau leziunilor renale datorate depunerii lanțurilor ușoare.
- Mielomul cu nefropatie este caracterizat prin depunerea de material proteic
compus din precipitate de lanțuri ușoare monoclonale în tubii distali și colectori.
Proteinuria este formată din proteine monoclonale urinare (denumită și proteinurie
Bence Jones), mai degrabă decât din albumină.
- Afectarea renală în amiloidoza care se poate asocia mielomului (secundară
mielomului) se prezintă cu proteine urinare compuse din albumină (sindrom
nefrotic). În aceste cazuri, proteinuria Bence Jones este minimă.
În ceea ce privește hemoleucograma, modificările la pacientul cu mielom sunt
reprezentate de formarea de rulouri eritrocitare (> 50%), leucopenie (20%) și
trombocitopenie (5%). Formarea de rulouri este fenomenul prin care eritrocitele se
dispun ca un teanc de monede în suspensii diluate de sânge și este prezent la
pacienții cu niveluri crescute de proteine serice.
Plasmocitele clonale sunt rar întâlnite în frotiul periferic la pacienții cu mielom; o
celulă detectabilă în sângele periferic trebuie să fie prezentă în număr de ≥ 100
celule/microlitru (≥0.1 x 109/L) și este descrisă în aproximativ 10 la sută din cazuri.
Leucemia cu plasmocite este o formă rară, dar agresivă de MM, caracterizat prin
prezența unui număr crescut de plasmocite care circulă în sângele periferic.
Plasmocitele monoclonale circulante pot fi detectate cu ajutorul citometriei în flux
prin identificarea celulelor CD38 + / CD45-, și alți markeri specifici, inclusiv
evidențierea clonalității acestor celule.
Examinarea măduvei osoase prin aspirat de măduvă osoasă și biopsie osteomedulară
este o component-cheie pentru diagnosticul de MM. Măduva osoasă a marii
majorități a pacienților conține cel puțin 10% plasmocite clonale, conform criteriilor
de diagnostic. În practică, datorită afectării neuniforme a măduvei osoase, se pot
descrie mai puțin de 10% plasmocite mielomatoase la aproximativ 4% dintre
pacienți.
În aceste cazuri, diagnosticul de MM necesită și alte criterii de diagnostic prin
confirmarea determinării în țesuturi moi sau os. Pentru acest diagnostic, unii pacienți
pot necesita prelevarea probei de aspirat/biopsie din mai multe localizări diferite sau
o biopsie ghidată pe o leziune focală evidențiată prin RMN sau PET/CT.
Caracteristicile morfologice ale plasmocitelor mielomatoase pot diferi în funcție de
gradul lor de maturitate și, uneori, acestea pot fi extrem de dificil de diferențiat de
mieloblaști, de exemplu; de aceea, este necesară analiza de către un morfolog
experimentat în bolile hematologice. De regulă, plasmocitele mielomatoase mature
sunt ovale, cu citoplasmă abundentă bazofilă. Nucleul este rotund și amplasat
excentric cu un halou perinuclear. Nucleul conține cromatină dispusă în “spițe de
roată”, nucleoli proeminenți și raport nucleo-citoplasmatic crescut.
Citoplasma celulelor mielomatoase poate conține imunoglobulină condensată,
rezultând diferite caracteristici morfologice specifice descrise, cum ar fi:
- acumulări sub formă de struguri, care dau aspectul de celule Mott (celule morula);
- organite rotunde de culoare vișinie (organitele Russell);
- granule de glicogen-bogat în IgA (celulele Flame).
Imunofenotipul celulei mielomatoase este extrem de important pentru diagnostic.
Acesta se poate evidenția prin tehnică imunohistochimică, dar mai ales citometria de
flux poate detecta markerii specifici și lanțurile ușoare clonale kappa sau lambda în
citoplasma plasmocitelor din măduva osoasă la pacienții cu mielom, deoarece
imunoglobulina de suprafață este absentă. Raportul normal kappa/lambda în
măduva osoasă este de 2:1. Un raport mai mare de 4:1 sau mai mic de 1:2 se
consideră a corespunde definiției de monoclonalitate. Astfel se poate distinge
gamapatia monoclonală de plasmocitoză reactivă datorată bolilor autoimune,
cancerului metastazat, bolilor hepatice cronice, sindromului imunodeficienței
dobândite (SIDA) sau infecțiilor cronice, în care plasmocitele prezintă raport
kappa/lambda în limite normale.
La fel ca plasmocitele normale, plasmocitele mielomatoase exprimă CD79a, CD138,
CD38, însă exprimă rar CD19 și nu exprimă CD45, iar aproximativ 70% exprimă CD56,
care este de obicei negativ în plasmocitele normale și în leucemia cu plasmocite.
Nu există nici o anomalie citogenetică unică, care este tipică sau diagnostică de MM.
Majoritatea plasmocitelor mielomatoase au anomalii genetice, care pot fi detectate
cu tehnici genetice moleculare sensibile, precum tehnica de fluorescență prin
hibridizare in situ prin (FISH). În schimb, doar 20-30% dintre pacienți au anomalii
citogenetice detectate în plasmocitele din măduva osoasă la analiza de cariotipare
convențională, datorită unui număr redus de metafaze.
Tabloul clinic
Cei mai mulți pacienți cu MM prezintă semne sau simptome legate de infiltrarea de
plasmocite în os sau în alte organe sau de afectarea renală prin lanțuri ușoare în
exces. De exemplu, o analiză retrospectivă a 1.027 de pacienți diagnosticați cu MM
într-o singură instituție a constatat următoarele simptome și semne la prezentare:
Anemia - 73%
Dureri osoase - 58%
Concentrații crescute de creatinină – 48%
Oboseală/slăbiciune generalizată – 32%
Hipercalcemie – 28%
Pierderea în greutate – 24%
Simptomele și semnele prezente în 5% sau mai puțin includ: parestezii,
hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie și febră. Revărsat pleural și
implicarea pulmonară difuză din cauza infiltrării celulelor plasmatice sunt rare și apar
de obicei în stadiile avansate ale bolii. Odată cu utilizarea testelor de laborator în
practica de lucru curentă, pacienții sunt diagnosticați mai devreme în cursul bolii.
Plasmocitoamele extramedulare sunt observate la aproximativ 7% dintre pacienții cu
MM la momentul diagnosticului.
Anemia este de obicei anemie normocromă normocitară și poate fi legată de
dislocuirea măduvei osoase, leziuni renale și/sau pot fi datorate diluției în cazul unei
cantități mari de component monoclonal. Se manifestă de obicei prin oboseală și
paloare.
Macrocitoza poate fi întâlnită la sub 10% dintre pacienți, iar uneori se poate depista
un nivel de vitamina B12 scăzut.
Durerile osoase sunt prezente în special în zona lombară sau toracică, și mai rar la
nivelul extremităților, este prezentă la momentul diagnosticului la aproximativ 60%
din pacienți. Durerea este de obicei indusă de mișcare și nu apare în repaus, cu
excepția schimbărilor de poziție. De asemenea, se poate observa reducerea în
înălțime cu câțiva centimetri a pacientului din cauza colapsului vertebral.
Boala renală este manifestata prin cresterea concentrației creatininei serice, si apare
la aproape o jumatate din pacienti, la diagnostic; insuficiența renală poate fi
manifestarea de prezentare a MM in multe cazuri. Două cauze majore ale
insuficienței renale la pacienții cu MM sunt nefropatia prin lanturi usoare (rinichi
mielomatos) și hipercalcemia. Pacienții care nu secreta lanturi usoare nu au risc
pentru aparitia rinichiului mielomatos. Alte cauze de insuficiență renală la un pacient
cu mielom includ amiloidoza concomitenta cu lanțuri ușoare, depunerea lanturilor
usoare și leziuni renale induse de medicatie.
Hipercalcemia apare la 28% dintre pacienții cu MM la momentul diagnosticului.
Creșterea nivelului calciului seric poate apărea și din cauza legării proteinei
monoclonale cu calciu.
Afectarea neurologică se manifestă prin radiculopatie, de obicei, în zona toracică sau
lombosacrală, fiind cea mai frecventă complicație neurologică în MM. Aceasta poate
duce la compresia nervului de către un plasmocitom paravertebral.
Compresia măduvei spinării de către un plasmocitom extramedular sau un fragment
de os din cauza fracturii de un corp vertebral apare la aproximativ 5% dintre
pacienți; aceasta ar trebui să fie suspectată la pacienții care se prezintă cu dureri
severe de spate, asociate cu fatigabilitate sau parestezii ale membrelor inferioare,
sau vezicii urinare, sau disfuncții intestinale sau incontinență.
Neuropatia periferică este mai puțin frecventă în MM la momentul diagnosticului
inițial și, atunci când este prezent, este de obicei din cauza amiloidozei. O excepție
de la această regulă generală are loc în subgrupul rar de pacienți cu sindrom POEMS
(mielom osteosclerotic), în care neuropatia apare aproape la toți pacienții.
Mecanismul neuropatiei în acest caz este incert, probabil paraneoplazic.
Afectarea sistemului nervos central (SNC) poate apărea rar prin plasmocitoame
intracraniene și reprezintă aproape întotdeauna extinderi ale leziunilor
mielomatoase ale craniului sau plasmocitoame la nivelul clivusului sau la baza
craniului. Determinarea leptomemningeală mielomatoasă este asociată cu examen
LCR anormal și este mai puțin frecventă, dar apare mai frecvent, în special în stadiile
avansate ale bolii.
S-au raportat cazuri rare de encefalopatie din cauza sindromului de hipervâscozitate
sau a creșterii nivelului seric de NH4.
Pacienții cu MM au un risc crescut de infecții din cauza unei combinații de disfuncții
ale sistemului imunitar prin afectarea funcției limfocitelor, suprimarea funcției
normale a plasmocitelor și hipogamaglobulinemie, și factori fizici, care duc la
hipoventilație secundară în fracturi patologice și sindrom algic ce afectează coastele
și coloana vertebrală. Cei mai frecvenți patogeni sunt Streptococcus pneumoniae și
bacterii gram-negative.
Diagnosticul mielomului multiplu
Pacienții suspectați de mielom multiplu sunt evaluați inițial prin anamneză și examen
clinic. Istoricul trebuie să acorde o atenție deosebită următoarelor simptome:
• dureri osoase
• simptome constituționale
• simptome neurologice
• infectii
Examinarea fizică trebuie să includă un examen neurologic detaliat.
Analizele de laborator pentru screening sunt următoarele:
• hemoleucograma completă și formula leucocitară cu examinarea frotiului de
sânge periferic;
• analize de biochimie, care includ măsurători ale calciului seric, creatinină,
albumină, lactat dehidrogenazei, beta-2 microglobulina și proteina C reactivă;
• electroforeza proteinelor serice (SPEP) cu imunofixare și cuantificarea
imunoglobulinelor (imunograma) și analiza lanțurilor ușoare libere monoclonale
(FLC) serice;
• sumar de urină de rutină și analiza de urină pe 24 de ore pentru electroforeză
(UPEP) și imunofixare. Analiza FLC poate fi folositaă în loc de o analiză a urinei pe 24
de ore, iar SPEP și imunofixare doar pentru screening.
• vâscozitatea serică (η) se analizează în cazul în care concentrația proteinei-M
este mare (de exemplu, peste 5 g/dl) sau atunci când există simptome sugestive de
hipervâscozitate.
Analiza aspiratului de măduvă osoasă și biopsia osoasă cu
• imunofenotipare,
• citogenetică convențională și hibridizare in situ cu fluorescență (FISH).
Deși evaluarea măduvei osoase este indicată la toți pacienții cu MM la diagnostic,
aceasta poate fi amânată pentru persoanele care sunt suspectate clinic de a avea
MGUS cu o proteină monoclonală în cantitate mică (mai mică de 1,5 g/dl), anomalii
minime ale lanțurilor ușoare serice și fără afectare de organe.
Examen imagistic pentru evaluarea determinărilor osoase, inclusiv pe oase lungi
(humerus și femural) la toți pacienții. Pentru această analiză se utilizează în mod
curent radiografia convențională. În cazul în care pacienții au un aspect normal
radiologic al oaselor, dar asociază dureri osoase, sau au deficite neurologice care pot
fi cauzate de compresia măduvei spinării, se recomandă tehnici de imagistică
suplimentare, cum ar fi rezonanță magnetică nucleară (RMN), computer-tomograf
(CT), sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET) /CT pentru a exclude determinarea
mielomatoasă osoasă. RMN și PET/CT sunt utile la pacienții la care există
incertitudini cu privire la gradul de afectare osoasă.
Criteriile de diagnostic
Grupul de Lucru Internațional pentru Mielom a stabilit criteriile pentru diagnosticul
MM symptomatic, astfel încât să sublinieze importanța leziunilor de organ.
Următoarele trei criterii trebuie să fie îndeplinite pentru diagnosticul de MM
simptomatic:
1. Prezența unei proteine monoclonale (M) în ser și/sau urină. În MM non-
secretor (aproximativ 3% din cazurile de MM), nu se detectează o proteină M în ser
sau urină.
2. Prezența de cel puțin 10% plasmocite clonale în măduva osoasă, sau sub 10%
dacă sunt îndeplinite celelalte criterii de diagnostic, după confirmarea
histopatologică a determinării mielomatoase în țesuturi moi sau evidențierea unui
plasmocitom osos.
3. Prezența unei leziuni de organ sau țesut, definit prin acronimul CRAB, care
poate include creșterea nivelului plasmatic de calciu (C), insuficiență renală (R),
anemie (A) și leziuni osoase (B) litice, de obicei detectate radiografic.
În diagnosticul diferențial trebuie excluse boli de țesut conjunctiv, carcinom
metastatic, limfom, leucemie. În plus, MM trebuie să fie diferențiat de la gamapatia
monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS) și mielomul multiplu smoldeing
(SMM).
Criteriile de diagnostic pentru MM sunt în proces permanent de îmbunătățire, pe
măsură ce sunt identificați noi biomarkeri de boală agresivă, cu impact major asupra
prognosticului. Criteriile tradiționale de diagnostic descrise mai sus se bazează foarte
mult pe clinician, care trebuie să judece prezența de leziuni de organe și nu permit
diagnosticul de malignitate înainte de apariția de leziuni sau deficite de organe.
De aceea, este extrem de util să se identifice pacienții cu MM, dar fără afectare de
organ, care au risc inevitabil de progresie. De exemplu, studiile efectuate au arătat
că pacienții fără leziuni de organ, care au cel puțin 60% plasmocite mielomatoase în
măduvă progresează inevitabil la MM în termen de doi ani (timpul median până la
progresie este de șapte luni). De aceea, cei mai mulți experți sunt de acord acum că
astfel de pacienți trebuie considerați ca având MM chiar și în absența de leziuni de
organ.
Biomarkerii care anticipau un risc ridicat de progresie sunt:
• raport crescut de lanț ușor liber monoclonal (≥ 100);
• un nivel ridicat de plasmocite circulante > 5% din plasmocitele normale
detectate prin imunofenotipare;
• rata de proliferare crescută evaluată prin evaluarea fazei S, prin citometrie în
flux multiparametrică;
• del 17p detectată prin examen citogenetic;
• ≥3 leziuni focale evidențiate prin RMN;
• creștere semnificativă a nivelului de proteină monoclonală sau lanț ușor în
timp;
• scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei de ≥ 25 la sută, însoțită de o
creștere în proteină M urinară sau în nivelurile serice de lanțuri ușoare libere.
Pentru ca acești biomarkeri să fie integrați în criteriile de diagnostic este nevoie de
identificarea și validarea acestora, proces care este de durată.
Diagnosticul diferențial al mielomului multiplu
Este important să se facă distincția între mielomul multiplu (MM) și alte cauze care
se însoțesc de gamapatie monoclonală sau leziuni de organ:
1. cauze benigne, care pot prezenta manifestări similare
2. discrazii ale plasmocitelor
o gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS)
o mielom multiplu smoldering (SMM)
o macroglobulinemia Waldenström (WM)
o plasmocitom solitar
o amiloidoza primară (AL)
o sindromul POEMS
3. metastaze osoase ale altor neoplasme.
Elementele distinctive ale acestor condiții sunt următoarele:
Gamapatia monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS) este diagnosticată
la persoanele care îndeplinesc următoarele trei criterii:
• Proteină monoclonală serică (IgA, IgG, IgM) < 3 g / dl
• Plasmocitele clonale din măduva osoasă < 10%
• Absența leziunilor litice, anemie, hipercalcemie și insuficiență renală (leziuni
de organ), care pot fi considerate în cadrul proliferării plasmocitare.
MGUS prezintă un risc de progresie la MM de aproximativ 1% pe an. Diferențierea
MGUS de MM poate fi dificilă și se bazează în principal pe prezența sau absența
leziunilor de organ. În comparație cu MM simptomatic sau leucemia cu plasmocite,
majoritatea pacienților cu MGUS sau SMM au plasmocite monoclonale circulante
puține sau deloc. Utilizarea altor factori clinici și de laborator pot face diferența între
aceste două entități.
Mielomul multiplu smoldering (SMM), numit mielomul multiplu asimptomatic, este
diagnosticat la persoanele care îndeplinesc următoarele criterii:
• Proteine monoclonale serice ≥3 g/dl și/sau plasmocite clonale medulare între
10 și 60%.
• Absența leziunilor litice, anemiei, hipercalcemiei și insuficienței renale
(leziuni de organ), asociate proliferării clonale plasmocitare.
SMM se distinge de MM pe baza lipsei de afectare a organelor-țintă și de MGUS prin
nivelul proteinei-M și al plasmocitelor clonale din măduva osoasă. Riscul de
progresie a SMM spre MM sau amiloidoza este de aproximativ 10% pe an în primii
cinci ani, de 3% pe an în următorii cinci ani și 1-2% pe an, ulterior, rezultând într-o
probabilitate cumulativă de progresie a MM sau amiloidozei de 73% la 15 ani.
Aceste valori pentru progresia bolii în SMM sunt considerabil mai mari decât rata de
progresie a MGUS către MM de 1% pe an, necesitând ca pacienții cu SMM să fie
urmăriți mai frecvent (de exemplu, o dată la fiecare trei sau patru luni, cel puțin la
început).
Pacienții cu SMM au mai puțin de 60% plasmocite clonale în măduva osoasă. Studiile
au arătat ca pacienții care au 60% sau mai multe plasmocite clonale în măduvă au
rareori absența leziunilor de organ și chiar dacă acestea nu sunt prezente,
progresează aproape inevitabil către MM în termen de doi ani (timp median până la
progresie de 7 luni). De aceea, astfel de pacienți sunt încadrați ca MM chiar și în
absența leziunilor de organ detectabile. În mod similar, pacienții cu raport de FLC
clonal de peste 100, și cei cu cel puțin o leziune focală pe RMN au o rată de progresie
crescută în primii doi ani, care pare a justifica începerea unui tratament sistemic.
Factorii de risc pentru progresie includ:
• nivelul seric de proteină monoclonală,
• nivelul de plasmocite în măduva osoasă,
• raportul de lanț ușor liber monoclonal seric,
• leziuni evidențiate prin RMN la nivelul coloanei vertebrale și al pelvisului:
Următorii trei factori de risc se pare ca au o valoare semnificativă de prognostic:
• plasmocitele de măduvă osoasă peste 10%;’
• nivelul de proteină monoclonală serică peste 3 g/dl;
• raportul anormal FLC mai puțin de 0,125 sau mai mult de 8.
Probabilitatea de progresie la cinci ani a fost de 25, 51 și 76 de procente pentru
pacienții care au avut unul, doi sau respectiv trei dintre acești factori de risc, pe baza
unui studiu al clinicii Mayo. De aceea, se recomandă testarea lanțurilor ușoare libere,
ca un criteriu important pentru stratificarea riscului de progresie la diagnostic la
pacienții cu SMM, care ar avea un risc de 72% de progresie către mielom
simptomatic în următorii doi ani și timp mediu semnificativ mai mic la progresie (15
față de 55 de luni), dacă prezintă raportul FLC anormal peste 100.
Prezența mai multor leziuni focale sau prezența de afectare difuză a măduvei pe
RMN este asociată, de asemenea, cu un risc semnificativ crescut de progresie către
MM simptomatic.
Dacă sunt dubii asupra distincției între MGUS sau SMM de MM, se recomandă
evaluarea periodică la 2-3 luni.
Macroglobulinemia Waldenström (WM) este o entitate distinctă clinicopatologică,
care asociază caracteristicile unui limfom limfoplasmocitar (LPL) în măduva osoasă,
cu o gamapatie monoclonală IgM în sângele periferic. Pacienții pot prezenta
simptome legate de infiltrarea țesuturilor hematopoietice sau efectele secreției
monoclonale de IgM în sânge.
În cele mai multe cazuri, distincția între WM și MM este simplă, deoarece
caracteristicile clinice sunt diferite, iar tipul de proteine M din WM este unic (IgM).
Limfomul limfoplasmocitar depistat în măduva osoasă a pacienților cu WM poate fi
diferențiat de infiltrarea cu plasmocite mielomatoase din MM prin absența expresiei
CD56 pe aceste celule din LPL și prezența unei componente semnificative de
limfocite mici care exprimă o imunoglobulină clonală de suprafață și coexprimă
markerii de linie B, respectiv CD19 și CD20. Unii pacienți cu MM și t(11;14) pot avea
morfologie limfoplasmocitară, corelată cu expresia CD20, care poate semăna cu
WM.
Mielomul Multiplu clasic cu paraproteină IgM este extrem de rar, fiind raportat de
exemplu în doar 0,5% din cazuri, în studiile Clinicii Mayo. Diagnosticul necesită fie
prezența leziunilor osoase litice și/sau dovada t(11;14).
Plasmocitomul solitar se manifestă prin plasmocitoame, care sunt tumori formate
din plasmocite și sunt identice cu cele observate în MM. Dacă acestea apar numai în
os, atunci definesc un plasmocitom solitar de os. În cazul în care acestea apar în
afara osului, în țesuturile moi, acestea sunt denumite plasmocitom solitar
extramedular. Pentru a face diagnosticul de plasmocitom solitar, trebuie îndeplinite
următoarele patru criterii:
1. Analiza bioptică din leziunea solitară a osului sau țesuturilor moi, care
demonstrează prezența plasmocitelor clonale.
2. Măduvă osoasă normală, fără nici o dovadă a prezenței plasmocitelor clonale.
3. Analiza imagistică a structurilor osoase, care cuprinde coloana vertebrală și
pelvisul, este normală, cu excepția prezenței leziunii solitare primare.
4. Absența leziunilor litice, a anemiei, hipercalcemiei și a semnelor de
insuficiență renală.
Amiloidoza (AL) este o boală de depunere a lanțului ușor, care apare asociată cu
proliferarea plasmocitară și supraproducția de lanțuri ușoare monoclonale din MM.
Spre deosebire de amiloidoza secundară din MM, pacienții cu amiloidoză primară
sau boală de depunere de lanț ușor dezvoltă depozite tisulare de amiloid, care pot
produce sindromul nefrotic, insuficiență cardiacă, hepatomegalie, precum și alte
afectări de organ, care nu se văd în MM.
Spre deosebire de MM, în amiloidoză se identifică, de obicei, mai puțin de 20%
plasmocite în măduva osoasă, fără leziuni osoase litice pe analizele de imagistică, și o
cantitate modestă a proteinuriei Bence Jones. Diagnosticul de amiloidoză primară se
stabilește prin demonstrarea prezenței amiloidului la o biopsie de țesut afectat, cum
ar fi grăsime abdominală, măduvă osoasă, rect sau rinichi. Rar, MM poate apărea la
pacienții cu amiloidoză primară.
Sindromul POEMS sau mielomul osteosclerotic este definit prin asocierea
următoarelor semne și simptome:
Polineuropatia
Organomegalie
Endocrinopatie
Proteina Monoclonală
Modificări cutanate (Skin)
Este o afecțiune plasmocitară monoclonală, însoțită de simptome și/sau semne de
neuropatie periferică, leziuni osteosclerotice, boala Castleman, organomegalie,
endocrinopatie (exclusiv diabet zaharat sau hipotiroidism), edem, modificări tipice
cutanate, și/sau edem papilar. Acești pacienți au de obicei valori serice crescute ale
VEGF (factor de creștere a endoteliului vascular).
Polineuropatia este mai puțin frecventă în MM clasic, iar atunci când este prezentă,
este, de obicei, din cauza prezenței amiloidozei. Prezența anemiei, hipercalcemiei,
insuficienței renale, fracturilor în os patologic, precum și un procent ridicat de
plasmocite în măduva osoasă permit diferențierea dintre MM clasic și sindromul
POEMS.
În cazuri rare, MM poate fi asociat cu prezența leziunilor osoase osteosclerotice
difuze. Astfel de pacienți au caracteristicile tipice clinice și de laborator ale MM și nu
au alte caracteristici ale sindromului POEMS.
Cancerul metastatic poate mima MM prin prezența leziunilor osoase litice. Leziunile
osoase sunt întâlnite în anumite carcinoame: de rinichi, sân, pulmonar. Persoanele
care prezintă leziuni litice osoase, simptome constituționale, un component M mic și
mai puțin de 10% plasmocite clonale în măduva osoasă sunt mult mai susceptibile de
a avea cancer metastazat, asociat cu un MGUS, decât MM. Acest lucru poate fi
confirmat printr-o biopsie a leziunii osoase.
În mod similar, pentru pacienții cu leziuni litice fără protein-M în ser sau urină,
carcinomul metastatic trebuie exclus înaintea diagnosticului de mielom non-secretor
prin efectuarea unei biopsii într-o leziune litică.
Prognosticul mielomului multiplu
Mielomul multiplu (MM) este o boală heterogenă, în care avem o evoluție
asemănătoare leucemiei limfocitare cronice și specifică limfoproliferărilor cronice, în
care unii pacienți progresează rapid, uneori în ciuda tratamentului administrat, și alți
pacienți nu necesită terapie o perioadă de timp și sunt doar monitorizați. Distincția
între aceste două grupuri este importantă pentru ca tratamentul să poată fi inițiat la
pacienții care necesită terapie și temporizat la cei care nu au nevoie de tratament.
Stratificarea riscului în mielomul multiplu
Se recomandă ca odată ce este diagnosticat un caz de MM, să se analizeze riscul,
respectiv factorii de prognostic, pentru a se decide cea mai bună conduită.
Prognosticul în mielomul multiplu depinde de mai mulți factori:
- factori legați de pacient (vârstă, status de performanță, comorbidități);
- stadiul bolii/încărcătură tumorală;
- răspunsul la tratament;
- factori biologici corespunzători anomaliilor tumorale/agresivitatea bolii.
Stadializarea pacientului cu mielom multiplu
Există două sisteme principale de stadializare: sistemul internațional de stadializare
(ISS) și sistemul de stadializare Durie-Salmon. Dintre acestea, ISS a devenit sistemul
de stadializare preferat datorită simplității sale și a lipsei de subiectivitate.
Aceste sisteme de așteptare sunt folosite în principal pentru a stratifica pacienții
înrolați în studiile clinice și permite clinicienilor interpretarea mai bună și comparația
între astfel de studii.
Alte studii de prognostic, cum ar fi analizele de citogenetică și studiile translocațiilor
cromozomiale prin FISH, sunt mai frecvent utilizate pentru a stabili abordarea
terapeutică.
Sistemul de stadializare internațional (ISS) include datele privind nivelurile serice ale
beta-2 microglobulinei (B2M) și albuminei serice și stratifică pacienții în trei stadii, cu
semnificație prognostică:
Stadiul I - B2M < 3,5 mg/l și albumina serica ≥ 3.5 g/dl
Stadiul II – între stadiul I și III
Stadiul III - B2M ≥ 5.5 mg / l
Supraviețuirea generală medie pentru pacienții cu stadii ISS I, II, și III a fost 62, 44 și
29 luni.
ISS este utilizat numai la pacienții cu mielom simptomatic; acesta nu trebuie utilizat
la pacienții cu SMM sau gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată
(MGUS) la care valoarea sa nu este cunoscută. Spre deosebire de sistemul de
stadializare Durie-Salmon, ISS nu este un indicator fiabil al încărcării tumorale; în
plus, atât albumina serică, cât și B2M care stau la baza ISS sunt afectate de factorii
specifici pacientului, cum ar fi insuficiența renală și comorbidități.
Stadializarea Durie-Salmon
Este un sistem de stadializare clinică care încorporează o serie de factori ce se
corelează cu masa de celule tumorale. Folosind această metodă, se estimează
densitatea celulelor tumorale în măduva osoasă, împreună cu leziunile de organ
(insuficiență renală, anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice) și încărcatura de
imunoglobulină monoclonală. Deși este un sistem standardizat, sistemul de
stadializare Durie-Salmon are o serie de deficiențe cu privire la capacitatea sa de a
prezice prognosticul și supraviețuirea. De exemplu, cuantificarea dependentă de
observator a leziunilor litice este considerată cu înalt subiectivism, care scade
precizia acestui sistem:
Criterii Masa celulară mielomatoasă, Celule × 1012
/m2
Stadiul I
toate dintre următoarele:
<0.6 (scăzut)
Hemoglobina >/=100 g/L
calciu seric <12 mg/dl
Structura osoasă normală radiologic (scala 0) a sau
plasmocitom osos solitar
Rata redusă de producție a componentei
monoclonale
IgG <50 g/L
IgA <30 g/L
Componenta monoclonală urinară cu lanțuri
uțoare la electroforeză < 4 g/24 h
Stadiul II
intre stadiul I ori III
0.6–1.2 (intermediar)
Stadiul III
una sau mai multe dintre următoarele:
=1.2 (inalt)
Hemoglobina <85 g/L
calciu seric >/=12 mg/dl
leziuni osoase avansate
rata înaltă de creștere a componentei
monoclonale
IgG >/=70 g/L
IgA >/=50 g/L
Componenta monoclonală urinară cu lanțuri
ușoare la electroforeză >12 g/24 h
Subclasificare
A: creatinina serică <2 mg/dl
B: creatinina serică >/=2 mg/dl
Stadializarea Durie-Salmon a mielomului multiplu
Factorii legați de pacient: vârsta, starea de performanță și comorbidități.
Comorbiditățile limitează capacitatea pacienților de a rezista la tratament și, în
consecință, rezultatul va fi mai slab, chiar dacă mielomul are caracteristici frecvent
asociate cu un prognostic mai bun.
O analiză univariată a unui lot de 1.027 de pacienți cu mielom multiplu evaluat la
Clinica Mayo între 1985 și 1998 a descoperit următorii factori negativi:
- ECOG 3 sau 4
- Albumină serică <3 g/dl
- Vârstă ≥70 ani
- Creatinina serică ≥2 mg/dl
- Numărul de trombocite <150.000/microlitru
- Beta 2-microglobulina > 4 mg/l
- index plasmocitar ≥1%
- Calciu seric ≥11 mg/dL
- Hemoglobina <10 g/dl
- Procent de plasmocite în măduva osoasă ≥ 50%
Biologia bolii
În mielomul multiplu, prognosticul poate fi semnificativ diferit la pacienții cu stadii și
factori legați de pacient similare. Aceste diferențe sunt determinate în principal de
diferențele la nivelul biologiei celulei tumorale. Acești factori pot influența foarte
mult agresivitatea și evoluția clinică.
Cei mai importanți markeri de biologie ai bolii includ:
- anomalii citogenetice
- imunofenotipul plasmocitelor din măduva osoasă
- rata de proliferare a plasmocitelor
- plasmocitele circulante.
Anomaliile citogenetice din celula mielomatoasă au un rol important în predicția
evoluției și influențează alegerea terapiei. Aceste anomalii genetice se analizează
prin tehnicile de FISH, sau citogenetică convențională în cazul în care acestea nu sunt
disponibile. În prezent este utilizată o combinație de citogenetică convențională și
FISH pentru stratificarea tumorilor în boli de risc înalt și standard.
Stratificarea riscului genetic se realizează pe baza următoarelor criterii:
1. MM cu risc înalt:
- t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 prin FISH;
- lactat dehidrogenaza (LDH) cu nivelul seric crescut de ≥2 ori limita superioară
a valorilor normale;
- caracteristici de leucemie cu plasmocite cu ≥2000 plasmocite/microlitru de
sânge periferic sau ≥20% în formulă leucocitară;
- Profil genic de risc înalt (analiză care nu este de rutină).
Astfel, studiile au arătat că pacienții cu t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 detectate
prin FISH reprezintă cca 15% dintre cazurile de MM și au o supraviețuire medie de
aproximativ doi sau trei ani, în ciuda tratamentului standard. S-a constatat însă că
prezența trisomiilor la pacienții cu grad înalt citogenetic poate ameliora unele dintre
efectele de prognostic prost.
2. MM cu risc intermediar:
- t(4;14)/hipodiploidie au fost considerate anterior risc înalt, dar cu un
tratament adecvat, respectiv utilizarea regimurilor pe bază de bortezomib și
transplant de celule stem, se obțin rezultate comparabile cu MM cu risc
standard. Acești pacienți sunt considerați acum ca având MM cu risc
intermediar.
3. MM cu risc standard
Toți pacienții cu MM care nu prezintă oricare dintre anomaliile genetice cu risc înalt
sau intermediar sunt considerați a avea MM cu risc standard. Acest grup include și
pacienții cu trisomii, t(11; 14), și t(6; 14). Cu terapie modernă, cu molecule noi,
pacienții cu mielom cu risc standard au o supraviețuire medie estimată de 8 la 10
ani.
Cele mai multe dintre datele privind studiile de prognostic la pacienții cu mielom
multiplu provin din evaluările de la momentul diagnosticului. Nu este clar câți dintre
acești factori pot afecta rezultatele la pacienții tratați anterior.
Imunofenotipul celulei mielomatoase este semnificativ corelat cu prognosticul bolii.
Plasmocitele maligne exprimă, în general, CD38, CD56 și CD138. Aproximativ 15 la
20% dintre cazuri exprimă CD20, și sunt susceptibile de a avea t(11;14), împreună cu
morfologia limfoplasmocitară sau de plasmocite mature. Lipsa de expresie CD56 este
frecventă în leucemia cu plasmocite și se asociază cu un prognostic mai prost.
Pacienții cu plasmocite maligne cu imunofenotip asemănător cu celulele normale,
sau plasmocitele reactive pot avea un prognostic mai bun în comparație cu pacienții
cu imunofenotip mai tipic de mielom, de exemplu, s-a constatat că pacienții care au
exprimat CD19 sau CD28 și nu exprimă CD117 au rate mai reduse de evoluție fără
progresia bolii sau supraviețuire globală. Utilizarea clinică a imunofenotipului
plasmocitului din măduva osoasă ajută la determinarea prognosticului, însă nu este
încă introdus în practica curentă.
Tratamentul mielomului multiplu
Mielomul indolent sau smoldering (SMM) se monitorizează periodic.
Mielomul simptomatic, progresiv, cu complicații și determinări de organ primește
tratament specific și tratamentul complicațiilor. Acești pacienți sunt evaluați inițial
pentru eligibilitatea transplatului cu celule stem (SCT).
Toți pacienții trebuie să fie evaluați pentru a se stabili eligibilitatea pentru transplant
autolog de celule hematopoietice (SCT), în funcție de stratificarea după gradul de risc.
S-a observat că tratamentul chimioterapic, urmat de consolidarea prin transplantul cu
celule stem, prelungește supraviețuirea fără evenimente (EFS), mai ales la pacienții cu
risc standard netratați anterior. De aceea, chimioterapia utilizată la pacienții care sunt
candidați pentru SCT nu trebuie să conțină medicamente care pot afecta colectarea de
celule stem, în această categorie fiind melphalan.
Eligibilitatea pentru SCT autolog în MM variază între țări și instituții. În majoritatea
țărilor europene, SCT este utilizat în primul rând la pacienții mai tineri de 65 de ani.
În Statele Unite însă nu este utilizat un termen strict de vârstă. În schimb, deciziile
sunt luate de la caz la caz, pe baza "vârstei fiziologice" sau a statusului pacientului.
De exemplu, pacienții cu unul sau mai mulți dintre următorii factori nu sunt
considerați eligibili pentru SCT autolog:
- Vârsta > 77 ani.
- Bilirubina directă > 2,0 mg/dl (34,2 pmol/litru).
- Creatinina serică > 2,5 mg/dL (221 pmol/litru), cu excepția cazului în care sunt
stabile pe dializă cronică.
- statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 sau 4.
- starea funcțională cardiacă după New York Heart Association (NYHA) Clasa III sau
IV.
Tratamentul specific constă în tratamentul de inducție (sau de primă linie) și
tratamentul recăderilor sau al mielomului refractar.
Terapia de primă linie
Terapia inițială a pacienților cu MM simptomatic variază în funcție de stratificarea
riscului, eligibilitatea pentru transplantul de celule stem autolog (SCT), precum și
resursele disponibile.
Pacienții eligibili pentru SCT primesc tratament de inducție de 4-6 cicluri înainte de
prelevarea celulelor stem, urmată de SCT, consolidare și menținere.
Combinațiile terapeutice recomandate pentru linia întâi la pacienții eligibili pentru
transplant sunt următoarele:
Bortezomib/Dexametazon
Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona
Bortezomib/Doxorubicin/Dexametazona
Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona
Bortezomib/Thalidomida/Dexametazona
Dexametazona
Lenalidomida/Dexametazona
Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)
Thalidomida/Dexametazona
Recomandările sunt de a alege regimuri terapeutice cu cel puțin trei medicamente,
pentru a obține eficiență maximă, deoarece s-a demonstrat faptul că rezultatul
consolidării prin SCT depinde de nivelul remisiunii complete (RC).
Regimurile terapeutice de primă linie la pacienții care nu sunt candidați pentru
transplant sunt următoarele:
Bortezomib/Dexametazona
Dexametazona
Lenalidomida/Doze mici de Dexametazona
Doxorubicin Liposomala/Vincristin/Dexametazon (DVD)
Melphalan/Prednison (MP)
Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)
Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)
Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)
Thalidomida/Dexametazona
Vincristin/Doxorubicin/Dexametazona
Terapia post-inducție
Pacienți eligibili pentru SCT au trei opțiuni:
1. Chimioterapie high-dose, urmată de SCT autolog (strategia de transplant precoce).
2. Continuarea tratamentului, de obicei, cu regim, aceeași inducție și rezervarea SCT
autolog până la prima recădere (strategie transplant întârziată).
3. Chimioterapie high-dose, urmată de SCT allogeneic.
Deși SCT allogeneic oferă o șansă de vindecare, prezintă rate ridicate de mortalitate
precoce și efecte secundare.
În general, abordarea preferată este de chimioterapie high-dose, urmată de SCT
autolog precoce sau întârziat, în care se analizează preferința pacientului, vârsta
pacientului (dacă vârsta se apropie de 70 de ani, este preferat transplantul precoce),
răspunsul și tolerabilitatea la regimul inițial de chimioterapie, dacă centrele au
facilitățile și resursele necesare pentru depozitarea pe termen lung a celulelor stem.
Pacienții care nu ating un răspuns parțial foarte bun (VGPR) după SCT autolog pot
beneficia de un al doilea SCT autolog, efectuat la scurt timp după primul.
Totuși, trebuie menționat că marea majoritate a studiilor cu consolidarea prin SCT au
fost efectuate înainte de introducerea agenților noi foarte eficienți (de exemplu,
Thalidomida, Lenalidomida, Bortezomib, sau Carfilzomib) și tratamentul cu aceste
medicamente a determinat rate de răspuns complet care imită cele realizabile anterior
doar cu SCT. Însă, și prin utilizarea acestor agenți noi, s-a observat un beneficiu de
creștere a supraviețuirii prin utilizarea SCT.
Tratamentul de menținere după SCT
Nu este clar dacă există un beneficiu semnificativ pe supraviețuirea globală prin
utilizarea terapiei de menținere după SCT. Se propun următoarele regimuri:
Interferon
Lenalidomida
Corticosteroizi
Thalidomida +/- corticosteroizi
Pacienții neeligibili pentru SCT
Dacă un pacient nu este un candidat pentru chimioterapie cu doze mari și SCT
autolog, singura opțiune de tratament este de chimioterapie. Durata tratamentului
inițial depinde de regimul de tratament utilizat. De exemplu, dacă se alege tratament
cu thalidomide sau lenalidomida plus dexametazona (Rd), tratamentul este continuat
până la progresie în absența efectelor adverse. Cu alte regimuri, chimioterapia inițială
este continuată până când pacientul ajunge o fază de platou (de obicei 12-18 luni),
care este definit ca un nivel stabil al proteinei monoclonale în ser și urină și nici o
dovadă de progresie a mielomului.
Opțiunile de tratament sunt următoarele:
Bortezomib/Dexametazona
Dexametazona
Lenalidomida / Dexametazona
Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)
Melphalan/Prednison (MP)
Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)
Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)
Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)
Thalidomida/Dexametazona
Vincristin/Doxorubicina/Dexametazona
De asemenea, se recomandă utilizarea a minimum 3 medicamente în cura inițială, și
prezența Melphalanului, care asigură un răspuns mai eficient.
Terapia de menținere la pacienții neeligibili pentru SCT
Se dezbate încă rolul terapiei de menținere la pacienții cu MM, care nu sunt candidați
pentru SCT. Din moment ce toți pacienții dezvoltă în cele din urmă boala recăzută, s-
a analizat utilizarea de chimioterapice și agenți biologici în încercarea de a elimina
celulele maligne reziduale. Până în prezent, studiile prospective sugerează că terapia
de menținere prelungește supraviețuirea fără progresia bolii (FPS), dar nu și
supraviețuirea globală (OS). Astfel, că se recomandă de regulă monitorizarea
pacientului după atingerea unei faze platou, cu excepția pacienților care au primit
inițial Lenalidomidă + Dexametazona (Rd); aceștia din urmă continuă tratamentul
până la progresie sau apare toxicitate semnificativă, care necesită întreruperea
tratamentului.
Evaluarea răspunsului la tratament
Criteriile de răspuns și de monitorizare pentru recăderea bolii sunt foarte importante
pentru decizia terapeutică, de aplicare a terapiilor de consolidare, menținere sau
tratament de salvare.
Pacienții trebuie evaluați înainte de fiecare ciclu de tratament pentru a determina
modul în care boala lor răspunde la terapie. Metoda preferată este măsurarea
componentului monoclonal (M) din ser și urină. Analiza lanțurilor ușoare libere
(FLC) reprezintă testul cel mai informativ la pacienții cu proteine incomensurabile în
ser și urină. La acei pacienți care nu au proteine M în ser sau urină și au raportul
normal al FLC este necesară o evaluare suplimentară, care include analiza
plasmocitelor din măduva osoasă și a indexului plasmocitar.
Motivul pentru monitorizarea răspunsului bolii este de a modifica terapia, dacă este
necesar, de a ajusta dozele în funcție de răspuns și toxicitate, precum și pentru a
identifica candidații la transplant cu boală rezistentă. La acești pacienți, este de
preferat să se aplice mai devreme SCT.
Criteriile de răspuns sunt standardizate de grupul de lucru internațional pentru mielom
multiplu:
Remisiunea Completă (CR) cuprinde următoarele criterii:
Absența proteinei monoclonale inițiale în ser sau urină la imunofixare;
menținere cel puțin 6 săptămâni.
Mai puțin de 5% plasmocite în aspiratul medular sau fragmentul de PBO.
Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.
Dispariția plasmocitoamelor tisulare.
Remisiunea Parțială (PR) include pacienții la care electroforeza proteinelor serice
este negativă, dar imunofixarea este pozitivă. Cuprinde următoarele criterii:
Reducerea cu ≥ 50% a componentului monoclonal seric; menținere cel puțin 6
săptămâni.
Reducerea eliminării în urină/24 ore a lanțurilor ușoare cu > 90% sau sub 200
mg; menținere cel puțin 6 săptămâni.
Pentru pacienții cu mielom multiplu nesecretor, reducerea cu mai mult de 50%
a infiltratului plasmocitar în aspiratul medular sau PBO; menținere cel puțin 6
săptămâni. La acești pacienți este necesară retestarea medulară la 6 săptămâni.
Reducerea cu mai mult de 50% a formațiunilor tumorale tisulare.
Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.
Răspunsul Minim (MR) la tratament este definit prin următoarele criterii:
Reducerea componentului monoclonal cu 25-49%; menținere cel puțin 6
săptămâni.
Reducerea eliminării în urină/24 ore a lanțurilor ușoare cu 50-89% sau mai
mult de 200 mg/24 ore; menținere cel puțin 6 săptămâni.
Pentru pacienții cu mielom multiplu nesecretor, reducerea doar cu 25-49% a
infiltratului plasmocitar în aspiratul medular sau PBO; menținere cel puțin 6
săptămâni.
Reducerea cu doar 25-49% a formațiunilor tumorale tisulare.
Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.
Tratamentul pentru boala recăzută sau refractară
Pacienții care dezvoltă recidivă clinică sau în cazul în care există o creștere rapidă a
paraproteinelor se aplică tratamentul de salvare.
Recidiva clinică este definită prin apariția simptomelor CRAB (hipercalcemie,
insuficiență renală, anemie sau leziuni osoase), sau când există o dublare a proteinei
monoclonale în două luni, cu o creștere a nivelurilor absolute de proteină
monoclonală de ≥1 g/dl în ser sau de ≥ 500 mg pe 24 de ore în urină, confirmată prin
două măsurări consecutive. De asemenea, hipercalcemia cu valori serice > 11,5 mg/dl
sau 2,9 mmol/l, fără decelarea unei alte cauze, poate fi considerată criteriu de
recidivă.
Progresia în mielomul multiplu este definită prin:
Creșterea cu > 25% a componentului monoclonal seric, a cărui valoare care
trebuie să fie cel puțin de 5 g/l.
Creșterea cu > 25% în urină/24 ore a lanțurilor ușoare sau mai mult de 200
mg/24 ore.
Creșterea cu > 25% a plasmocitelor în aspiratul medular sau PBO.
Creșterea dimensiunilor leziunilor osteolitice sau a plasmocitoamelor tisulare
preexistente.
Apariția de noi leziuni de osteoliză sau noi plasmocitoame.
Hipercalcemia (valori serice > 11,5 mg/dl sau 2,9 mmol/l), fără decelarea unei
alte cause.
Semnificația răspunsului la chimioterapie corelat cu relația dintre supraviețuire și
gradul de răspuns (RC versus RP) după prima linie de tratament este controversată.
Astfel, se consideră că în ambele situații avem o durată de supraviețuire similară la
pacienții cu mielom care au obținut stabilizarea bolii cu răspuns complet sau parțial
după regimuri care conțin melphalan în doze convenționale. În schimb, pacienții fără
nici o dovadă obiectivă a răspunsului au un prognostic relativ rezervat.
Tratamentul mielomului multiplu refractar/recăzut – opțiuni terapeutice:
Repetarea terapiei de inducție (dacă recăderea este la > de 6 luni)
Bendamustine
Bortezomib
Bortezomib/Dexametazona
Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona
Bortezomib/Doxorubicina Liposomala
Ciclofosfamida-VAD
Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona
Ciclofosfamida/Lenalidomida/Dexametazona
Dexametazona
Dexametazona, Ciclofosfamida, Etoposid si Cisplatin (DCEP)
Dexametazon, Thalidomida, Cisplatin, Doxorubicina, Ciclofosfamida
și Etoposid (DT-PACE)
High-dose Ciclofosfamida
Lenalidomida/Dexametazona
Lenalidomida
Thalidomida
Thalidomida/Dexametazona
Tratamentul suportiv și al complicațiilor:
Tratament suportiv:
1. Afectarea osoasa se manifesta prin:
Leziuni osoase - până la 90% dintre pacienţi
Fracturi patologice - până la 60% dintre pacienţi
Durerile osoase pot apărea la orice nivel şi pot fi severe (mai ales în cazul
fracturilor)
Afectarea osoasa reprezinta o sursă importantă de morbiditate prin:
Durere osoasă (fracturi de vertebre/coaste prin compresie)
Fracturi patologice
Hipercalcemie ca urmare a leziunilor osteolitice
Tratamentul recomandat este aplicat in functie de tipul si gradul afectarii osoase:
bisfosfonati (pamidronat, in special la initiere, apoi acid zoledronic) care se
continua pana la 2 ani. Se poate utiliza si acid clodronic. Indicatii:
o toti pacientii cu boala osoasa, incluzand si osteopenia
o utilizarea bisfosfonatilor in smoldering myeloma sau stadiul I de boala
este indicata doar in cadrul trialurilor clinice. Acesti pacienti necesita
urmarirea periodica a afectarii osoase
o monitorizarea functiei renale in timpul folosirii bifosfonatilor si
reducerea dozei in caz de insufiecienta renala, caz in care se
recomanda utilizarea pamidronatului
o monitorizarea aparitiei osteonecrozei mandibulare (risc crescut in
cursul tratamentului cu acid zoedronic)
Radioterapia cu doze scazute (10-30Gy) poate fi folosita paleativ pentru
durerile necontrolate si pentru prevenirea fracturilor pe os patologic sau in
cazul sindromului de compresiune
Evaluarea ortopedica si neurochirurgicala se indica pentru prevenirea
fracturilor la nivelul oaselor lungi si diagnosticul precoce al sindromului de
compresiune vertebrala. Tratamentul aplicat in aceste situatii poate fi:
o Vertebroplastie sau alte interventii neurochirurgicale utile pentru
stabilizarea coloanei vertebrale (kyphoplastie)
Hipercalcemia se trateaza prin: hidratare, tratament diuretic (furosemid),
bifosfonati, cortitosteroizi si/sau calcitonina
Durerea osoasă moderată şi severă este frecventă si se manifesta prin:
Durere osoasă
Durere neurologică (compresia nervilor şi vertebrelor)
Durerea cauzată de leziuni cutanate, ulceraţii şi nevralgie herpetică
(infectii)
Trebuie retinut ca durerea amplificată poate indica recidiva.
Pacienţii cu mielom multiplu necesită un control individualizat al durerii.
2. Sindromul de hipervascozitate apare doar in cazurile in care se produc cantitati
mari de proteine monoclonale. Tratamentul aplicat:
Plasmafereza in functie de nivelul vascozitatii serice
3. Anemia
Aproape două treimi dintre pacienţi prezintă un anumit grad de anemie la diagnostic.
Mult mai mulţi pacienţi dezvoltă anemie în timpul evoluţiei bolii, datorita terapiei
administrate.
Tratarea anemiei este importantă în tratamentul mielomului multiplu prin:
- transfuzii de eritrocite
- agenţi stimulatori ai eritropoiezei
4. Infectii – pot apare frecvent, pacientii cu mielom multiplu avand un grad de
imunodeficienta datorat bolii. Se recomanda urmatoarele masuri:
- Imunoglobuline; vaccinare pneumovax sau influenza;
- profilaxie pentru pneumocystis carini (biseptol), herpes (acyclovir)
- antimicotic in cazul utilizarii dexamentazonei in doze mari;
- profilaxia herpes zoster pentru pacientii tratati cu bortezomib
5. Afectare renala
20-25% dintre pacienţi încă de la prezentare
Până la 50% pe parcursul bolii
2-3% dintre pacienţi necesită dializă
Factor de prognostic nefavorabil
Patogeneză plurifactorială:
Deshidratare, hipercalcemie (până la 90% dintre cazuri)
Utilizarea de terapii antiinflamatorii non-steroidiene (AINS)
Amiloidoză
Rinichiul mielomatos (numit şi Mielom Bence Jones sau light chain cast
neuropathy)
Depunerile de lanturi usoare
Masuri terapeutice:
- hidratare zilnic > 2L
- evitarea utilizarii AINS
- evitarea utilizarii substantelor contrast IV,
- monitorizarea functiei renale la pacientii care sunt tratati cu bifosfonati
- Mentinerea functiei renale reziduale cat mai mult posibil prin evitarea dializei si
tratarea factorilor precipitanti si inceperea dializei daca este nevoie
Cand insuficienta renala este controlata se reia tratamentul anti-myeloma
Utilizarea cu precautie a terapiilor cu Melphalan, prednisone si utilizarea altor terapii
cu risc mai mic de afectare renala: VAD, high dose dexamethasone, bortezomib
6. Complicatii trombotice – pot apare in cursul tratamentelor cu imunomodulatori
Se recomanda profilaxia anticoagulanta la pacientii tratati cu Thalidomida sau
Lenalidomida si Dexametazona.