güncel gastroenteroloji 17/3

179

Proton Pompa İnhibitörleri veKullanım GüvenirliğiProf. Dr. Ali ÖZDEN

Proton pompa inhibitörlerinin ilk temsilcisi omeprazo-lün 1988’de kullanım için piyasaya çıkması ile gastro-enterolojide yeni bir mucize yaşama damgasını vurdu.

Asit-pepsin ile ilgili hastalıkların tedavisinde dev bir adım da-ha atıldı. Asit-pepsin ile ilişkili üst gastrointestinal sistem has-talıklarına yönelik cerrahi girişimler gündemden düşerekcerrahi kendine yeni alanlar yaratma çabasına girdi. 1980’liyılların son döneminde yaşanan bu bilimsel aydınlanma bili-min ve onun yaratıcısı insanın yüceliğini tüm insanlığa gös-terdi. Anlayanlar çok şey anladı, anlamayanlar da hiçbir şeyanlamadı, hala da anlamamakta ısrar ediyorlar.

İnsanların çoğu olup bitenin farkında olmasa da, protonpompa inhibitörleri (PPI), 25 yıldır tüm dünyada yaygın şekil-de kullanılmaktadır. Proton pompa inhibitörleri dünyada ençok kullanılan ilaçlar listesinde ilk üç arasındadır. PPI’leridünya sağlık örgütü tarafından hazırlanan güvenilir ilaçlar lis-tesinde de ön sırada yer alır. Dünyada her gün milyonlarca in-san PPI’lerini kullanmaktadır. PPI’lar hekimler tarafından re-çete edildiği gibi, gelişmiş bazı batı ülkelerinde marketlerdende temin edilebilmektedir. Piyasada bulunan PPI’ların %65’ijeneriktir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN KULLANIM ALANLARI

• Fonksiyonel dispepsi

• Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH)

• Peptik ülser (Mide-duodenum)

• Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların, aspirinin yan etkile-rini önlemek ya da oluşan yan etkileri tedavi etmek için

• Helicobacter pylori (Hp) eradikasyonu

• Eroziv gastroduodenitis

• Asit-pepsin ile ilişkili hastalıklara bağı üst gastrointestinalsistem kanamalarının tedavisi

• Stress ülseri profilaksisi ve tedavisi

• Zollinger-Ellison sendromu

• Larengofarengeal reflü hastalığı

• Hemokromatozisde demir absorbsiyonunu azaltmak için

• Tanı testinde kullanma (PPI’lara klinik yanıt veya gastrikpH üzerine PPI’ların etkisi vs)

• GÖRH’de darlık ve “Barrett’s oesophagus”, kanser gelişi-mini önlemek için

Proton Pompa İnhibitörlerinin Olası Yeni KullanımAlanları

1) Kemoterapiye dirençli tümörlerde, ekstrasellüler çevreile hücre sitoplazması arasındaki pH farklılığını değiştire-rek tümör hücrelerini duyarlı hale getirmek için; PPI’larkemoterapi öncesi kullanılarak “vakuolar H+-ATPaz” akti-vitesi inhibe edilir. Böylece hem ekstrasellüler pH, hemde lizozomal organellerin ortam pH’ı yükselir. Oluşanbu koşullar sitotoksik ilaçların sitoplazmada retansiyonauğramasına yol açar. Böylece PPI’lar kemoterapi öncesi

180 EYLÜL 2013

kullanılarak tümör hücreleri Sisplatin, 5-Fluorourasil veVinblastine duyarlı hale getirilir.

Kanser hücrelerinde intrasellüler pH alkali, ekstrasellülerpH ise asidiktir. PPI’lerinin hem anti-tümör ilaçlara dirençgelişmesinin, hem de tümör metastazının gelişiminin ön-lenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. Yakın gelecek-te PPI’ların antikanser ilaçların etkinliğinin arttırılmasın-da yer alacağı öngörülmektedir.

2) Benzimidazole (2-pyridyl-methylsulfinyl benzimidazole)derivelerinin (Omeprazole, esomeprozole, lansoprazole,pantoprazole, rabeprazole) in vitro olarak “Plasmodiumfalciparum”a etkisi olduğu gösterilmiştir. PPI’ların Plas-modium falciparum’un tedaviye dirençli alt gruplarındaetkili olduğu ortaya konmuştur. Bu veriler PPI’ların yakıngelecek yeni endikasyon alanları bulacağını göstermekte-dir.

3) Gastrin’in beta-cell neogenesis’i üzerine etki ederek “be-ta-cell” kitlesinin artışına yol açtığı bilinmektedir. Ayrıcagastrinoma, pernisiyöz anemi, Helicobacter pylori enfek-siyonunda artan gastrinin pankreasta beta-hücrelerine et-ki ederek uyaranlara karşı insülin yanıtının artmasını sağ-ladığı görülmektedir.

Proton pompa inhibitörleri mide asit sekresyonunu inhi-be ederek intragastrik pH’ı yükseltirler. Antral G hücrele-ri de, bu azalmış asit sekresyonuna gastrin sekresyonu ileyanıt verirler. Böylece PPI’lar dolaylı olarak (indirekt) hi-pergastrinemiye neden olurlar. Böylece PPI’leri alındığısürece serum gastrin seviyesinde yükseklik görülür.PPI’ların metabolizması karaciğerde CYP2C19 enzim sis-temi ağırlıklı gerçekleştiği için bu enzim aktivitesinin dü-şük olduğu “poor metabolizers” grupta PPI kullanımıhem güçlü asit inhibisyonuna hem de belirgin gastrin ar-tımına neden olur. Oluşan hipergastrinemi de beta-hüc-releri üzerine trofik etki yaparak insülin yanıtının artma-sına yol açar. Bu nedenle bazı araştırıcılar PPI’lerinin TipII Diabetes Mellitus tedavisinde oral antidiyabetik ajanla-ra katkıda bulunabileceğini bildirmektedirler.

4) Proton pompa inhibitörlerini uzun süre kullananlarda;özellikle de karaciğer CYP2C19 enzim sistemi “Poor me-tabolizers” olanlarda gelişen hipergastrinemi tiroid C-hücrelerini uyararak, serum kalsitonin seviyesinin artışı-na neden olmaktadır. PPI’lerinin dolaylı etkilerinin ortaya

konması için yapılacak testlerde PPI’lar kullanım alanı bu-lacaktır.

5) PPI’lerinin indirekt etkileri ile gastrik motilite üzerineyaptığı etkiyle yakın gelecekte kullanım alanı bulacağı öngörülmektedir.

6) Yediğimiz yiyeceklerdeki allerjenler midede asit-pepsinetkisi ile parçalanır. PPI’lar ile mide asit sekresyonu inhi-be edilecek olursa yiyecekteki allerjenlerin antijenik yapı-sı bozulmaz. Ayrıca PPI’lar doz bağımlı olarak mukozalpermeabiliteyi küçük moleküllere karşı arttırırlar. Böyle-ce peptid yapıdaki antijenler de kolaylıkla mukozal bari-yeri geçer. Uzun süre (3 ay-bir yıl) PPI kullananlarda Ig-Eserum seviyesinin ve “food specific Ig-E” antikorlarınınarttığı gösterilmiştir. PPI’ların kullanım periyodu ile eozi-nofilik özofajitisin görülme sıklığının örtüşmesi nedeniy-le, bazı araştırmacılar, PPI’ların eozinofilik özofajitisin ne-deni olabileceğini öne sürmüşlerdir. Aksine bazı araştırı-cılar da; eozinofilik özofajitin PPI’lar ile tedavisinde olgu-ların üçte birinde hem klinik hem histopatolojik iyileşmesaptadıklarını bildirmişlerdir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN YANETKİLERİ

Kullanmakta olduğumuz proton pompa inhibitörleri (omep-razol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol)benzimidazol türevleridir. Mide asidine dayanıksız olmalarınedeniyle ince barsakta açılacak şekilde hazırlanan formdaüretilmektedirler. İnce barsaklardan absorbe olan PPI’lerininmetabolizması karaciğerde gerçekleşir. İlk geçişte metabolizeolmadan sistemik dolaşma geçebilen PPI’leri paryetal hücre-nin kanaliküler lümenine sekrete edilir ve orada konsantreolurlar. Oradaki asit ortamdan H+ iyonu alan PPI’lar sulfona-mid formuna dönüşerek aktif hale gelirler.

Aktif hale gelen PPI’lar; H+/K+-ATPaz (proton pompası)’ın altünitelerindeki sistein moleküllerine bağlanarak pompayı in-hibe ederler. Pompa inhibe edildiği için de asit sekresyonubloke olur. PPI’lar H+/K+-ATPaz’ı irreversibl olarak inhibeederler. Bu nedenle PPI’ların etkisi uzun sürer (24-48 saat).Asit salınımının uyarılması için yeni H+/K+-ATPaz’ın sentezedilmesi ya da inhibe edilmemiş pompaların (ATPaz) devre-ye girmesi gerekir. PPI’lar; yalnız aktif olarak asit sekrete et-tirmekte olan pompaları inhibe etmektedir. PPI’lar doz ba-ğımlı olarak mide asit sekresyonunu bloke ederler. PPI’lar

GG 181

hem bazal hem de uyarılmış mide asit sekresyonunu blokeetmektedirler.

Mide asit sekresyonu oldukça kompleks bir işlevdir. Midedeasit ve intrinsik faktör salgılayan paryetal hücrede en azındanüç tip reseptör vardır (Histamin, gastrin, asetilkolin). Midedeasit sekresyonu bu üç reseptör ve proton pompası tarafındanregüle edilmektedir. Söz konusu reseptörlerin aktive edilme-si gastrik asit (proton) pompasını [(H+/K+-(Adenosine Trip-hosphatase)-ATPaz)] uyarır böylece lümene asit sekrete edi-lir. Reseptörlerden biri veya daha çoğu uyarılınca pompalarınaktive olmasına giden süreç devreye girer. Histamin, gastrin,asetilkolin ile uyarılmış asit sekresyonunu H2-reseptör anta-gonistleri (H2RA) veya antikolinerjik ajanlar kısmen inhibeederler. Proton pompa inhibitörleri ise tüm asit uyaranlarınıngeliştirdiği asit salınımını bloke etmektedir.

PPI’lar yemekle uyarılmış asit sekresyonunu ve uykuda salgı-lanan asit dahil tüm gün salgılanan asit sekresyonunu inhibeederler. Yani hem bazal hem de uyarılmış asit sekresyonunuinhibe etmektedirler. PPI’lar gece (nocturnal) asit sekresyo-nunu inhibe etmekle birlikte bazı koşullarda, standart PPIdozlarında “nocturnal acid breakthrough” görülebilmekte-dir. Gece asit sekresyonunun kontrol altında tutulması; hempeptik ülser hem de GÖRH tedavisinde önemlidir. Standartdozlar ile PPI’lar gastrik pH’ı 3-4 üzerinde tutabilmektedirler.CYP2C19 enzim sistemi hızlı metabolize edecek güçte ise ye-terli asit inhibisyonu yapılamaz. Bu nedenle de pH 3-4’ün üs-tünde tutulamaz. PPI’leri belli aralıklarla yüksek doz verilirse(gece dozu gibi) nokturnal asit sekresyonu da kontrol altın-da tutulabilmektedir. Yavaş metabolize edenler (Poor Meta-bolizers) de ise standart doz PPI; gastrik asit salınımını dahagüçlü bloke etmekte ve pH’yı da istenilen düzeye çıkarmak-tadır.

Yüksek doz PPI kullanımı gerektiği zaman dozun bölünerek;sabah, akşam (kahvaltıdan ve akşam yemeğinden 20-30 daki-ka önce) verilmesi çift dozun bir defada alınmasından dahaiyi intragastrik pH kontrolü sağlamaktadır. PPI’lar günde ikikez verilse bile pH’ın 4’ün altına düştüğü de olmaktadır. Budurum özellikle gece saat 24 ile sabah 6 arasında olmaktadır.Günde iki kez PPI alanların yaklaşık %70’inde, gece 60 daki-ka veya daha fazla süre gastrik pH 4’ün altındadır. Buna “Noc-turnal acid breakthrough” denir. Helicobacter pylori eradi-kasyonunda yüksek doz PPI’lı bir seçenek kullanılacaksa;PPI’lar sabah, öğle, akşam, gece yatarken (4x1) ve amoksisi-lin 500 mg (4x1) iki hafta verilmektedir.

Proton pompa inhibitörleri doz bağımlı olarak asit sekresyo-nunu inhibe ederken gastrin sekresyonunu da benzer şekil-de arttırırlar. Standart dozlarda da açlık gastrin salınımını ha-fifçe arttırırlar. Bu artış “poor metabolizers” larda belirgindir.Proton pompa inhibitörleri kesildikten bir hafta sonra gastrindeğeri normale döner.

Proton pompa inhibitörleri karaciğerde metabolize olurlar.Metabolitleri idrar ve feçesle atılır. Proton pompa inhibitörle-ri (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) ağır-lıklı olarak CYP450 enzim sistemi ile metabolize olurlar. Busistemde yoğun olarak CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından meta-bolize edilirler.

Diğer proton pompa inhibitörleri gibi benzimidazol sulfidderivesi olan rabeprazol sodyumun metabolizması biraz fark-lılık göstermektedir. Rabeprazol ağırlıklı olarak non-enzima-tik yolu kullanarak rabeprazol thioethere indirgenmektedir.Azda olsa rabeprazol de CYP2C19 ile metabolize olarak de-metil rabeprazole, CYP3A4 ile metabolize olarak da rabepra-zol sulfona dönüşmektedir.

Omeprazolün majör metabolik yolu CYP2C19 enzim aktivite-si ile 5-hidroksi omeprazole dönüşümüdür. Omeprazol kıs-men de CYP3A4 enzim sistemiyle omeprazol sulfona dönü-şür. Omeprazolün CYP3A4’e affinitesi CYP2C19’a olan affini-tesinden 10 kat daha azdır. Bu nedenle; yani yüksek affinitenedeniyle omeprazol CYP2C19 enzim sistemini kullanan di-ğer ilaçların metabolizmasını bozmaktadır. OmeprazolCYP3A4’ün substratlarından ziyade CYP2C19’un substratları-nın metabolizmasını etkileyerek ilaç geçimsizliğine yol aç-maktadır. Omeprazol karaciğerde CYP2C19, CYP3A4 enzim-

Resim. Paryetal hücre.

182 EYLÜL 2013

lerinin “izoform”ları ile de metabolize olabilmektedir.CYP2C19 izoform ile 5-O-desmetil omeprazol, CYP3A4 izo-formu ile de 5-hidroksi omeprazol oluşur.

Lansoprazol primer olarak CYP2C19 ve CYP3A4 ile metaboli-ze olur.

Lansoprazol

CYP2C19 CYP3A4

5-hidroksi lansoprazol Lansoprazol sulfon

Plazmada her iki metabolit te saptanmakla birlikte, “Lansop-razol sulfon” plazmadaki majör metabolittir.

Pantoprazol; CYP2C19 ile O-demetilasyona uğrar sonradasülfat konjugasyonu gerçekleşerek pantoprazol sülfat teşek-kül eder.

Pantoprazol

CYP2C19 CYP3A4

Demetilize pantoprazol Pantoprazol sulfon

Sulfotransferaz

Pantoprazol sülfat

PPI’LARIN BAŞKA İLAÇLARLA BİRLİKTEKULLANIMINDA ORTAYA ÇIKAN İLAÇ-İLAÇGEÇİMSİZLİĞİ

Proton pompa inhibitörleri absorbe olduktan sonra vücudahızla yayılırlar ve hızla da karaciğerde CYP450 enzim sistemiile metabolize olurlar. PPI’ların metabolizmasında temel gö-rev gören enzim CYP2C19 olmakla birlikte daha az orandaCYP3A4 enzimi de katkıda bulunur. PPI’lardan rabeprazolağırlıklı olarak non-enzimatik yolla metabolize olur. Protonpompa inhibitörleri, karaciğerde CYP2C19 ve CYP3A4 enzim-leri ile metabolize olan başka ilaçlarla birlikte kullanılırlarsaher iki ilaç ta aynı enzim sistemine gereksinim duyduğundankullanım için yarışa gireceklerdir. İlaçların enzimlere afiniteside önemlidir. Afinitesi yüksek ilaç enzimi kullanırken afinite-si düşük olan enzimi kullanamaz.

Özellikle bu enzim sistemlerini kullanan diazepam, takroli-mus, siklosporin ve teofilin PPI’lar ile birlikte kullanıldığındabu sorun gündeme gelirse de rutin olarak doz ayarlamasınagerek duyulmaz. Fenitoin ve warfarin gibi tedavi doz aralığı darolan ilaçlarla birlikte PPI kullanımı bu ilaçların plazma seviyele-

rinin artmasına yol açabilir. İlaç-ilaç geçimsizliği sık rastlananbir durum değildir (Milyon reçetede bir rastlanmaktadır).

Absorbsiyon ve biyoyararlılıklarının maksimum olması içinmide asitine gereksinimi olan ilaçlar ile birlikte PPI kullanılır-sa; midede asit sekresyonu inhibe olacağından bu ilaçlarınabsorbsiyonu azalacağından biyoyararlılıkları da azalır. PPI’le-rinin kullanımına bağlı olarak gelişen gastrik asit salınımınıninhibisyonu sonucu bazı ilaçların absorbsiyonu etkilenmişolabilir. PPI’larla birlikte antiviral bir ajan olan “atazanavir”kullanılırsa, atazanavirin absorbsiyonu azalması ve kan sevi-yesinin düşmesi nedeniyle de HIV (Human immun defici-ency virus) enfeksiyonu tedavisinde başarısız kalınabilir.

Aksine PPI’leri ile birlikte digoxin kullanılırsa digoxin’in biyo-yararlılığı %10 civarında artmaktadır. Bu artışın klinik önemiolmadığı kabul edilmektedir. PPI’lar ile mide pH’ı yükselincedigoxin’in asit ile olan yıkımı azalmaktadır.

PPI’leri midede pH’yı önemli derecede yükselterek zayıf asitve baz yapısına sahip ilaçların absorbsiyonunu etkilemekte-dirler. PPI’lar asidik ve alkalen ortamda yıkıma uğrayan ilaçla-rın absorbsiyonu üzerine de etkili olurlar. PPI’lar aside daya-nıksız olan kimyasalların yıkımını azaltarak absorbe olmaları-nı arttırırlar.

PPI’lar zayıf asidik kimyasalların dağılımını, çözümünü arttıra-rak, zayıf bazların da iyonizasyonunu azaltarak absorbe olma-larına yol açarlar. PPI’lar digoxin’in yanısıra aspirin, midazo-lam, didanosin, methadon’un da absorbsiyonunu arttırırlar.

Pankreas enzimleri aside dayanıklı olmadıklarından, pankre-as enzim preparatı kullananların (özellikle kronik pankreatitiçin) birlikte PPI da kullanması önerilebilir.

Ketokonazol, Sefpodoxin proxetil, İtrakonazole, Enoxocin gi-bi ilaçlarla birlikte proton pompa inhibitörü kullanırsa; mide-de pH’ın yükselmesi nedeniyle bu ilaçların absorbsiyonuazalmaktadır. PPI’lar lokal etkili olan Sukralfat’ın etkinliğinide azaltmaktadır.

Karaciğer CYP2C19 enzim sistemiyle metabolize olan ya daaktif hale gelen ilaçlar aynı enzim sistemini ağırlıklı olarakkullanan PPI’lar ile birlikte kullanılmamalıdır ya da 4-6 saatlikbir aradan sonra kullanılmalıdır (iki ilacın kullanımı arasındaen az 4-6 saat olmalıdır). Olası böyle bir durumda CYP2C19sistemini az kullanan esomeprazol veya non-enzimatik yoluağırlıklı kullanan rabeprazol tercih edilebilir. Es-izomerler ka-raciğer metabolizmasından daha az etkilenirler, bu nedenle

GG 183

de plazma S-izomer seviyesi yüksektir. PPI’lar bazı ilaçların“intestinal first pass” metabolizmasını veya hepatik “Clearen-ce”ını etkilemektedir.

Yüksek doz Metotreksat (oral, iv, im) ile birlikte PPI kullanı-lırsa Metotreksat seviyesinin toksik değerlere çıktığı bildiril-mektedir.

184 EYLÜL 2013

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN İNSAN MİKROBİOTASINA ETKİSİ

Proton pompa inhibitörleri paryetal hücredeki H+/K+-ATPazı(Proton pompası) inhibe eden ajanlardır. Bazı bakterilerin deasit ürettiklerini ve ATPaz enzimine sahip olduklarını biliyoruz.Bu bakteriler ağız boşluğunda, üst gastrointestinal sistemde bu-lunurlar. İnsan bünyesinde mantar (fungi) ların da bulunduğubilinmektedir. Bu mantar hücrelerinin bir kısmında H+-ATPazolduğu da bilinmektedir. Bu enzim sistemine sahip bakteri vemantarların asit ürettikleri de bir gerçektir. PPI’ların bakterilerve mantarlar üzerine etkisi iki farklı yoldan olmaktadır.

1) PPI’lar bakteri ve fungiye direkt olarak yani doğrudan et-ki ederler.

2) PPI’lar indirekt yani dolaylı olarak ortamdaki pH’ı değişti-rerek floranın değişimine yol açarlar.

Piyasada bulunan PPI’lar paryetal hücredeki H+/K+-ATPazpompasının inhibe etmek üzere dizayn edilmiştir. İnsan vü-cudunda ve florasında H+/K+-ATPaz enzimine sahip hücrelerde vardır.

Normal oral, gastrik ve üst aero-dijestif bölgedeki florada asitüreten bakteriler bulunmaktadır. Aynı şekilde insanda flora-da bulunan bazı fungi [mantar, maya (yeast))’ler de sahip ol-dukları H+-ATPaz aktivitesi ile hem intrasellüler pH regülas-

yonunu, hem de besin maddesi alımını temin eder. Floramız-da bulanan birçok bakteri ve fungi asit üreterek ortamınpH’sının regülasyonunda rol oynar. PPI’ların bakteri ve man-tarlara etkisi sonuçta çevresel ortamın pH’sını değiştirmekte-dir. Biz çevresel pH’nın değişimi sonucunda gelişen biyolojikolayları anlamaya çalışıyoruz.

H+/K+-ATPaz; P-Tip (ion-motive phosphorylating): P-Tip ATPazinsanda yalnız gastrik proton pompasında bulunmaz. İnsandanon-gastrik H+/K+-ATPaz, Na+/K+-ATPaz, Ca2+-ATPaz’lardaP-Tip familyasındandır. P-Tip dışında iki tip daha ATPaz mevcut-tur:

1) Vakuolated ( V-Tip) ATPaz

2) F1F0 (F Tip) ATPaz

İon motive ATPazlara hem bakteride hem de fungide rastla-nır. Genellikle bakterilerin çoğu F-tip ATPaza sahiptir. P-TipATPaz enzimi de birçok bakteride mevcuttur; Helicobacterpylori, Streptococcus pneumonia gibi. Birçok mantar (Can-dida albicans, Saccharomyces cerevisae, Crytococcus neo-formans, Pneumocystis carinii ve Asperigillus niger) plaz-ma membanında P-Tip ATPaz (H+-ATPaz) enzimine sahiptir.

Helicobacter pylori’nin H+-ATPazı paryetal hücredeki H+/K+

ATPazına benzediği için otoimmün gastritise yol açtığı düşü-nülmektedir.

‹laç Grubu ‹laç PPI PPI’lar›n ‹laçlar›n Absorbsiyonu PPI Üzerine EtkisiÜzerine Etkisi

Antikoagülan Coumarin Omeprazole ARTAR

Esomeprazole

Pantoprazole

Antiepileptik Phenytoin Omeprazole ARTAR Plazma seviyesi artar

Esomeprazole

Antibakteriyel Clarithromycine Omeprazole ARTAR

Antifungal Ketoconazole PPI’lar Absorbsiyon azal›r

Itraconazole

Antiviral Atazanavir Plazma seviyesi azal›r

Nelfinavir PPI’lar Plazma seviyesi artar

Raltegravir Omeprazole

Saquinavir Esomeprazole

Tipranavir Plazma seviyesi düfler

Antidepressant Escitalopram Omeprazole Plazma seviyesi yükselir

Vazodilatatör Citostazole Omeprazole Plazma seviyesi yükselir

Antiplatelet Clopidogrel Omeprazole Aktivasyonda azalma

PPI’larla birlikte kullan›ld›¤› zaman ilaç-ilaç etkileflimi görülen baz› ilaçlar

GG 185

Helicobacter pylori’nin H+-ATPaz’ına karşı gelişen antikorla-rın paryetel hücredeki H+/K+-ATPaz ile reaksiyona girdiği bil-dirilmektedir. H+/K+-ATPaz (proton pompası); midede, par-yetal hücrede, membrana bağımlı bir enzimdir. Lümene H+

salınımında ana rol oynayarak HCl oluşumunu sağlar. H+/K+-ATPaz pompası yalnız mide paryetal hücrelerinde bulunmaz.Mide dışında da;

1) Laringeal submukozal glandlarda seromusinöz hücre vekanalcıklarda (ductus) bulunur.

2) Akciğerlerde mukus hücrelerinde ve ductuslarda bulunur.

3) Submandibuler glandlarda ve larenksde mideden dahadüşük konsantrasyonlarda bulunur. Larengofarengealbölge submukozası glandlarında asit salımının kronik la-renjitis, larengofarengeal reflü hastalığı ile ilişkisi olduğukonusunda ciddi bildirimler vardır.

4) Kolonda fırçamsı kenar membranında (Brush bordermembranes) bulunur.

5) Böbrekte medullada toplayıcı kanalların epitelinde bulu-nur. Böbreklerde sekresyon ve absorbsiyon faaliyetindeetkinlik gösterir.

6) Adale liflerinin relaksasyonundaki etkinliği yanı sıra siniriletiminin ilerlemesinde de rolü olduğu bildirilmektedir.

7) H+/K+-ATP-az enzimine sahip asit üreten bakteriler; ağızboşluğunda, özofagusta gelişip, çoğalarak asit üretebilir-ler. Proton pompa inhibitörleriyle o bölgelerde oluşanasit üretimini bloke etmek mümkündür. Gastrik ve non-gastrik H+/K+-ATPaz benzerlik gösterir. Her ikisinde de αve β sub-uniteleri vardır.

Gastroözofageal reflü hastalığı ve larengofarengeal reflü has-talığının fizyopatolojisinde, yalnız asit mide içeriğinin regürji-tasyonunu sorumlu tutarak, her şeyi açıklamak mümkün de-ğildir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve HELİCOBACTER PYLORI

Hp’nin midede kolonize olarak mukozada inflamasyona yolaçtığının ortaya konması ile başlayan araştırmalar gastroente-rolojide yeni bir çağın başlangıcı olmuştur. Kısa zamanda ya-pılan çalışmalarda; Hp’nin midede yol açtığı akut gastritisinzamanla kronik aktif gastritis gelişimiyle sonuçlandığı, Hp ileenfekte olanların %10-15’inde zaman içinde peptik ülser ge-

lişme riski oluştuğu ve MALToma riskinin ise %0,01 olduğubildirilmiştir.

Kronik aktif gastritisin, zamanla kronik atrofik gastritise doğ-ru ilerlerken bazı olgularda metaplazi ve displazi gelişme ris-kinin oluştuğu gösterilmiştir. Hp pozitif olgularda mide Cagelişme riskinin ise %0,1-1 olduğu bildirilmiştir. Kronik infla-masyonun midede kanser riskini arttırdığının ortaya konma-sı gerçekten bir devrim olmuştur. Peptik ülser hastalığının et-yolojik ajanının bir mikroorganizma olduğunun ortaya kon-ması tıp insanlarına büyük mutluluk vermiştir.

Hp’ye bağlı kronik gastritis, sonunda gastrik atrofi evresinegeçer. O dönemde midede asit salgılayan paryetal hücrelerde kalmayacağından aklorhidrik midede kolaylıkla fekaloidbakterilerin çoğaldığı görülür. Oluşan koşullar mide kanseri-nin gelişimi için oldukça uygun ortam yaratır.

Bazıları son yıllarda toplumda Hp prevelansının düşmesiyleGÖRH prevelansında bir artışın görüldüğünü iler sürmüşler-dir. Bunlar Hp enfeksiyonunun insanları GÖR hastalığındankoruduğunu iddia etmişlerdir. Elbetteki Hp’ye bağlı kronikgastritis zaman içinde atrofik gastritis, gastrik atrofi evreleri-ne geçerek aklorhidri oluşacaktır. Asit ortadan kalkınca daasit reflüsü görülmeyecektir. Bu döneme ileri yaşlarda geçile-ceği unutulmamalıdır. Hp ile GÖRH arasındaki gerçek şudur;

1) Hp eradikasyonundan önce GÖRH olanların eradikas-yondan sonra da reflüleri devam edebilir.

2) Hp eradikasyonundan önce reflüsü olmayanlarda eradi-kasyondan sonra reflü görülmez.

3) Hp eradikasyonunun GÖRH üzerine olumsuz bir etkisiyoktur.

Proton pompa inhibitörleri; Helicobacter pylori’yi hem di-rekt hem de indirekt olarak etkilemektedirler.

- Hp eradikasyonunda kullanılan antibiyotiklerin etkisi mi-de asiti azaldıkça, intragastrik pH arttıkça ARTMAKTADIR.

- PPI’ların (Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol ile yapıl-mış çalışmalarda) direkt olarak Hp üzerine bakteriyostatiketkisi olduğu gösterilmiştir. Bu etkiyi en iyi lansoprazolüngösterdiği saptanmıştır. PPI’ların bu bakteriostatik etkile-rinin doğrudan bakterinin sahip olduğu P-Tip ATPaz’ın in-hibisyonundan ileri geldiği gösterilmiştir.

- Rabeprazolün de direkt olarak Hp’yi etkileyerek midedekolonize olmasını inhibe ettiği gösterilmiştir (gerbillerde).

186 EYLÜL 2013

- Proton pompa inhibitörleri Hp’nin üreaz aktivitesini deinhibe etmektedirler. Bu etki lansoprozolde oldukça be-lirgindir. Bu etki PPI’ların Hp’ye direkt etkisiyle oluşmak-tadır.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve AŞIRI BAKTERİ ÇOĞALMASI

Gastrik asiditenin bakteri üzerine etkisi 1904’den bu yana bi-linmektedir. Hewetson 1904 yılında Staphylococcus aureusve Pseudomonas aeruginosa kültürünü kendi midesine ve-rerek cocci (S. aureus) lerin 30-45 dakikada, bacilli (P. aeru-ginosa) lerin de 60-90 dakikada öldüğünü göstermiştir. 1934yılında A. F. Hurst, amipli ve basilli dizanterinin en sık aklor-hidrik insanlarda görüldüğünü bildirir. Uzun yıllardır mideasit sekresyonunu bloke eden ilaç kullananlarda enterik en-feksiyonlara yatkınlık husule geldiği bildirilmektedir. Mideasitinin insanı bakteriyel enfeksiyonlardan koruduğu kabulgörmüştür.

Bakteriler asit etkisinden kurtulmak için geçirdikleri evrimlebazı mikroorganizmalar aside dayanıklılık kazanarak asit or-tamdan geçişi kolaylaşmıştır. Böylece aside duyarlı bakterilerasit ortamda ölürlerken, dirençli olanlar mideyi rahatça terkederek barsaklara geçebilmektedir. Aside dayanıklılık intrin-sik özelliklerden ya da asit ortama adaptif yanıtın oluşmasın-dandır. Benzer metabolik özelliklere sahip Escherichia colive Shigella flexneri pH 2-2,5’da yaşamlarını devam ettirebilir-ken, Salmonella typhimurium pH 3’de bile yaşamını devamettiremez. Düşük pH’larda varlığını devam ettirebilen bakte-rilerin enfekte edici miktarı çok azdır (E. coli 0157 ve Shigel-la için 10 canlı bakteri yeterlidir). Salmonellai spp. için ise en-feksiyon husule getirici miktar 105 mikroorganizmadır.

Yersinia enterocolitica ve Hp üreaz enzimine sahip iki bak-teridir. Her ikisi de üreyi hidroliz ederek CO2 ve ammonyumhusule getirirler. Ortaya çıkan ammonia bulutu bakteriyi asi-tin etkisinden koruyarak bu bakterilerin yaşamlarını devamettirebilmelerini sağlar.

İster proton pompa inhibitörlerinin kullanımına bağlı olsun,isterse başka nedenlere bağlı olsun; aklorhidrik mide anor-mal bir ortamdır. Bu ortamda aşırı bakteri çoğalması, bakterikolonizasyonu veya enfeksiyon gelişmesi oluşacak koşullarabağlıdır. Yalnız başına asit sekresyonunun inhibe edilmesi aşı-rı bakteri çoğalması için belirleyici değildir. Bakterinin kolo-nize olabilmesi için önce bakteriye karşı spesifik bir yanıtın

ve enfeksiyonun gelişmemesi gerekir.

Aşırı bakteri çoğalması (Bacterial Overgrowth) bakteri sayısı-nın artması anlamına gelir. Mide asitinin olmadığı veya inhibeedildiği durumlarda midede, oro-farenks orijinli bakterilerinsaptandığı ve sayıca arttığı görülür. Çünkü asit olmadığındanbakteriler ölmemekte, bu nedenle de sayıca fazlalaştığı görül-mektedir. Yani artış bakterilerin üreyip, çoğalmasından kay-naklanmamaktadır. Bu nedenle gerçek aşırı çoğalma olarakele alınması doğru değildir.

Normal koşullarda mide suyu aspıratından ve gastrik muko-za biyopsi örneklerinden yapılan kültürlerde; Hp dışında azmiktarda oral floraya ait bakterilere rastlanabilir. Mide pH’ıyükseldikçe üretilen bakteri artmaktadır. pH 4’ün üstündeLactobacillus spp. ve Streptococcus spp. üretilebilirken pH5’in üstünde ise başka bakteriler de üretilebilir. pH 4’ün altı-na inince birkaç saatte bakterilerin çoğalmasının durduğugörülür.

Normalde barsak floarasında görülen koliform bakterilerinpernisiyöz anemili olgularda midedeki aklorhidrik ortamdada görüldüğünü bakteriyolojik araştırmalar ortaya koymakta-dır. Standart dozlarda PPI kullanıldığında pernisiyöz anemideolduğu gibi asitin mutlak yokluğu söz konusu değildir. Asit-pepsinle ilişkili mide hastalıklarının tedavisinde PPI kullanı-mındaki amaç mide pH’ını 4’ün üstüne çıkarmaktır. Yüksekdoz PPI kullanılmasını zorunlu kılan durumlarda (Hp eradi-kasyonu yüksek doz PPI 4x1+Amoxicilline 500 mg 4x1 /2Hafta, GÖRH vs) ve “Poor metabolizers”larda gastrik pH nöt-ral değerlere kadar ulaşabilir. Genellikle standart tedavilerde(PPI 1x1 veya 2x1 kullanımında) gastrik içerikte oro-farenge-al flora örneklerine rastlanabilir. Uzun süre PPI kullananlardada benzer bakterilerin varlığı görülür.

Mide Kanseri Patogenezinde Bakteriyel Aşırı Çoğalmanın Rolü Var Mıdır?

Correa’nın mide kanseri patogenezi konusundaki hipotezinegöre; aklorhidrik mide koşullarında diyetteki nitrat nitritedönüşür, bu da diyetteki aminlerle birleşerek karsinojenik N-nitrozaminlere dönüşmektedir. Oluşan nitrozaminler de kan-ser oluşumuna yol açmaktadır. Bu sürecin tamamlanabilmesiiçin midede nitratları nitritlere dönüştürecek bakteri türleri-nin yanısıra N-nitrozasyon yapacak bakteri türlerinin de bu-lunması gerekir. Bu bakterilerin de metabolik aktivite göster-meleri gerekir.

GG 187

Nitratların Bakteriyel Metabolizma ile Nitritlere Dönüşümü

Son yıllarda diyetteki nitratların oranı hızla artmaktadır. Nor-mal günlük bir diyetin İngiltere’de 54-95 mg nitrat ve 1,4-4,2mg nitrit içerdiği görülmektedir. Yapılan epidemiyolojik araş-tırmalar; midede yüksek nitrit konsantrasyonu ile mide kan-seri, displazi, metaplazi arasında ilişki olduğunu ortaya koy-maktadır. Genellikle yiyeceklerle çok az miktarda nitrit alınır.Bazı saklanmış et ve sebzelerde az miktarda nitrit bulunur.Üst gastrointestinal kanaldaki nitritin kaynağını; oral florada-ki bakteriler aracılığı ile nitratların nitritlere indirgenmesi fe-nomeni oluşturur.

Yiyeceklerle alınan nitratlar ince barsaklarda absorbe olur.Sonra; ince barsaklarda absorbe olan nitratların %25’i tükü-rük bezleri aracılığı ile ağız boşluğuna salgılanır. Ağız boşlu-ğuna salgılanan nitratların %20’si (diyetteki nitrat’ın %5’i)bakteriyel metabolizma ile nitrite çevrilir. Bu nitritler de tü-kürükle mideye geçer. Midenin asidik ortamına geçen nitrit-ler; “Nitrous Acid (nitröz asit)” sonra da N2O3, NO+ ve NOSCN’e dönüşür. Bunlar da diyetteki amin ve amidlerle N-nitro-za (NOC) bileşkelerine dönüşür. Normal koşullarda sağlıklımidede askorbik asit mevcuttur. Askorbik asit bu nitroza tü-revlerini nitrik okside (NO) çevirir. Böylece oluşacak “nitro-zasyon” reaksiyonlarını önler.

pH 4’ün üzerinde yukarıdaki reaksiyonların hiçbiri gelişmez.Tükürükle yutulan nitritler midede birikir. Nitritler midedekikronik inflamasyon alanında NO olarak da oluşabilir. Bakteri-ler doğrudan NO da üretebilir. Aklorhidrik midede nitritinkaynağı birden çok olabilir.

1) Bakteriyel metabolizma ürünü

2) Tükürükle mideye geçen nitrit

3) Midede NO teşekkülü

Nitrozamin teşekkülü kimyasal olarak optimum pH 2’de,bakteriyel olarak ise optimum pH 7’de gerçekleşir. Gastrikkarsinogenezisde “volatile” uçucu N-nitrosaminler dahaönemlidir. Üst sindirim sistemi endoskopisinde aspire edilenmide suyunda farklılıklar gösteren miktarlarda volatil N-Nit-rozamin bulunduğu gösterilmiştir.

Bakteriler bir yüzeye tutunurlarsa biyolojik aktiviteleri yük-sek olur. Lümen içinde olurlarsa metabolik aktiviteleri de dü-şüktür. Son zamanlarda yapılan araştırmalar; PPI kullanımı ile

gastrik nitrozamin artışı arasında ilişki olduğunu ortaya koy-muştur. Konuyla ilgili yeni araştırmalara gereksinim vardır.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ’NİN KULLANIMI VE ENTERİK ENFEKSİYONLAR

Dış dünyadan yiyecek ve içeceklerle alınan mikroorganizma-ların zararsız hale getirilip, dışkı ile yine geldikleri dış dünya-ya atılması gerekir. Bu işlevin sorunsuz yerine getirilmesi içinbünyemizde devamlı aktif halde çalışan savunma sistemimevcuttur. Gastrointestinal kanalın mukozası histolojik yapı-sı nedeniyle güçlü bir bariyerdir. Mukoza; bakterilerin bariye-ri aşmasına engel olmak için çeşitli antimikrobiyal faktör desalgılamaktadır. Bu antimikrobiyal faktörler; laktoferin, lizo-zim, sekretuvar IgA gibi makromoleküler proteinler ve asit,bazlar, safra tuzlarıdır.

Patojen mikroorganizmalara karşı en önemli bariyer sistem-lerinden biri de, mukozaya yerleşmiş olan, normal gastroin-testinal floradır. Normal flora patojenlerin kolonize olmasınafırsat vermez. Diğer savunma faktörlerinin yanı sıra gastroin-testinal peristaltik aktivite de süpürgeleme fenomeniyle mik-roorganizmaları kolona, sonra da dış dünyaya süpürerek kat-kıda bulunur.

Mikroorganizmalar mukozaya invaze olma fırsatı bulursa, ozaman da ikinci bariyer sistemi devreye girer. Doğal ve kaza-nılmış hümoral sistem gelişen olaya el koyar. Lokal ve genelimmun sistem devreye girerek lokal ve sistemik immünolo-jik yanıt oluşur. Lökositlerin önemi ön plandadır. Bu bariyersistemi başarısız olursa işte o zaman bakteriyel, viral, fungalenfeksiyon gelişir.

1976 Pseudomonas stutzeri

Xanthomonas compestris

1984 Peptococcus asaccharolyticus

1985 Pseudomonas aeruginosa

Proteus mirabilis

Klebsiella pneumoniae

Neisseria supp.

1988 Escheria coli

Proteus morganii

1990 Neisseria mucosae

1997 Campylobacter jejuni

Neisseria cinerera

Helicobacter pylori

Nitrozamin Üreten Bakteriler

188 EYLÜL 2013

Proton pompa inhibitörleri konakçının savunma sisteminibozmaktadır. PPI’lar mide asit sekresyonunu inhibe ederekolumsuz etki yaparlar. Çünkü mide asidinin (pH-2) aside du-yarlı mikroorganizmaları öldürdüğü konusunda yayınlar var-dır. PPI’lerinin; pH’yı yükselterek, midenin boşalmasını ge-ciktirerek, bakteriyel translokasyona zemin hazırlayarak, mi-de mukusunun vizkositesini azaltarak, normal florada deği-şikliklere yol açarak savunma sistemi üzerine olumsuz etkiyaptıkları bildirilmektedir.

PPI’lar lökosit fonksiyonları üzerine de olumsuz etki yapmak-tadır. PPI’lar lökositlerin endotelyal hücrelere adezyonundaazalma, bakterisidial etkisinde azalma, nötrofil fagositozisin-de ve phagolysosome asidifikasyonunda inhibisyona yolaçarlar.

PPI kullananlarda en sık bildirilen yan etki diyaredir. Kısa sü-re kullanımlarda (4-6 hafta) %3,7-4,1 sıklığında diyare bildiri-lirken, uzun süre (12 ay) kullanımlarda diyare görülme sıklı-ğı %9,3-%14’e kadar çıkmaktadır. İtalya’da yapılan bir çalış-mada yaşlılarda %9,1 sıklığında diyare saptanmıştır. Yapılançalışmaların çoğunda diyarenin etyopatogenezi belirsizdir.

PPI kullananlarda Turist diyaresi (Travelers diarrhea) görül-mesi özellikle geri kalmış ülkelere yapılan seyahatlerde sorunolabilir. Özellikle salgınların olduğu bölgelere seyahatlerdePPI kullanımı bilhassa da “Poor metabolizer”larda yüksek riskyaratır.

PPI kullananlarda Salmonella enfeksiyonu görülme sıklığıkullanmayanlara göre daha yüksektir. Salmonella mikrobuaside duyarlıdır ve pH 3’ün altında yaşamaz. PPI kullananlar-da, özellikle “Poor metabolizers” da (PPI plazma seviyesi yük-sek olacağından asit sekresyonu etkin şekilde inhibe olur) veyüksek doz PPI kullananlarda (4x1/gün) asit sekresyonu et-kin şekilde inhibe edileceğinden bakteri midede etkilenme-den kolaylıkla barsaklara ulaşacaktır. Campylobacter de asitduyarlı olduğundan, normalde midede bu bakteri asitle öldü-rülür. Asit etkin şekilde bloke edilirse Campylobacter de yo-ğun şekilde barsaklara geçerek enfeksiyon riski yaratır.

Kolera; Vibrio cholerae ile kontamine su ve yiyeceklerin alın-masıyla bu enfeksiyon oluşur. PPI kullanımı bu enfeksiyoniçin riski arttırır. PPI’ların uzun süre yüksek doz kullanımı en-terojenik Escherichia coli enfeksiyonu için de risk yarabilir.

Giardia lamblia aside duyarlıdır. Aklorhidrinin giardia enfestas-yonu için risk olduğu bilinmektedir. PPI ile asit salınımı etkinşekilde bloke edilirse giardiazise yakalanma riski artacaktır.

Clostridium difficile Bağlı Diyare

“Clostridium difficile associated diarrhea- (CDAD)” Son yıl-larda bu hastalığa bağlı olarak hastaneye yatışın artmasınınyanı sıra, buna bağlı hastane giderlerinin de artması, konu-nun önemle ele alınmasına yol açmıştır. Clostridium difficilediyareye neden olur. Bazı ciddi olgularda psödomembranözkolitis ve kolonik perforasyon görülür. Clostridium difficilebağlı enfeksiyonların çoğu, hastanede yatmakta olan ve anti-biyotik kullanan hastalarda görülür. Genel popülasyonda dakötü sanitasyon koşulları nedeniyle C. difficile bağlı enfeksi-yonlarda artış olduğu bildirilmiştir.

Genellikle midede etkilenmeden barsaklara geçen mikroplaruygun bölgelerde yerleşerek hastalıklara yol açar (Salmonel-la, Clostridium difficile).

C. difficile vücuda oral yoldan alınır. C. difficile midedeki asitbariyerden kurtulursa yolculuğuna devam ederek kalın bar-sağa ulaşır. C. difficile kalın barsakta çoğalarak ürettiği toksinA ve B ile hastalığın gelişmesine yol açar. C. difficile bağlı en-feksiyon antiklostridial antibiyotikler ile ( Vankomisin, Metro-nidazol) tedavi edilir. C. difficile bağlı enfeksiyondan korun-mak için (prevantif ) Saccoromyces boulardii-probiyotik-kullanımı önerilmektedir. Son zamanlarda tedaviye inatçı sıktekrarlayan olgularda fekal transplantasyon önerilmektedir.Tedaviye yanıt vermeyen olgularda total kolektominin gün-deme geldiği unutulmamalıdır.

Clostridium difficile anaerobik bir mikroorganizmadır. Bumikroorganizma sporlaşabilir ve sporları aside dirençlidir.Çevrede sporlaşmış olarak bulanan bu bakteri çevreden ko-laylıkla alınabilir. Spor formu aside dirençli olduğundan incebarsaklara kolaylıkla ulaşır ve orada da kolaylıkla vejetatif for-ma geçer. Vitalite kazanan C. difficile kolona geçerek süratleçoğalmaya başlar. CDAD ile proton pompa inhibitörü kullanı-mı arasında sıkı bir ilişki olduğunu söylemek kolay değildir.Çünkü konuyla ilgili araştırmaların sonuçları çelişkilidir.PPI’lar yüksek doz kullanılır ve mide asit sekresyonu da etkinşekilde bloke edilirse risk artacaktır. Ayrıca PPI’lar lökositfonksiyonları üzerine olumsuz etkileriyle de C. difficile bağlıdiyare gelişme riskini arttıracaktır.

CDAD etiyolojisinde ilk sırayı antibiyotik kullanımı almak-tadır. Diğer risk faktörleri ise;

- İleri yaş

- Hastanede yatma

GG 189

- Nazogastro-duodenal tüp takılması

- Altta yatan ciddi hastalık

- Anti-neoplastik tedavi

- İmmunsupressif tedavi

- C. difficile ile enfekte hasta veya taşıyıcı sağlık personeliile temas

- Kalabalık ortamda yaşama

- Jejunal beslenme

- Yetersiz temizlik

Bazı araştırmacılar; antibiyotikler normal florayı bozunca, flo-radaki dengenin bozulmasını fırsat bilen C. difficile’in aşırıçoğalarak ürettiği toksin A ve B ile hastalığa neden olduğunubildirmektedirler. Bazıları da; PPI’ların mide asit sekresyonu-nu inhibe ederek, gastrik bariyeri yıkarak, C. difficile’in ko-laylıkla barsaklara geçmesine fırsat yarattığını öne sürmekte-dirler.

PPI’lar indirekt olarak yani gastrik asit bariyeri yıkarak enfek-siyon riskini arttırmaktadırlar. C. difficile’de H+-ATPaz olma-dığından PPI’ların direkt etkisi yoktur. Yüksek doz ve devam-lı PPI kullananlarda C. difficile bağlı diyare riskinin yüksek ol-duğu unutulmamalıdır.

Uzun süre PPI kullanan yaşlılarda, karaciğer CYP2C19 enzimaktivitesi yetersiz olanlarda (Poor metabolizers), yüksek dozPPI kullananlarda etkin asit inhibisyonu sağlanacağından, bunedenle de bakterilere karşı ilk bariyer olan mide asit bariye-ri yıkılmış olacağından enterik enfeksiyon riskinin artacağımutlaka gündemde tutulmalıdır. PPI’lar antibiyotiklerle ya dakemoterapötik ajanlarla birlikte kullanılırsa CDAD riskinin ar-tacağı da unutulmamalıdır.

Proton Pompa İnhibitörü Kullanımı ve İnce Barsaklarda Aşırı Bakteri Çoğalması

Normalde proksimal ince barsakta bakteri konsantrasyonu104/ml’den azdır. Çoğu oral flora orijinli transit halindeki ae-robakterilerdir. Çünkü luminal içerik intestinal motilite, mideasidi ve bakteriyostatik sekresyonlarla flora bakterileri düşükkonsantrasyonda tutulur. PPI’ların kullanımı ile yapılan çalış-malarda midedeki aşırı bakteri çoğalmasının da orofarengealflora orijinli olduğu gösterilmiştir. PPI kullananlarda normalmotilite, normal safra salgılanmasının olduğu hallerde gastrikasit inhibisyonu sonucu üst gastrointestinal sistemde az

oranda anaerob (Bacteroides spp. ve Clostridium spp.) bak-teriye rastlanır. Bunlar safra tuzlarını dekonjuge etme yetene-ğine sahip olduklarından maldijesyona yol açabilirlerse de ol-dukça nadir bir durumdur.

İnce barsaklarda aşırı bakteri çoğalması (Small intestinal bac-terial overgrowth=SIBO) proksimal ince barsakta aşırı bak-teri bulunması ile karakterizedir. Proksimal ince barsak aspi-ratında ml’de 105den fazla (>105 colony forming units/ml)koloni oluşturan ünite bakteri bulunur. Proksimal ince bar-sakta kolonik tip bakterilerin görülmesi ve çoğalmasının or-taya konması ile aşırı bakteri çoğalması tanısı konur. Doğru-dan veya dolaylı yöntemleri içeren birçok test ile ince barsakaşırı bakteri çoğalması (İBABÇ) tanısını koymak mümkün-dür.

1991 yılında 14 gün 20 mg/gün omeprazol kullanarak laktü-loz hidrojen nefes testi ile yaptığımız çalışmada kısa dönem(2 hafta) PPI kullanımının aşırı bakteri çoğalmasına neden ol-madığını ortaya koymuştuk.

Proton pompa inhibitörlerinin ince barsaklarda aşırı bakteriçoğalmasına yol açıp açmadığı konusunda yapılan çalışmala-rın sonuçları çelişkilidir. Bazı araştırıcılar proton pompa inhi-bitörlerinin gastrik, duodenal ve jejunal florada değişiklikleresebep olduğunu, bu durumun da irritabl barsak sendromu-nu (İBS) düşündüren semptomlara yol açtığını bildirmişler-dir. PPI → üst gastrointestinal sitemde florada bozulma →ince barsaklarda aşırı bakteri çoğalması → İBS, gelişme ola-sılığı öne sürülmüştür.

İrritabl barsak sendromunu düşündürecek semptomları olan(özellikle gaz, şişkinlik, aşırı gaz çıkarma ve diyare hatta daha

Özden A, Dönderici Ö ve ark. Gastroenteroloji 1991;2:329-33.

190 EYLÜL 2013

az oranda da kabızlık - ağrı) olguların %25-40’ında ince bar-sak aşırı bakteri çoğalması olduğu bildirilmiştir.

PPI’ların ince barsakta aşırı bakteri çoğalmasına yol açmaktanziyade orofarengeal florada bozukluğa yol açtığını gösterenaraştırmalar gündemdedir. 450 hastada glukoz hidrojen ne-fes testi (glucose hydrogen breath test-GHBT) ile yapılan ça-lışmada PPI kullanan 200 gastroözofageal reflülü hastanın%50’sinde, İBS olup PPI kullanmayan 200 olgunun %24,5’in-de, 50 normal kontrolün %5’inde test pozitif çıkmıştır. Grup-lar arasındaki farklılık anlamlıdır. İBS’liler PPI kullanırsa riskiniki kat artacağı öngörülmektedir.

PPI’lar uzun süre, yüksek doz kullanılırsa (özellikle yaşlılarda,İBS’lilerde Hp pozitiflerde, GÖRH olanlarda) aşırı bakteri ço-ğalması riski gündeme gelebilir. İBABÇ’nin antibiyotikle teda-visinden sonra tekrar PPI kullanılırsa, yakınmaların tekrarla-dığı görülmektedir. H2RA’lerinin de aşırı bakteri çoğalmasınaneden olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (Simetidin, ra-nitidin, famotidin vs).

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ veSPONTAN BAKTERİYEL PERİTONİTİS

Hastaneye yatırılan asitli sirotik hastalarda PPI kullanımı ilespontan bakteriyel peritonitis (SBP) arasında bir ilişki olduğurapor edilince konuyla ilgili çalışmalar da gündeme gelmiştir.PPI kullanımına bağlı gelişen intestinal flora bozukluğununaşırı bakteri çoğalmasına, onun da intestinal permeabiliteyibozup bakteriyel translokasyonu kolaylaştırarak SBP’nin geli-şimine yol açabileceği bildirilmiştir. Asitte protein miktarıyüksekse SBP’den koruyucu olabileceği de ortaya konmuş-tur. İnce barsak aşırı bakteri çoğalması tanısı konan olguların%25’inde barsakta permeabilite artışı geliştiği, bunun da bak-teriyel translokasyonu arttırarak SBP’ye yol açtığı ortaya kon-muştur.

Dekompanse karaciğer sirozu olgularında reçete edilenPPI’ların rastgele yazıldığı görülmektedir. Olguların yaklaşıkyarısında PPI’lar endikasyonsuz reçete edilmiştir. Dekompan-se asitli siroz olgularında PPI rastgele kullanılmamalıdır.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRÜKULLANANLARDA PNÖMONİ OLMA RİSKİ

Proton pompa inhibitörleri dünyada en yaygın ve en çok kul-lanılan ilaçlar listesinde ilk sıralarda yer alırken en güvenilirilaçlar listesinde de ilk sıralarda bulunur.

Asit salınımını inhibe eden ajanların gastrik florayı etkilediğibilinmektedir. Bugünkü bilgilerimize göre normal koşullardaH. pylori dışında hiçbir bakteri midede kolonize olamaz. Hpdışında midenin asidik ortamında başka bakterilerin koloni-ze olamayacağı bu gün için bir gerçektir. Mide asidi inhibeedilecek olursa, hipoklorhidrik ortamda, yuttuğumuz mik-ropların görülmeye başladığını görürüz. Çünkü midedekiasit yokluğu nedeniyle alınan bakteriler öldürülememiştir.Midede öldürülemeyen bakteriler tükürükle geldikçe birikirve orada çoğalırlar. Onlara karşı spesifik immun yanıt geliş-mez ve mukozal çevrede inflamatuvar yanıt oluşup enfeksi-yon gelişmez ise orada kolonize olma şansları vardır. Çoğuzaman oral orijinli bakteriler mide asidinin inhibe edildiği ko-şullarda midede luminal içerikte çoğalarak normalden dahayüksek konsantrasyonlarda görülür. Bu aşırı çoğalmadır(Overgrowth). Midede mikroorganizmaların varlığı ve çoğal-ması pH bağımlıdır. Midede pH 4’ün üstünde ise Lactobacil-lus’lar ve Streptococcus’lar çoğalabildikleri için aspire edilengastrik içerikte saptanabilirler. Midede pH 5’in üstünde isediğer türlere de rastlanabilir. Çünkü birçok bakteri türü depH 5’in üstünde çoğalabilmektedirler.

Unutmamak gerekir ki standart dozlarda (tek veya çift doz)PPI kullananlarda midede pH’ın 4’ün altına düştüğü dönem-ler vardır (özellikle hızlı metabolize eden insanlarda). PPIkullananlarda midede gram negatif koliform bakterilere ge-nellikle rastlanmaz. Pernisiyöz anemi olgularında gram nega-tif bakterilere rastlanabilir. PPI kullananlarda genellikle mide-de ağız ve orofarenks florasında bulunan bakterilere rastlanır.

PPI’lar ile mide pH’ı arttıkça mide suyu ve mukozal biyopsi-lerde bakteri çoğalması görülür. Bu gerçek bir aşırı bakteriçoğalmasından ziyade ağız-farenks florasından gelen bakteri-lerin uygun mide pH’ında birikmesinden ibarettir. OysaPPI’lar; ortamdaki pH’yı yükselterek bakterilerin üst gastro-intestinal sistem ve oro-farengo-larengeal bölgede kolaylıklakolonize olarak üremelerini kolaylaştırırlar.

PPI’lar direkt ve indirekt olarak normal gastrointestinal, oro-farengo-larengeal floradaki dengeyi bozarak fırsatçı enfeksi-yonlara zemin hazırlarlar. PPI’lar kandan diffüzyon yoluyla tü-kürüğe geçerler. Bu yolla oral floraya direkt etki yaptıkları bil-dirilmektedir. PPI’ların tükürükteki konsantrasyonu kandandaha düşüktür. PPI’lar bakterideki H+-ATPaz pompasına etkiederek florayı doğrudan da etkileyebilirler (Antibakteriyel et-ki). Midede; PPI → H+/K+ -ATPaz inhibe olur → Midede asitsalınımı inhibe olur. Asit↓ → Bakteriyel çoğalma. Midede

GG 191

pH arttıkça bakteriyel çoğalma da artmaktadır. Yüksek pHmidede bakterinin üremesini kolaylaştırmaktadır. Normaldeinsanda oral pH 6,45’dir.

Solunum sisteminde insanda; larengeal seromüsinöz gland-lar ve akciğer mukus glandları sekresyonlarının pH’sı PPI’lar-dan etkilenmektedir. PPI’lar sözünü ettiğimiz glandlardakiH+/K+ ATPaz aktivitesini bloke ettiklerinden pH yükselir veortam bakterilerin çoğalması için uygun hale gelir. Her bak-teri türünün çoğalması için uygun bir pH vardır. Bazen deters bir denge vardır. Lactobacillus laktik asit üretir, bu damantarın (Candida albicans) aşırı çoğalmasını inhibe eder.Bu nedenle Lactobacillus; Candida’nın aşırı çoğalmasınınbaskılamak için probiyotik olarak kullanılır.

Yoğun bakım ünitelerinde mekanik ventilatöre bağlı hastalar-da orofarengeal orijinli gram negatif bakterilere bağlı pno-moni gelişimi sık görülür. Oro-farenks ve midenin gram ne-gatif bakteriler ile kolonizasyonu gram negatif pnömonininortaya çıkmasına zemin hazırlar.

PPI’ların non-enterik enfeksiyon riskini de arttırdığına dairveriler mevcuttur. Özellikle PPI kullanan mekanik ventilata-tördeki hastalarda pnömoni riski yüksektir. Mekanik ventila-tördeki olgularda oro-farengeal floranın gram negatif flora iledeğiştiği görülmektedir. Oro-farengal sekresyonun da aşağırespiratuvar bölgeye ulaşarak pnömoniye yol açtığı görülür.Bu nedenle mekanik ventilatördeki olgulara; stress ülseri vegastrointestinal sistem (GİS) kanama riskini azaltmak için,PPI ve H2RA yerine sukralfat (süspansiyon-nasogastrik tüpyoluyla) verilmelidir.

Yoğun bakım ünitelerinde oral veya parenteral PPI kullanan-larda, mekanik vantilatörde olan hastalarda, orofarenks ve mi-de orijinli gram (-) bakterilerle pnömoni olma riski yüksektir.

Yukarı aerodijestif bölgenin normal koşullarda pH’ı düşük-tür. Bu düşük pH bakterilere karşı bir bariyerdir. Uzun sürePPI kullanılırsa hem gastrik pH, hem de yukarı aerodijestifbölge pH’ı yükselir, böylece β-Hemolitik Streptococcus gibipnömoniye yol açabilecek mikroorganizmalar yerleşirler.

PPI’lar hem oral hem de gastrointestinal kanal florasında bu-lunan asit üreten bakteriler (Streptococci, Lactobacilli gibi)üzerine etki ederek asit üretmelerine engel olurlar. Bakteri-yel proton pompalar da insandakine benzemektedir. Bu asitüreten bakterilerin; ağız boşluğu ve özofagusta asit üreterekgastroözofageal reflü hastalığının oluşmasında doğrudan rol

oynadığı ileri sürülmektedir.

PPI’ların bir çok Lactobacilli suşu üzerine yaptığı etkiyle ço-ğalmalarını inhibe ettiği, hatta morfolojik değişikliklere yolaçtığı gösterilmiştir. PPI’lar;

1) Hem oral hem de gastrointestinal ortamda pH’yı yüksel-terek dolaylı (indirekt) yoldan,

2) Hem de normal çoğalmakta olan (üreyen) bakteriyi doğ-rudan (direkt) etkilemektedirler.

PPI’lar ve mantar (fungi, yeast) ilişkisi; Normal floramızda bu-lunan fungilerin çoğunda H+-ATPaz enzim sistemi vardır.PPI’lar bu mantarlar üzerine antifungal etki yapmaktadırlar.PPI’lar (omeprazol) C. albicans ve Saccharomyces cerevi-siae’nın çoğalmasını pH bağımlı olarak inhibe etmektedir. Ya-pılan bir çalışmada Lansoprazol’ün de C.albicans üzerine an-tifungal etki yaptığı saptanmıştır. Aksine bazı araştırmacılarise PPI’ların normal florayı bozarak fungi ve yeast (maya) le-rin aşırı çoğalmasına yol açtığını ileri sürmektedirler.

Toplum merkezli araştırmalar da PPI kullanımın pnömoni ol-ma riskini arttırmadığını ortaya koymaktadır. Fakat özelliklekronik akciğer hastalığı olan yaşlı hastalarda, immunsupressifilaç alanlarda, kortikosteroid kullananlarda, tekrarlayan akci-ğer hastalığı nedeniyle antibiyotik kullanmak zorunda olanlar-da PPI’ları kullanırken dikkatli olmak gerekir. Özellikle yüksekdoz PPI, karaciğer CYP2C19 enzim yetersizliği, uzun süredirPPI kullanımı gibi durumlarda dikkatli olmakta yarar vardır.Çünkü PPI’ların lökosit fonksiyonları üzerine de olumsuz etki-si vardır. Toplumda; devamlı PPI kullanmak zorunda olanlardapnömoni olma riski PPI kullanmayanlara göre daha yüksektir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİNKEMİK SAĞLIĞI ve METABOLİZMASIÜZERİNE ETKİSİ

Uzun süre PPI kullanan olgularda kalça kemiği kırığı görülmesıklığının PPI kullanmayanlardan daha fazla saptanması üzeri-ne konu ile ilgili araştırma ve tartışmalar yoğunlaşmıştır.

- Kalsiyum solubilitesi absorbsiyon için önemlidir.

- İnsolubl kalsiyum tuzlarından iyonize kalsiyumun ayrıl-ması için asidik ortama ihtiyaç vardır.

- İn vitro kalsiyum karbonat’ın ayrışması ve çözülmesi pHbağımlıdır. pH 1’de %96 ayrışma olurken, pH 6,1’de %23oranında olur.

192 EYLÜL 2013

- Anlamlı hipoklorhidri yaşlılarda kalsiyum malabsorbsiyo-nuna yol açabilir.

- PPI tedavisinde insanda insolubl kalsiyum absorbiyonuve kemik dansitesi azalır. Bu konudaki çalışmalarda çeliş-kili sonuçların da olduğu unutulmamalıdır.

- PPI’lar osteoklastik vacuolar H+/K+-Adenosine triphosp-hatase enzimini inhibe ederek kemik rezorbsiyonunuazaltırlar.

- PPI’lar üriner kalsiyum ve hidroksiproline seviyesini dü-şürmektedir. Bu osteoklast aktivitesinin ve kemik rezorb-siyonunun azaldığını gösterir. Osteoblast prekürsörleri-nin, osteokalsin, doku rezistant alkalen fosfataz seviyele-rinin artması da yeni kemik teşekkülünün olduğunu tel-kin eder.

- Omeprazol, kemikteki osteoklastta bulanan H+/K+-ATPaz’ıve kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. Bu durum kemikdansitesini arttırır. Osteoporozu teorik olarak önler.

- H. pylori pozitif olgularda PPI’lar doz bağımlı olarak hi-pergastrinemiye neden olurlar. Bu da hiperparatiroidiz-me yol açabilir. Aksine bir durum da gelişir; PPI’lar mag-nezyum absorpsiyonunu azaltırlar → Hipomagnesemi

1) Diyette kalsiyum

Mide asiti

İyonize kalsiyumun açığa çıkması

Kalsiyum absorbe olur

2) Diyetteki kalsiyum

PPI→ Mide asidi

İyonize kalsiyum

↓Kalsiyum absorbsiyon Kan kalsiyum↓

Kompensatuvar mekanizma paratiroid

Kemik Kitlesi↓

Kemikte osteklastik aktivitenin uyarılması ← Parathormon salınımı

Fraktür Riski↑

Kan kalsiyum seviyesi normalleşir

→ Magnezyum bağımlı parathormon salınımını engeller→ Paratiroid fonksiyonlarını inhibe eder ve tetani gelişir.

- Kalsiyumun absorbsiyonu için midede asidik bir ortamınolması gerekir. İnsolubl kalsiyum tuzlarından iyonize kal-siyum açığa çıkmasını sağlar. Diyetteki kalsiyum tuzları dasolubl hale gelir.

Konuyla ilgili çelişkili araştırma sonuçları olmakla birlikteuzun süre yüksek doz PPI alanlarda ve karaciğerde CYP2C19enzimi yetersiz olanların yüksek doz PPI almalarının kalsi-yum metabolizmasını etkileyeceği açıktır. Kalsiyum absorbsi-yonunun bozulması osteopeni ve osteoporoza yol açarakfraktür riskini arttırabilecektir.

- PPI’ların vitamin D-absorbsiyonu ve metabolizması üzeri-ne etkisi yoktur.

- Pernisiyöz anemide aklorhidri vardır. Bunlarda kalsiyumabsorbsiyonu normal veya hafifçe azalmıştır. PPI’larınyüksek dozda uzun süre (5 yıldan fazla) kullanılmasınınözellikle yaşlı popülasyonda fraktür için risk yaratabilece-ği göz önünde tutulmalıdır.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ

Diyette demir “non-haem” ve “haem” olarak bulunur. Demirihtiyacının üçte ikisi “non-haem” demirden sağlanır. “Non-haem”in büyük çoğunluğu Ferric (Fe+++) formdadır. Mide-den sekrete edilen HCl’in ve askorbik asidin etkisiyle dahasolubl olan ferrous (Fe++) forma indirgenir. Diyet orijinli vemide orijinli askorbik asit demiri (Ferrous) absorbe oluncayadek solubl halde tutar. Demir duodenal enterositler tarafın-dan absorbe edilir.

- PPI’leri hem mide asit sekresyonunu, hem de mideye as-korbik asit salınımını inhibe eder.

GG 193

- Vitamin C yüksek pH’larda stabil değildir. Süratle de hid-ro askorbik aside dönüşür.

- PPI alınmakta iken demir absorbsiyonu optimal değildir.Bir de Hp enfeksiyonu varsa demir absorbsiyonu daha dakötüdür.

- PPI’lar “Non-haem” demir emilimini bozmaktadır. He-mokromatozis (Herediter) olgularında PPI verilerek“Non-haem” demir absorbsiyonunun oranı düşürülerekyıllık flebotomi gereksinimi azaltılmaktır.

- Demir eksikliği anemilerinde yapılan oral demir tedavi-sinde gerekiyorsa PPI kullanılabilir. Çünkü kullanılan de-mir preparatları mide asidi ve Vitamin C’den bağımsız ab-sorbe olmaktadırlar.

- Vücut demiri primer olarak diyetteki demirin absorbsiyo-nu ile regüle edilir.

- PPI’lar dünyada en çok kullanılan ilaçlardan olmasına rağ-men demir eksikliğine yol açtığını ortaya koyan ciddi ça-lışma yoktur. Bu muhtemelen kullanılan dozlarda gastrikasit sekresyonunun tam bloke olmamasından ileri gel-mektedir. PPI’lar yüksek dozda kullanılacak olursa ya daHp’ye bağlı atrofik gastritisin gelişmesi nedeniyle asit sal-gılama kapasitesi azalmış olgularda (yaşlı), PPI uzun sürekullanılacak olursa demirin absorbsiyonunun azalmasısöz konusu olabilir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve B12

VİTAMİN YETMEZLİĞİ

B12 vitamini absorbsiyonu için mide asitine ihtiyaç vardır. Pro-teine sıkıca bağlı olan B12’nin proteinden ayrılması için pepsi-ne ihtiyaç vardır. Pepsinojenin de pepsine dönüşmesi için asi-de ihtiyaç vardır.

Gastrik Asit → Pepsinojen → Pepsin → Proteine bağlı Vita-min B12 → Serbest Vit B12.

Serbest hale gelen kobalamin ( Vit B12) tükürük orijinli R-pro-tenine bağlanır. Çünkü R-proteinlerinin Vit B12’ye affinitesi in-trinsik faktör (İF) den oldukça yüksektir. Bu nedenle parye-tal hücreden salgılanan İF ile B12’nin birleşmesi midede ger-çekleşmez.

Duodeno-jejunal alkalen ortamda pankreatik proteazların et-kisiyle Vit B12 R-proteinlerinden ayrılarak serbest hale gelinceİF ile birleşir. İF ile birleşen B12 proteolitik enzimlere karşı di-

rençli hale gelir. B12-İF kompleksi pankreatik faktör ile debağlanarak terminal ileumdan absorbe olur.

İntrinsik faktör; paryetal hücreyi uyaran histamin, gastrin veasetilkolin’in etkisiyle paryetal hücreden asit salınımı ile bir-likte lümene geçmektedir. PPI’ların dolaylı olarak İF salınımı-nı da etkilediği düşünülmelidir.

Yüksek doz PPI kullanılacak olursa mide asit sekresyonu et-kin şekilde bloke edileceğinden diyetle alınan proteine bağlıVit B12’nin serbest hale geçişi gerçekleşemez. Bu durumdaB12 yetmezliğinin ortaya çıkma riski artacaktır.

Yaşlılardaki atrofik gastritise bir de PPI kullanımı eklenirseasit sekresyonunun inhibisyonu üst düzeyde olacağından B12

yetmezliği riski oluşabilir.

CYP2C19 polimorfizmi olanlardan “Poor metabolizers” en-zim aktivitesi olmayan ya da yetersizlerde de B12’nin absorb-siyonunun yetersiz olma olasılığı yüksektir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ veHİPOMAGNEZEMİ

Magnezyum (Mg) ağırlıklı olarak intrasellüler katyondur.Magnezyum; nöromusküler eksitabilite, membran stabilizas-yonu, oksidatif fosforilasyon, nükleik asit sentezi gibi birçokbiyolojik işlevde rol oynar. Magnezyum esas olarak ince bar-saklardan passif diffüzyon yoluyla absorbe olur. Passif diffüz-yon parasellüler yolla gerçekleşir. Yakınlarda alternatif aktiftransport mekanizmasının da olduğu bildirilmiştir.

Hipomagnezeminin en sık nedenleri böbrek hastalıkları vemalabsorbsiyondur. PPI’lara bağlı hipomagnezemi oldukçanadirdir.

Vücutta magnezyum dengesi; barsaklardan absorbsiyon verenal eksresyon işlevi ile sağlanır. Hipomagnezemi birçokhastalığın seyrinde ortaya çıkabilir. Klinik tabloda; iştahsızlık,bulantı, tremor, apati, depresyon, ajitasyon, konfüzyon, kon-vülziyon, tetani, kardiyak aritmi, letarji, hipokalsemi, hipopa-ratiroid görülebilirse de çoğunlukla asemptomatiktir.

Uzun süre PPI (omeprazol) kullanımına bağlı hipomagneze-mi gelişmiş bir olguda ilaç kesildikten sonra hasta süratle dü-zelmiş, daha sonra hasta tekrar PPI alınca yine hipomagneze-mi gelişmiştir.

PPI’lara bağlı gelişen hipomagnezeminin mekanizması bilin-memektedir. Genetik bir metabolizma bozukluğu söz konusu

194 EYLÜL 2013

olabilir. Magnezyum absorbsiyonunun azaldığı ileri sürülmek-tedir. Belki de magnezyumun yeni belirlenen aktif transportsisteminde genetik bir defekt mevcuttur.

PPI’lara bağlı hipomagnezemide böbreklerden kayıp yoktur.Kusur absorbsiyondadır. Uzun süre PPI kullanacaklarda za-man zaman serum Mg seviyesine bakılması akılcı bir yaklaşımolabilir. Özellikle hipomagnezemiye yol açan “Loop” diüre-tiklerinden birisi veya tiazid kullanlarda serum Mg değerlerikontrol edilmektedir. PPI kullananlarda hipomagnezemi ge-lişme sıklığı bilinmemektedir. Bugüne dek bildirilen olgu sa-yısı 50’nin altındadır.

Bu komplikasyonun gelişmesine zemin hazırlayan risk fak-törlerini de bilmiyoruz. PPI’larla birlikte diüretik veya digoxinalanlarda mutlaka serum Mg’u izlenmelidir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve AKUTİNTERSTİSİYEL NEFRİTİS

İlaca bağlı olarak geliştiği düşünülen bu hastalığın PPI’lara ve-ya metabolitlerinden birine karşı gelişen hipersensitif immünreaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Hastada non-spe-sifik semptomlar vardır. Bunlar; yorgunluk, ateş, bulantı, hal-sizlik, kilo kaybı, pyuria, eozinofilüri veya proteinüri. Hastalıkbazen PPI’lar kullanıldıktan birkaç ay sonra da ortaya çıkabi-lir. Bazı araştırıcılar PPI’lara bağlı “idiosyncratic” bir olay ola-rak ele almaktadırlar. 2007’de yapılan bir çalışmada o tarihekadar sadece 64 olgunun bildirildiği saptanmıştır.

GEBELİK ve PPI KULLANIMI

Gebelikte retrosternal yanma ve asit regürjitasyonu sık görü-lür (%40-85). Gastroözofageal reflünün yanı sıra bir kısımhastalarda ayrıca peptik ülser, H. pylori enfeksiyonu, fonksi-yonel dispepsi gibi sorunlar da olabilir. Bazen hastanın yakın-maları çok ciddi bir hal alabilir ve komplikasyonlar gelişebilir.Bu rahatsızlıkların tedavisinde PPI kullanımı gündeme geldi-ği zaman ilk soru “acaba yan etkisi olur mu!” olmaktadır. Pro-ton pompa inhibitörleri 1988-89’dan beri piyasadadır. Çoğuzaman gebelikte görülen bulantı kusma (%80) ve gastroözo-fageal reflü tedavisinde yaşam tarzı değişikliği, diyet, antiasitvb başarısız kalır. PPI’ların kullanılması zorunlu hale gelir.PPI’lar ile tedavi oldukça başarılıdır. PPI’ların gebelikle kulla-nımı ile erken doğum, spontan düşük, fetal marformasyonarasında ilişki saptanmamıştır. Yalnız gebelik döneminde PPIkullanan annelerin çocuklarında asthım olma riskinin yüksek

olabileceği bildirilmiştir. PPI’lar placentadan geçtiği gibi annesütüne de geçmektedir (omeprazol). Gebeliğin ilk trimeste-rinde PPI kullananlarda bile istenmeyen bir sorun, doğumsaldefekt saptanmamıştır. Hatta “Conception”dan önce PPI kul-lanan kadınlarda bile istenmeyen bir durum yaşanmamış ol-sa da gebelik öncesi periyod dahil ilk trimesterde PPI kullanı-mı konusunda dikkatli olunmalıdır. Kullanmak zorunda ka-lındığında ise düşük dozlar tercih edilmelidir.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ veALZHEİMER HASTALIĞI

Bir zamanlar lansoprazol ile birlikte nonsteroid antiinflamatu-var ilaç kullananlarda Alzheimer hastalığının daha az görüldü-ğüne dair yayınlar varken son günlerde yapılan hayvan çalış-malarında PPI’lerinin amyloid metabolizmasını etkilediği gö-rülmüştür. Alzheimer hastalığı neurodejeneratif bir hastalıktır.Son birkaç dekadda dünya genelinde bir artış dikkati çektiğin-den konuyla ilgili yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Alzheimerhastalığında birçok moleküler hasar tespit edilmiştir. Bunlar-dan en önemlilerinden birisi beyinde amyloid-β (Aβ) madde-sinin ekstrasellüler olarak depolanmasıdır. Bu oksidatif-infla-matuvar hasara yol açmaktadır. Gelişen süreç sinaptik dis-fonksiyonlara neden olur. Amyloid β maddesi, amyloid pre-cursor proteinin (Amyloid’in öncü proteini) iki proteaz aktivi-tesi ile (beta-sekretaz, gamma-sekretaz) parçalanmasındanaçığa çıkar. Hayvan çalışmalarında PPI’ların Amyloid-β üreti-mini arttırdığı görülmüştür. Konuyla ilgili ciddi laboratuvar ça-lışmalarına ihtiyaç olduğu gibi klinik, epidemiyolojik verilerinde değerlendirilerek çözüm üretilmesi gerekir. Yaşlı demans’ı(Dementia) olan olgularda PPI’ların kullanımı konusunda yak-laşım PIM (Potential inappropriate prescriptions) olmalıdır.

PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ’nin MİDEHİSTOLOJİSİ ÜZERİNE ETKİSİ

- Proton pompa inhibitörleri H. pylori negatif kişilerde ön-ceden mevcut gastritisi daha da kötüleştirmezler. Aksinedaha önceden mevcut olan gastritisi iyileştirebilirler.

- Proton pompa inhibitörleri atrofik gastritise neden ol-mazlar.

- H. pylori pozitif kronik aktif gastritis; Atrofik gastritis →İntestinal metaplazi → Displazi → Mide kanserine doğ-ru ilerleme gösterilebilir ya da ilerlemez. PPI’lar bu süre-ci olumsuz şekilde etkileyebilir.

GG 195

- PPI’lar; Hp pozitif antrum ağırlıklı kronik gastritisin, kor-pus ağırlıklı kronik gastritise ilerleyişini hızlandırabilir. Busüreç; atrofik gastritis, metaplazi, displazi hatta mide kan-serine doğru ilerleyebilir. Atrofik gastritis ve intestinalmetaplazi evresinde yapılacak H. pylori eradikasyonu sü-reci geriletmese de sürecin hızını kesebilir. H. pylori era-dikasyonunun intestinal metaplazi gelişmeden (40-45 ya-şından) önce yapılması önerilmelidir.

- PPI’ların kronik aktif gastritis, kronik atrofik gastritis, in-testinal metaplazi, displazi evrelerini hızlandırdığını gös-teren yeterli delil yoktur.

PPI Kullananlarda Hipergastrinemi, Gastrik Karsinoidve Kanser Riski

- PPI’lar mide asit sekresyonunu inhibe ederler.

- PPI’lar somatostatin salgılayan antral D hücrelerini azaltır-lar. G hücrelerinden gastrin salınımı artar, serum gastrinseviyesi yükselir. Hipergastrinemi oksintik hücrelerde hi-perplaziye, paryetal hücre kitlesinde artışa, glandüler di-latasyonlara yol açar. Ayrıca Enterochromaffin like hücre-leri (ECL) uyararak histamin ve chromogranin salınımınıstimule eder ve serum seviyeleri yükselir. Sellüler hiperp-lazi fundus glandarının ağızlarında tıkanmaya yol açarakbalonlaşma ve polipoid görünüme neden olur. Bir yıl ve-ya daha uzun süredir PPI alanların %7-10’nunda hiperp-lastik kistik tipte fundik polip gelişmektedir..

- H. pylori enfeksiyonunda serum gastrin konsantrasyonuhafifçe artar.

- PPI’lar Hp (+) ve Hp (-) kişilerde serum gastrin seviyesi-ni yükseltir.

- PPI’lar apoptozis’i arttırabilirler.

- PPI’lar mide ve özofagus kanser riskini arttırmaz.

- PPIlara bağlı hipergastrinemi ECL hücrelerin sayısını art-tırır, linear veya mikronodüler hiperplazi gelişir (Zollin-ger Ellison Sendromunda hipergastrinemi nadiren ECLçoğalması veya ECL karsinoid ile birliktedir).

Proton Pompa İnhibitörleri Kullanımına Bağlı Fundusda Polip Gelişimi

Fundik polip gelişme riski PPI kullananlarda dört kat artmış-tır. PPI’leri paryetal hücrelerde hiperpalaziye yol açarak polipgelişimine zemin hazırlamaktadır. Fundus polibi PPI kulan-

mayan fakat H. pylori enfeksiyonu olanlarda da görülür. Hperadikasyonu ve PPI kullanımını kesme bu tip poliplerde ge-rilemeye yol açar.

Sporadik “fundic gland polyp” (FGP) lerinde displazi nadirengörülür, kanser gelişimi ise bildirilmemimştir. Familyal ade-nomatöz polipozis sendromunda ise olguların %25-44’ündedisplaziye rastlanır. Bunlarda kanser riski de yüksektir. Fun-dik gland polipleri H. pylori enfeksiyonu olanlarda görüldü-ğü gibi olmayanlarda da görülür.

“Fundic gland polyps” genel olarak toplumun %1,9’unda, fa-milyal adenomatoz polipozis ise olguların %84’ünde görülür.Familyal adenomatöz polipozis olgularında displazi, kansergelişme riski vardır. PPI kullananlarda gelişen fundik polipler-de displazi (Low grade dysplazi-intraepitelial neoplasia) na-dir gelişir. Kronik PPI kullananların %10-30’unda diffüz, line-ar veya mikronodüler ECL hücre hiperplazisine bağlı gelişim-ler görülür. Bu bulgular özellikle PPI kullanan Hp pozitif ol-gularda görülür. Displazi ve invaziv karsinoid bildirilmemiştir.

Proton Pompa İnhibitörleri Hipergastrinemi ve Neoplazi

PPI’lar asit sekresyonunu inhibe eder. Bu da antral G hücre-lerinden gastrin salınımına yol açar. Muntazam PPI kullanımıda hipergastrinemiye neden olur. Gastrin de ECL hücreleriniuyararak Chromogranin, histamin salınımına yol açar. Gastri-nin asit sekrete ettirici etkisi PPI’leri ile inhibe edilir. Gastri-nin proliferatif etkisi (mukozal hücreler üzerine) ise PPI’larile önlenemez. PPI’lar az-orta derecede bir gastrin artışınaneden olur (Serum gastrin seviyesi 50-400 pg/ml), ilaç kesi-lince gastrin seviyesi süratle normale döner. H. pylori’ye bağ-lı antral gastritiste hafif, atrofik gastritiste belirgin gastrin artı-şı görülebilir. H. pylori pozitif kişilerde PPI kullanımında se-rum gastrin seviyesi 400 pg/ml’nin üzerinde olabilir, gastrinintrofik etkisi küçük konsantrasyonlarda (40 pg/ml) görülür.

PPI’lar; uzun süre, yüksek doz kullanılacak olursa hipergastri-nemiye bağlı olarak ECL hücrelerde hiperplazi (%10-30) hat-ta karsinoid gelişme olasılığı (%0,03-%0,12) vardır. Displazigelişmesi oldukça nadirdir. Gastrinin birçok doku üzerine(mide, kolon, pankreas vs.) trofik etkisi vardır. Gastrin ayrı-ca tümör hücrelerinin çoğalmasını da uyarmaktadır. Bu ne-denle PPI’lara bağlı hipergastrineminin kolon Ca, mide Ca,özofagus Ca için risk yarattığı ileri sürülmüştür. Bazıları Bar-rett özofagusda PPI kullanımının kanser riskini arttıracağını

196 EYLÜL 2013

bildirmişse de PPI’ların Barrett özofagusda displaziyi gerilet-tiği gösterilmiştir.

Teorik olarak öne sürülen; PPI kullanımı ile kolon Ca, mideCa arasındaki ilişkiyi doğrulayacak bilimsel hiçbir veri yoktur.PPI’lar kolon Ca, mide Ca riskini arttırmaz. Yeter ki PPI’lar uy-gun endikasyonda, uygun dozda kullanılsın. Konuyla ilgili iyidizayn edilmiş araştırmalara ihtiyaç vardır.

Antral G Hücrelerinden Gastrin Salınımını Stimüle Eden Faktörler

• Gastrik dilatasyon

• Vagal stimülasyon

• Amino asitler

• Hiperkalsemi

• Mide asit salınımının azalması (pH artışı)

• Helicobacter pylori enfeksiyonu - antral gastritis (an-trumda somatostatin salgılayan D hücrelerinde azalma→ gastrin salınımında hafif oranda artış)

• PPI kullanımı mide asit salınımını inhibe ederek gastrinsekresyonuna yol açar.

Proton Pompa İnhibitörleri ile Yapılan Tedavi Tamamlandıktan Sonra Ortaya Çıkan Rebound AsitHipersekresyonu

Hergün muntazam PPI alınırsa gastrin salınımı artar (asit salı-nımı inhibe olacağından), hipergastrinemi nedeniyle parye-tal ve ECL hücrelerde hiperplazi gelişir. Asit sekresyonu inhi-be edilmesine rağmen asit salgılama kapasitesi artmıştır, yanibeklemededir. PPI aniden kesilirse aşırı asit sekresyonu görü-lür. Bu asit sekresyonu tedaviden öncekinden de fazladır. Te-davi öncesinde dispeptik yakınmaları olanların bu yakınma-ları tekrar ortaya çıkar. Tedavi öncesi semptomu olmayanla-rın ise %40’ında dispeptik semptomlar görülür. Kullanılan sü-re ve doza bağlı olarak ortaya çıkan rebound asit hipersekres-yonu devam eder. İki-üç ay içinde asit sekresyonu PPI kulla-nımından önceki değerlere geri döner. PPI’lar birden kesil-memeli, doz azaltılmalı veya gün aşırı verilerek kesilmelidir.Ya da PPI kesilip, H2RA’leri ile bir süre devam edilebilir. Dahaönce yapılan çalışmalarda H2RA’leri kesildiği zaman da rebo-und asit hipersekresyonu geliştiği gösterilmiştir. Bazı hasta-lar; PPI ile tedavi sürecinde yakınmalarının kaybolduğunuunutup, ilacı bitince yakınmaların yeniden ortaya çıkması ne-

deniyle, bu ilaç bana iyi gelmedi diyerek tekrar hekime baş-vurur. Bu nedenle PPI’lar doz azaltılarak hatta gün aşırı veri-lerek kesilmelidir.

CYP2C19 POLİMORFİZMİ ve UZUN SÜREPPI KULLANIMINA BAĞLI YAN ETKİLER

Gastroözofageal reflü hastalığı, larengofarengeal reflü hasta-lığı, uzun süre nonsteroid antiinflamatuvar (NSAI) ilaç kulla-nım zorunluluğu, anti-trombotik tedavi için aspirin, clopi-dogrel kullanmak durumunda olanlar, Zollinger-Ellison Sen-dromu gibi hallerde; uzun süre, hatta bazen yüksek dozdaPPI kullanım zorunluğu olabilir. PPI’ları yüksek dozda kulla-nan kişilerin eğer CYP2C19 enzim aktivitesi yok veya çok dü-şükse PPI metabolize olamayacağından plazma seviyesi çokyüksek olur. Bu nedenle de etkin asit salınım inhibisyonusağlanır, serum gastrin düzeyi de yükselir. Oluşan hipergastri-nemi paryetal hücrelerde ve ECL hücrelerde hiperplaziye yolaçar. ECL hücrelerinden chromogranin-A salınımı artar. VitB12 absorbsiyonu bozulur. 1-2 yıl içinde serum B12 seviyesindedüşme görülebilir.

CYP2C19 polimorfizmi olan “Poor Metabolizers” kişilerdePPI’lar metabolize edilemediğinden plazma PPI seviyesi yük-sektir. Asit salınımı üst düzeyde inhibe edilir. Gastrin seviyeside yükselir. Bazı araştırıcılar bu grupta PPI’ların özellikle Hppozitif olanlarda atrofik gastritis gelişme riskini arttıracağı gö-rüşündedir. Bu nedenle uzun süre PPI almak durumundaolan kişilerde; Hp ile enfekte ise mutlaka Hp eradikasyonuyapılmalıdır.

Antidepresan olarak selektif serotonin reuptake inhibitörlerisık kullanılmaktadır. Bu gruptan sitalopram CYP2C19 enzimsistemiyle metabolize olmaktadır. Sitalopram aynı enzim sis-temini kullanan bir PPI ile birlikte kullanılacak olursa her iki-si de enzim için yarışacaklardır. O zaman istenilen etkiyi ya-pacak effektif kan seviyesi oluşmayacaktır. Aksine sitalopramıkullanan “Poor metabolizers” ise sitalopram kan seviyesi çokyüksek seviyelere ulaşacağından toksik etkiler görülecektir( Ventrikülter disritmi vs).

CLOPİDOGREL ile PPI’ların BİRLİKTEKULLANIMI

Clopidogrel antiplatelet ajan olarak aspirin ile birlikte kardi-yovasküler olayların azaltılması amaçlı yaygın şekilde kullanıl-maktadır. Özellikle akut koroner sendrom’undan sonra stent

GG 197

uygulamalarında kullanılır. Clopidogrel ve aspirin ile birlikteproton pompa inhibitörü kullanılacak olursa gastrointestinalkanama riski anlamlı şekilde azalmaktadır. Ülser ve geçirilmişGİS kanaması hikayesi olanlarda, yaşlılarda, NSAI ilaç kulla-nanlarda, antitrombotik tedavi alanlarda (aspirin+clopidog-rel), antikoagülan kullananlarda proton pompa inhibitörükullanılması gerekmektedir.

PPI ile Clopidogrel’in birlikte kullanıldığı durumlarda stent tı-kanma riskinin %40 arttığı bildirilince konuyla ilgili çalışmalaröncelik kazanmıştır. Yapılan çalışmalarda proton pompa inhi-bitörü kullananlarda clopidogrel’in antiplatelet etkisinin azal-dığı ortaya konmuştur. Bu istenmeyen durum her iki ilacında CYP450 enzim sistemini kullanmasından kaynaklanmak-taydı. Clopidogrel bu enzim sistemiyle aktif ilaç haline dö-nüştürülürken, proton pompa inhibitörleri bu enzim siste-miyle metabolize edilerek inaktif hale getirilmektedir. Bu ikiilaç birlikte kullanıldığı zaman; aynı metabolik yoldan, aynıenzimi (CYP2C19) kullanmak zorunda olduklarından bu en-zimi kullanım için yarışa gireceklerdir. PPI’ların enzime affini-telerinin yüksek olması nedeniyle clopidogrel’in aktif meta-bolitine dönüşümü azalacaktır. Bu ilaç-ilaç etkileşimi, geçim-sizliği clopidogrel’in aleyhine sonuçlanmaktadır. Bu da ilacınantiplatelet etkisini azaltmaktadır. PPI’lar USA’da marketlerdetezgahtan (over-the counter) satıldığı için rastgele kullanıl-ması böyle istenmeyen durumlara yol açabilir. En akılcı yak-laşım ise bu iki ilacı (PPI ve Clopidogrel) birlikte almak yeri-ne 6 saat ara ile almaktır. Çünkü çoğu PPI’ların yarı ömrü 30-120 dakika arasındadır. Ayrıca CYP2C19 enzim sistemini ön-celikli kullanmayarak non-enzimatik yolu tercih eden PPI(Rabeprazole) diğerlerine tercih edilebilir.

Clopidogrel selektif ve irreversibl olarak trombositlerdekiP2Y12-ADP reseptörlerini inhibe eder. Clopidogrel inaktif

“Prodrug”dır. Karaciğerdekisitokrom P450 (CYP) enzimsisteminde iki kez oksidas-yon geçirerek aktif metabo-litine dönüşür. Clopidogre-lin prodrug yani inaktif for-munun %85’i kanda esterazaktivitesi ile hidrolize olarakinaktif metabolitlere dönü-şür. Yalnız prodrug clopi-dogrel’in %15’i karaciğerdeCYP450 enzim sisteminde

oksidasyona uğrayarak aktif forma dönüşür. Aktif clopidogrelde trombositlerin yüzeyindeki P2Y12 reseptörlerinin sistein ya-pı taşları ile disulfid bağları oluşturarak P2Y12-ADP reseptörle-rini inhibe ederek trombositlerin agresgasyonuna mani olur.Clopidogrelin karaciğerde CYP450 sisteminde aktive olmasıbaşlıca CYP2C19 ve CYP3A4 enzim sistemiyle gerçekleşir. Buenzim sistemini kullanarak metabolize olan proton pompainhibitörleri ya da diğer ilaçların birlikte alınması veyaCYP2C19 enziminin bulunmaması (Poor metabolizers) nede-niyle clopidogrel yeterince aktif hale geçemeyebilir.

PPI’ların Aspirin+Clopidogrel tedavisine ilavesi hem ülserhem de gastrointestinal kanama riskini azaltır.

SONUÇ

Proton pompa inhibitörleri dünyada en çok satılan ilaçlar lis-tesinde ilk üç sırada yer almaktadır. Yaklaşık 30 milyarlık birpazar oluşmuştur. Piyasada bulunan PPI’ların %65’i de jene-riktir. PPI’lar uygun endikasyonda, uygun dozda kullanılırsagüvenliği yüksek ve etkin bir ilaçtır. Her gün, dünyanın heryerinde milyonlarca insan bu ilaçları kullanmaktadır. ÇünküPPI’lar asit-pepsin ile ilişkilendirilen (peptik ülser, gastroözo-fagel reflü hastalığı, Barrett özofagus, larengofarengeal reflü,Zollinger-Ellison Sendromu, fonksiyonel dispepsi vs) hasta-lıklarda kullanılan etkin ve güvenirliği yüksek ilaçlardır.

PPI’lar yüksek güvenirlikleri nedeniyle kronik hastalıklardauygun endikasyonlarda uzun süre kullanım için de ruhsatlan-dırılmıştır.

PPI’ların sık görülen yan etkileri ÖNEMSİZDİR.

• Sık görülür (%1-3).

• Baş ağrısı, bulantı, ishal, kabızlık, baş dönmesi, sersemlik,deride döküntü

Clopidogrel Proton pompa inhibitörleri

KC CYP2C19

Aktif metabolit İnaktif metabolit

ClopidogrelYarış

PPI CYP2C19 Clopidogrel aktivasyonunda blokaj

Antiplatelet aktivite yetersizliği

198 EYLÜL 2013

PPI’ların önemli yan etkileri ise NADİRDİR.

• Nadir görülür (%0,01-0,001)

• Toksik hepatit, görme bozukluğu, akut interstisiyel nefrit,hipomagnezemi v.s.

Tıpta devrim yapan ve bugün dünyada en çok kullanılan ilaç-lar arasında yer alan PPI’ların etkinliği ve güvenirliği konusun-daki araştırmalara devam edilmesi gerekir. Temel tıp bilimin-deki gelişmeler zaman içinde her şeyi daha iyi anlamamızaimkan vermektedir. Bugün bazı araştırıcılar eozinofilik özofa-jit tedavisinde PPI’ların etkinliğini ortaya koyarken, bazı araş-tırıcılar da kollajenöz kolit ve eozinofilik özofajit etyolojisindePPI’ların rolü olabileceğini düşüncesini taşımaktadır.

PPI’ların ve diğer bazı ilaçların; karaciğerde sitokrom P450izoenzimleri için substrat görevi görürken bazen de izoen-zimler için inhibitör olduğu unutulmamalıdır. Bazı ilaçlarında CYP450 izoenzimlerini stimüle ettiği bilinmektedir. Bu iş-levleri ilaç-ilaç geçimsizliğine yol açmaktadır. Ayrıca bu etki-leşimde CYP450 izoenzim sistemindeki genetik farklılıklarında rolü artık gün ışığına çıkmıştır. Yakın gelecekte konuyla il-gili yeni aydınlanmaların yaşanacağı şimdiden görülmektedir.CYP450 enzim sisteminin karaciğer dışı kaynakları da büyü-teç altındadır. CYP450 izoenzim ailesi birçok ilacın biyotrans-formasyonundan sorumludur. Bu sistem aynı zamanda ilaçla-rın etkinliğinden, toksisitesinden, azalmış farmakolojik etki-lerinden, yan etkilerinden de sorumludur.

Proton pompa inhibitörleriyle ince barsak epitelinde ilaçtransporter sistemi arasındaki ilişkiler de anlaşılmaya başlan-mıştır. İnce barsaklardan ilaç absorbsiyonu “membrane-bo-und transporter” sistemiyle gerçekleşmektedir. Bu sistem in-ce barsak kolumnar epitelinin yüzey kısmında yerleşmiştir(P-glikoprotein gibi). P-glikoprotein sistemi inhibe edilirsebirçok ilacın absorbsiyonunun arttığı görülmektedir. AksineP-glikoprotein uyarılacak olursa o ilaçların absorbsiyonu azal-maktadır. Yapılan çalışmalarda (omeprazol, pantoprazol, lan-soprazol ile yapılmış) PPI’ların P-glikoprotein sistemi üzerineinhibitör etki yaptığı invitro olarak görülmüştür. Bu transpor-ter sisteminde; MDR-1 gen polimorfizminin de devreye gire-rek, yakın gelecekte ilaçların metabolizmasındaki bireysellik-leri ve ilişkili faktörleri, bilimdeki ilerleme sayesinde daha iyianlamamız mümkün olacaktır. PPI’lar ve “P-glycopretin effluxtransporter” sistemi arasındaki ilişki konusunun takipçisi ol-malıyız ki PPI’ların diğer ilaçların absorbsiyonu üzerine inhi-bitör etkisi olup olmadığını öğrenebilelim.

Yapılan son çalışmalarda; PPI’ların tiroksinin UDP-glukuroniltransferaz enzim aracılıklı hepatik katabolizmasını da etkile-diği ortaya konmuştur. Birlikte kullanımda TSH hafifçe arta-bilmekte bu nedenle bazı olgularda tiroksin dozunun arttırıl-ması gerekmektedir.

Dünya nüfusu 2011’de 7 milyar idi. 2025’de 8,1 milyar olacak.2050’de ise 9,6 milyar olacağı tahmin ediliyor. Afrika nüfusununda 1,1 milyardan 2100’de 4,2 milyara ulaşacağı öngörülmekte-dir (Birleşmiş Milletler raporuna göre). Nüfus arttıkça PPI kul-lanılmasını gerektirecek hasta sayısı da artacaktır. Bu yaklaşımgöz önünde tutulursa konuyla ilgili araştırmalara hız verilip; ye-ni yaklaşımlar, yeni çözümler üretilmesi gerekmektedir.

İnsan ömrü de uzamaktadır. 50 yıl önce ortalama insan ömrü47 iken, bugün 69’a çıkmıştır. Bu değerin 2050’de 76’ya,2100’de 89’a çıkacağı öngörüldüğü hesaba katılırsa, gelecek-te yaşlı popülasyon önemli bir sorun olacaktır (CumhuriyetBilim Teknoloji 28 Haziran 2013; sayı 1371).

Yaşlı hastaların asitle ilişkili hastalıklara yatkınlıkları vardır.

• H. pylori ile enfekte olmuş olma riski yüksektir

• Gastroözofageal reflü hastalığına yatkınlık;

o Mukozal hasar yapan ilaçlar (Bisfosfonatlar, potasyumiçeren destek tedavi ajanları, NSAI ilaçlar vs)

o Aşağı özofageal sfinkter basıncını azaltan ilaçlar (nit-ratlar, kalsiyum kanal blokörleri, benzodiazepin, anti-kolinerjikler, antidepresantlar)

• Ülser hastalığı

• Dispepsi

Özellikle NSAI ilaçlar yaşlı popülasyonda sık kullanılmaktadır.Bir çalışmada NSAI ilaçların %60’ından fazlasının yaşlılarca tü-ketildiği bildirilmiştir. PPI kullananların %25’inde; peptik ül-ser gelişmesi ve kanama riskinin de çok yüksek olması nede-niyle devamlı PPI kullanımı ortaya çıkmaktadır. Genel yakla-şım uzun süre NSAI ilaç kullanacak yaşlılarda prevantif PPIkullanılmasıdır.

Yapılan çalışmalarda; kronik-uzun süre PPI kullananların%83’ünün 50 yaş üstü olduğu tespit edilmiştir.

Yaşlılarda PPI’ların sorumlu tutulduğu kemik kırılması, Clos-tridium difficile bağlı diyare, Pnömoni, Vit B12, Mg, Ca absorb-siyon bozukluğu ve ilaç-ilaç geçimsizliği gibi durumlar içingerekli bilimsel yaklaşımlarda bulunulmalıdır.

GG 199

KAYNAKLAR1. Norman A, Hawkey CJ. What you need to know when you prescribe a

proton pump inhibitor. Frontline Gastroenterology 2011;2;199-205.

2. Özden A, Dönderici Ö, Beyler AR, et al. Kısa süreli omeprazol tedavisin-de plaseboyla karşılaştırılmalı hidrojen nefes testi. Gastroenteroloji1991;2:229-333.

3. Vesper B, jawdi A, Altman K, et al. The effect of proton pump inhibitorson the human microbiota. Curr Drug Metab 2009;10:84-9.

4. Bertleff MJ, Lange JF. Laparoscopic correction of perforated peptic ul-cer: first choice? A review of literature. Surg Endosc 2010;24:1231-9.

5. Ng FH, Wong SY, Lam KF, et al. Famotidine is inferior to pantoprazolein preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers or erosions.Gastroenterology 2010;138:82-8.

6. Goomer RS, Johnson KA, Burton DW, et al. The tetrabasic KKKK(147-150) motif determines intracrine regulatory effects of PthrP 1-173 onchondrocyte PPi metabolism and matrix synthesis. Endocrinology2000;141:4613-22.

7. Wang TC, Fleischer DE, Kaufman PN, et al. The best of times and theworst of times: sustaining the future of academic gastroenterology inthe United States--Report of a Consensus Conference Conducted bythe AGA Institute Future Trends Committee. Gastroenterology 2008;134:597-616.

8. Lanas A, Polo-Tomás M, Casado-Arroyo R. The aspirin cardiovascu-lar/gastrointestinal risk calculator--a tool to aid clinicians in practice.Aliment Pharmacol Ther 2013;37:738-48.

9. Altman KW, Chhaya V, Hammer ND, et al. Effect of proton pump inhi-bitor pantoprazole on growth and morphology of oral Lactobacillusstrains. Laryngoscope 2008;118:599-604.

10. Robinson M. Review article: the pharmacodynamics and pharmacoki-netics of proton pump inhibitors – overview and clinical implications.Aliment Pharmacol Ther 2004;20 (Suppl. 6):1-10.

11. Brunner G, Athmann C, Schneider A. Long-term, open-label trial: safetyand efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazolefor up to 15 years in severe acid-peptic disease. Aliment PharmacolTher 2012;36:37-47.

12. Desilets AR, Asal NJ, Dunican KC. Considerations for the use of proton-pump inhibitors in older adults. Consult Pharm 2012;27:114-20.

13. Marmo R, Koch M, Cipolletta L, et al. Predicting mortality in non-vari-ceal upper gastrointestinal bleeders: validation of the Italian PNED Sco-re and Prospective Comparison with the Rockall Score. Am J Gastroen-terol 2010;105:1284-91.

14. Gaskell H, Derry S, Moore RA. Is there an association between low do-se aspirin and anemia (without overt bleeding)? Narrative review. BMCGeriatr 2010;10:71.

15. Barkun AN, Bardou M. Aspirin withdrawal in acute peptic ulcer blee-ding: are we harming patients? Ann Intern Med 2010;152:52-3.

16. Scheiman JM. Prevention of damage induced by aspirin in the GI tract.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012;26:153-62.

17. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interac-tion: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010;105:34-41.

18. Sung JJ, Lau JY, Ching JY, et al. Continuation of low-dose aspirin the-rapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med2010;152:1-9.

19. Cayla G, Collet JP, Silvain J, et al. Prevalence and clinical impact of Up-per Gastrointestinal Symptoms in subjects treated with low dose aspi-rin: the UGLA survey. Int J Cardiol 2012;156:69-75.

20. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expertconsensus document on reducing the gastrointestinal risks of antipla-telet therapy and NSAID use. Am J Gastroenterol 2008;103:2890-907.

21. Erdogan MF, Gursoy A, Kulaksizoglu M. Long-term effects of elevatedgastrin levels on calcitonin secretion. J Endocrinol Invest 2006;29:771-5.

22. Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, et al. Concomitant use of clopi-dogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and cli-nical outcome- a systematic review. Heart 2013;99:520-7.

23. Mefford IN, Wade EU. Proton pump inhibitors as a treatment methodfor type II diabetes. Med Hypotheses 2009;73:29-32.

24. Ait-Mokhtar O, Bonello L, Benamara S, Paganelli F. High on treatmentplatelet reactivity. Heart Lung Circ 2012;21:12-21.

25. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, Ehrinpreis MN. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analy-sis. Am J Gastroenterol 2012;107:1001-10.

26. Zeitoun JD, Rosa-Hézode I, Chryssostalis A, et al. Epidemiology and ad-herence to guidelines on the management of bleeding peptic ulcer: aprospective multicenter observational study in 1140 patients. Clin ResHepatol Gastroenterol 2012;36:227-34.

27. Sakurada T, Kawashima J, Ariyama S, et al. Comparison of adjuvant the-rapies by an H2-receptor antagonist and a proton pump inhibitor afterendoscopic treatment in hemostatic management of bleeding gastro-duodenal ulcers. Dig Endosc 2012;24:93-9.

28. Puig I, Calzado S, Suárez D, et al. Meta-analysis: comparative efficacy ofH2-receptor antagonists and proton pump inhibitors for reducing aspi-ration risk during anaesthesia depending on the administration routeand schedule. Pharmacol Res 2012;65:480-90.

29. El Ouali S, Barkun AN, Wyse J, et al. Is routine second-look endoscopyeffective after endoscopic hemostasis in acute peptic ulcer bleeding? Ameta-analysis. Gastrointest Endosc 2012;76:283-92.

30. Jaisser F, Beggah AT. The nongastric H+-K+-ATPases: molecular andfunctional properties. Am J Physiol 1999;276:F812-24.

31. Swarts HG, Koenderink JB, Willems PH, De Pont JJ. The non-gastricH,K-ATPase is oligomycin-sensitive and can function as anH+,NH4(+)-ATPase. J Biol Chem 2005;280:33115-22.

32. Swarts HG, Koenderink JB, Willems PH, De Pont JJ. The human non-gastric H,K-ATPase has a different cation specificity than the rat enz-yme. Biochim Biophys Acta 2007;1768:580-9.

PPI’ları uzun süre kullananların %25-75’inin endikasyonsuzkullandığı görülmüştür. Benzer durum NSAI ilaçlar için degeçerlidir. Bu nedenle tanıya doğru yaklaşım, endikas-

yona doğru yaklaşım, tedaviye doğru yaklaşım gerekmek-tedir. Olası yan etkileri, özellikle yaşlılarda önlemek için, ge-rekli önlemler alınmalı, destek te verilmelidir.

200 EYLÜL 2013

33. Vesper BJ, Altman KW, Elseth KM, et al. Gastroesophageal reflux disea-se (GERD): is there more to the story? ChemMedChem. 2008;3:552-9.

34. Altman KW, Waltonen JD, Tarjan G, et al. Human lung mucous glandsmanifest evidence of the H+/K+-ATPase proton pump. Ann Otol Rhi-nol Laryngol 2007;116:229-34.

35. Altman KW, Haines GK 3rd, Hammer ND, Radosevich JA. The H+/K+-ATPase (proton) pump is expressed in human laryngeal submucosalglands. Laryngoscope 2003;113:1927-30.

36. Altman KW, Waltonen JD, Hammer ND, et al. Proton pump (H+/K+-ATPase) expression in human laryngeal seromucinous glands. Otolary-ngol Head Neck Surg 2005;133:718-24.

37. Heidelbaugh JJ, Kim AH, Chang R, Walker PC. Overutilization of pro-ton-pump inhibitors: what the clinician needs to know. Therap AdvGastroenterol 2012;5:219-32.

38. Coté GA, Howden CW. Potential adverse effects of proton pump inhi-bitors. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:208-14.

39. Sanaka M, Yamamoto T, Kuyama Y. Effects of proton pump inhibitorson gastric emptying: a systematic review. Dig Dis Sci 2010;55:2431-40.

40. Schubert ML, Peura DA. Control of gastric acid secretion in health anddisease. Gastroenterology 2008;134:1842-60.

41. Dial MS. Proton pump inhibitor use and enteric infections. Am J Gas-troenterol 2009;104 (Suppl 2):S10-6.

42. Scarpignato C, Hunt RH. Proton pump inhibitors: the beginning of theend or the end of the beginning? Curr Opin Pharmacol 2008;8:677-84.

43. Nealis TB, Howden CW. Is there a dark side to long-term proton pumpinhibitor therapy? Am J Ther 2008;15:536-42.

44. Hassall E. Over-prescription of acid-suppressing medications in infants:how it came about, why it's wrong, and what to do about it. J Pediatr2012;160:193-8.

45. Vakil N. Prescribing proton pump inhibitors: is it time to pause and ret-hink? Drugs 2012;72:437-45.

46. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overutilization of protonpump inhibitors: a review of cost-effectiveness and risk [corrected].Am J Gastroenterol 2009;104 (Suppl 2):S27-32.

47. Thomson AB, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of thelong-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol2010;16:2323-30.

48. Kuipers MT, Thang HD, Arntzenius AB. Hypomagnesaemia due to useof proton pump inhibitors--a review. Neth J Med 2009;67:169-72.

49. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagne-semic hypoparathyroidism. N Engl J Med 2006;355:1834-6.

50. Gill SK, O'Brien L, Einarson TR, Koren G. The safety of proton pumpinhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol2009;104:1541-5.

51. Badiola N, Alcalde V, Pujol A, et al. The proton-pump inhibitor lansop-razole enhances amyloid beta production. PLoS One 2013;8:e58837.

52. Perlin DS. Ion pumps as targets for therapeutic intervention: Old andnew paradigms. EJB Electronic Journal of Biotechnology 1998; vol1-is-sue2-fulltext-2.

53. Altman KW, Kinoshita Y, Tan M, et al. Western blot confirmation of theH+/K+-ATPase proton pump in the human larynx and submandibu-lar gland. Otolaryngol Head Neck Surg 2011;145:783-8.

54. Crambert G, Horisberger JD, Modyanov NN, Geering K. Human nongas-tric H+-K+-ATPase: transport properties of ATP1al1 assembled withdifferent beta-subunits. Am J Physiol Cell Physiol 2002;283:C305-14.

55. Ratuapli SK, Ellington TG, O'Neill MT, et al. Proton pump inhibitor the-

rapy use does not predispose to small intestinal bacterial overgrowth.Am J Gastroenterol 2012;107:730-5.

56. Writing Committee for the American Lung Association Asthma ClinicalResearch Centers, Holbrook JT, Wise RA, Gold BD, et al. Lansoprazolefor children with poorly controlled asthma: a randomized controlledtrial. JAMA 2012;307:373-81.

57. Johnson DA, Oldfield EC 4th. Reported side effects and complicationsof long-term proton pump inhibitor use: dissecting the evidence. ClinGastroenterol Hepatol 2013;11:458-64.

58. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitorsassociated with the development of community-acquired pneumonia?A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:337-44.

59. Vakil N. Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract.Am J Gastroenterol 2009;104 (Suppl 2):S17-20.

60. Dial MS. Proton pump inhibitor use and enteric infections. Am J Gas-troenterol 2009;104 (Suppl 2):S10-6.

61. Williams C, McColl KE. Review article: proton pump inhibitors and bac-terial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:3-10.

62. Yeomans ND, Brimblecombe RW, Elder J, et al. Effects of acid suppressi-on on microbial flora of upper gut. Dig Dis Sci 1995;40 (2 Suppl):81S-95S.

63. eimer C, Søndergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor the-rapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after with-drawal of therapy. Gastroenterology 2009;137:80-7.

64. Hunfeld NG, Geus WP, Kuipers EJ. Systematic review: Rebound acidhypersecretion after therapy with proton pump inhibitors. AlimentPharmacol Ther 2007;25:39-46.

65. Laine L. Proton pump inhibitors and bone fractures? Am J Gastroente-rol 2009;104 (Suppl 2):S21-6.

66. Fossmark R, Stunes AK, Petzold C, et al. Decreased bone mineral den-sity and reduced bone quality in H(+) /K(+) ATPase beta-subunit de-ficient mice. J Cell Biochem 2012;113:141-7.

67. Krieg L, Milstein O, Krebs P, et al. Mutation of the gastric hydrogen-po-tassium ATPase alpha subunit causes iron-deficiency anemia in mice.Blood 2011;118:6418-25.

68. Niklasson A, Lindström L, Simrén M, et al. Dyspeptic symptom develop-ment after discontinuation of a proton pump inhibitor: a double-blindplacebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2010;105:1531-7.

69. Ali AM. Helicobacter pylori and infantile colic. Arch Pediatr AdolescMed 2012;166:648-50.

70. Large study fails to link PPI therapy to small intestinal bacterial over-growth CME. www.medscape.org/viewarticle/759309

71. Banerjee S, Zankar A, Weideman R, et al. Concomitant use of Clopidog-rel and proton pump inhibitor. www.medscape.com/viewartic-le/804538

72. Helwick C. Surgery trumps proton pump inhibitors for acid reflux.www.medscape.com/viewarticle/804845

73. Nainggolan L. PPI analysis ‘raises flag’ but should not change practice:PLATO. www.medscape.com/viewarticle/757434

74. Cryer B. Reducing the gastrointestinal risks of low-dose aspirin. Gastro-enterology 2010;138:30-3.

75. Boggs W. New guidelines for diagnosis and Management of GERD.www.medscape.com/viewarticle/780737

76. Brooks M. PPIs not linked with faster bone loss in population-basedstudy. www.medscape.com/viewarticle/768243

77. Brooks M. More evidence that PPIs boost C difficile diarrhea risk: Re-port. www.medscape.com/viewarticle/766674

GG 201

78. Johnson D. Proton pump inhibitors: the latest news. www.medsca-pe.com/viewarticle/764500

79. Desai TK, Krishnan K, Samala N, et al. The incidence of oesophagealadenocarcinoma in non-dysplastic Barrett's oesophagus: a meta-analy-sis. Gut 2012;61:970-6.

80. Proton pump inhibitors do not accelerate bone loss CME. www.meds-cape.org/viewarticle/768233

81. PPI therapy tied to C difficile diarrhea in meta-analysis CME/CE.www.medscape.org/viewarticle/766668

82. Lee H, Park JC, Shin SK et al. Segmental changes in smooth musclecontraction as a predictive factor of the response to high-dose protonpump inhibitor treatment in patients with functional chest pain. J Gas-troenterol Hepatol 2012;27:1192-9.

83. Huff E. Beware of side effects of PPI drugs in acid reflux (GERD) patients,warn doctors. http://www.naturalnews.com/027669_PPI_drugs_GERD.html

84. Lin HJ. Low dose or high dose of proton pump inhibitor for ulcer blee-ding? Eur J Intern Med 2012;23:e83.

85. The P-type ATPase (P-ATPase) superfamily. http://www.tcdb.org/se-arch/result.php?tc=3.A.3.9

86. Majithia R, Johnson DA. Are proton pump inhibitors safe during preg-nancy and lactation? Evidence to date. Drugs 2012;72:171-9.

87. Molina-Infante J, Katzka DA, Gisbert JP. Review article: proton pump in-hibitor therapy for suspected eosinophilic oesophagitis. Aliment Phar-macol Ther 2013;37:1157-64.

88. Mefford IN, Wade EU. Proton pump inhibitors as a treatment methodfor type II diabetes. Med Hypotheses 2009;73:29-32.

89. Krieg L, Milstein O, Krebs P, et al. Mutation of the gastric hydrogen-po-tassium ATPase alpha subunit causes iron-deficiency anemia in mice.Blood 2011;118:6418-25.

90. Lo WK, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small in-testinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepa-tol 2013;11:483-90.

91. Jarupongprapa S, Ussavasodhi P, Katchamart W. Comparison of gastro-intestinal adverse effects between cyclooxygenase-2 inhibitors andnon-selective, non-steroidal anti-inflammatory drugs plus protonpump inhibitors: a systematic review and meta-analysis. J Gastroente-rol 2013;48:830-8. Epub 2012 Dec 4.

92. Lee J, Youn K, Choi NK, et al. A population-based case-control study:proton pump inhibition and risk of hip fracture by use of bisphospho-nate. J Gastroenterol. 2013 Jan 11. [Epub ahead of print].

93. Lødrup AB, Reimer C, Bytzer P. Systematic review: symptoms of rebo-und acid hypersecretion following proton pump inhibitor treatment.Scand J Gastroenterol 2013;48:515-22.

94. Marin AC, McNicholl AG, Gisbert JP. A review of rescue regimens afterclarithromycin-containing triple therapy failure (for Helicobacter pylo-ri eradication). Expert Opin Pharmacother. 2013 May;14:843-61. Epub2013 Mar 29.

95. de Bortoli N, Martinucci I, Giacchino M, et al. The pharmacokinetics ofilaprazole for gastro-esophageal reflux treatment. Expert Opin DrugMetab Toxicol 2013 Jun 27. [Epub ahead of print].

96. Tjon JA, Pe M, Soscia J, Mahant S. Efficacy and safety of proton pumpinhibitors in the management of pediatric gastroesophageal reflux di-sease. Pharmacotherapy 2013 May 26. [Epub ahead of print].

97. Nielsen GL, Sørensen HT, Thulstrup AM, et al. The safety of protonpump inhibitors in pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1085-9.

98. Norman A, Hawkey CJ. What you need to know when you prescribe aproton pump inhibitor. Frontline Gastroenterology 2011;2:199-205.

99. Uygun A. Uzun süre proton pompa inibitörleri (PPI) kullanılacaksa,hangi PPI tercih edilmelidir? Nelere dikkat edilmelidir? Güncel Gastro-enteroloji 2013;17:46-58.

100. Korkut E, Özden A. Proton pompa inhibitörleri ve güvenirlikleri. Gün-cel Gastroenteroloji 2010;14:24-7.

101. Mountfort K. Current advances in long-term prton pump inhibitor use-Proceedings from a Satellite Symposium held at the 19th EuropeanGastroenterology Week, Stockholm, Sweden, October 2011. TouchBriefings, 2012;9-16.

102. Gill JM, Player MS, Metz DC. Balancing the risks and benefits of protonpump inhibitors. Ann Fam Med 2011;9:200-2.

103. McCarthy DM. Adverse effects of proton pump inhibitor drugs: cluesand conclusions. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:624-31.

104. Oh S. Proton pump inhibitors--uncommon adverse effects. Aust FamPhysician 2011;40:705-8.

105. Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with protonpump inhibitors. Am J Med 2009;122:896-903.

106. Desilets AR, Asal NJ, Dunican KC. Considerations for the use of proton-pump inhibitors in older adults. Consult Pharm 2012;27:114-20.

107. Johnson DA, Oldfield EC 4th. Reported side effects and complicationsof long-term proton pump inhibitor use: dissecting the evidence. ClinGastroenterol Hepatol 2013;11:458-64. Epub 2012 Dec 12.

108. Mouli VP, Ahuja V. Proton pump inhibitors: concerns over prolongeduse. Trop Gastroenterol 2011;32:175-84.

109. Chen J, Yuan YC, Leontiadis GI, Howden CW. Recent safety concernswith proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012;46:93-114.

110. Metz DC. Long-term use of proton-pump inhibitor therapy. Gastroen-terol Hepatol (NY ) 2008;4:322-5.

111. Cumhuriyet Bilim Teknoloji 28 Haziran 2013;1371.

Bir Hastay› Tedavi eden Bir Sihirbaz Hekim (1850),Kaptan S. Eastman’›n çal›flmas›n›n ard›ndan C. Schuessele taraf›ndan yap›lm›fl kromolitografiçal›flmas› (Wellcoma Kütüphanesi, Londra).