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PROYECTO DE INSERTO Tarka® 180 mg/2 mg Verapamilo/Trandolapril Lista No. N949

Proyecto de inserto v13.03.17 SOLID 1000311530 v13.0 Aprobación marzo 2017

Proyecto de inserto

1. NOMBRE COMERCIAL Tarka 180 mg/ 2 mg Tabletas Recubiertas de Liberación Prolongada.

2. DESCRIPCION DEL PRODUCTO TERMINADO

Tarka es un producto combinado que contiene clorhidrato de verapamilo y trandolapril. Cada tableta contiene 180 mg de verapamilo y 2 mg de trandolapril y excipientes. Excipientes: cada tableta contiene 107.00 mg de lactosa (como lactosa monohidratada). Tarka contiene almidón de maíz.

3. CLASIFICACION FARMACOLOGICA Y TERAPEUTICA Antianginoso y antihipertensivo (Calcioantagonista/Inhibidor de la ECA). Código ATC: C09BB10

4. INDICACIONES Y USOS CLINICOS Tarka está indicado para el tratamiento de hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial se normalizó con los componentes individuales en la misma proporción de dosis, o en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con trandolapril o verapamilo por si solos.

5. VIA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN Vía de administración oral. Posología Adultos La dosis usual es de 1 tableta al día. Poblaciones Especiales Población pediátrica Tarka no ha sido estudiado en niños y adolescentes por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo etario. Ancianos Tarka ha sido estudiado solamente en un número limitado de pacientes geriátricos hipertensos. Los datos farmacocinéticos muestran que la disponibilidad sistémica de Tarka es mayor en los pacientes geriátricos comparado con hipertensos más jóvenes. Algunos pacientes geriátricos pueden experimentar un efecto en la disminución en la presión más pronunciado que otros.

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Método de administración El producto debe ser tragado completo con agua idealmente por la mañana después de la comida.

6. CONTRAINDICACIONES Tarka está contraindicado en:

- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. - Uso en niños y adolescentes (< 18 años de edad) - Pacientes con tratamiento concomitante con antagonistas beta-adrenérgicos

intravenosos (excepción: unidad de cuidados intensivos)

Debido al componente clorhidrato de verapamilo, Tarka está contraindicado en: - Shock cardiogénico - Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto en

pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento) - Síndrome del nodo sinusal enfermo (excepto en pacientes con un marcapasos

artificial en funcionamiento)

- Insuficiencia cardíaca con una fracción de expulsión reducida de menos del 35

%, y/o presión de enclavamiento pulmonar por encima de 20 mm Hg

- Fibrilación/aleteo atrial en presencia de un tracto de desviación accesorio (por ejemplo, síndromes de Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine). Estos pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar taquiarritmia ventricular incluyendo fibrilación ventricular especialmente si se administra clorhidrato de verapamilo

- Combinación con ivabradina (véase sección “Interacciones Medicamentosas”) Debido al componente trandolapril, Tarka está contraindicado en:

- Antecedentes de angioedema asociado con la administración de un IECA

- Angioedema hereditaria/idiopática - Segundo y tercer trimestre de embarazo (véase Precauciones y Embarazo y

Lactancia) - Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min) - Diálisis - Uso concomitante con productos que contienen aliskiren en pacientes con

diabetes mellitus o insuficiencia renal (FG < 60 mL/min/1.73 m2) (véase Sección Interacciones y Farmacodinamia)

- Cirrosis Hepática con ascitis

7. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS Debido al componente trandolapril, las siguientes advertencias aplican a Tarka: Angioedema Trandolapril puede causar angioedema que incluye inflamación de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Los IECA han demostrado causar una tasa más alta de angioedema en pacientes afroamericanos que en otros pacientes. El riesgo de

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angioderma puede aumentar en pacientes que toman de inhibidores de mTOR (p. ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) (ver sección Interacciones). También se ha reportado angioedema intestinal en pacientes bajo tratamiento con IECA. Esto debe considerarse en pacientes con trandolapril que presenten dolor abdominal (asociado o no a náusea o vómito). Pacientes que experimentan edema angioneurotico deben descontinuar inmediatamente la terapia y ser monitorizados hasta la resolución del edema. El angioedema facial usualmente se resuelve de manera espontánea. Edema que involucra no solamente el rostro sino también la glotis puede amenazar la vida debido al riesgo de obstrucción de la vía aérea. El angioedema que involucra la lengua, glotis o laringe requiere la administración inmediata de 0.3 – 0.5 mL de solución de adrenalina subcutánea (1:1000) junto con otras medidas terapéuticas apropiadas. Pacientes con hipertensión renovascular Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) pueden utilizarse hasta que se pueda efectuar un tratamiento curativo de la hipertensión renovascular, o si no pueden realizarse dicho procedimiento. El riesgo de hipotensión arterial severa o de insuficiencia renal severa se aumenta cuando los pacientes con estenosis previa de la arteria renal unilateral o bilateral son tratados con IECA. Los diuréticos pueden aumentar el riesgo. La pérdida de la función renal puede ocurrir con solo pequeños cambios en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral. Para estos pacientes el tratamiento debe iniciarse en el hospital bajo supervisión médica cercana con dosis bajas y ajuste de la dosis cuidadoso. Se debe descontinuar el tratamiento con diuréticos y la función renal y potasio sérico deben monitorizarse durante las primeras semanas de tratamiento. Deterioro Renal Los pacientes que tienen una depuración de creatinina menor de 30 mL/min pueden requerir dosis reducidas de trandolapril. La evaluación de pacientes hipertensos debe incluir siempre valoración de la función renal. Hay un riesgo de deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis bilateral en la arteria renal, o estenosis unilateral en la arteria renal en individuos con un solo riñón funcional (ej. pacientes con trasplante renal). Algunos pacientes hipertensos con enfermedad renal pre existente no aparente pueden desarrollar aumentos en el nitrógeno de urea en sangre y creatinina en suero cuando se administra trandolapril concomitantemente con un diurético. Proteinuria La proteinuria puede ocurrir particularmente en pacientes con disfunción renal o con dosis relativamente altas de IECA. Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo fallo renal agudo). Por lo

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tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren (véase sección Interacciones y Farmacodinamia). Si se considera absolutamente necesaria la terapia de bloqueo dual, esto sólo debería ocurrir bajo supervisión de un especialista y están sujetas a una estrecha vigilancia frecuente de la función renal, electrolitos y la presión arterial. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. Hiperpotasemia Tarka puede producir hiperpotasemia en pacientes hipertensos, especialmente en aquellos con disfunción renal. Los factores de riesgo para el desarrollo de la hiperpotasemia incluyen: insuficiencia renal, diuréticos ahorradores de potasio, uso concomitante de agentes para el tratamiento de hipokalemia, diabetes mellitus y/o disfunción ventricular después de infarto al miocardio; o el uso concomitante de otros principios activos asociados con el aumento de los niveles plasmáticos de potasio (por ejemplo, cotrimoxazol también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol). Tos Durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se puede experimentar una tos seca no productiva la cual desaparece después de la descontinuación del producto. Embarazo Los inhibidores de la ECA no deben indicarse durante el embarazo. A menos que la terapia continua con un inhibidor de la ECA sea considerado esencial, las pacientes que planean un embarazo deben cambiar la terapia a tratamientos antihipertensivos alternos los cuales tengan un perfil de seguridad establecido para ser utilizado durante el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo el tratamiento con inhibidores de la ECA debe ser descontinuado inmediatamente, y si es apropiado iniciar una terapia alterna (véase Contraindicaciones y Embarazo y Lactancia). Lactancia El uso de trandolapril/verapamilo no está recomendado en mujeres en periodo de lactancia. (Véase Embarazo y Lactancia). Hipotensión sintomática En pacientes con hipertensión no complicada, se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial de trandolapril, así como después de incrementar la dosis de trandolapril. Es más probable que esto ocurra en pacientes que han estado en terapia diurética prolongada y su volumen y sal ha sido reducido. Por lo tanto, en estos pacientes, la terapia diurética debe descontinuarse y la reducción de sal y/o volumen debe corregirse antes de iniciar la terapia con trandolapril. Agranulocitosis y Depresión de la Médula Ósea En pacientes bajo tratamiento con IECA, se ha visto agranulocitosis y depresión de la médula ósea. El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y tipo y es dependiente del estatus clínico del paciente. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con deterioro renal, especialmente aquellos con enfermedad vascular de la

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colágena. Sin embargo, un monitoreo regular de conteo de células blancas y niveles proteicos en la orina deben considerarse en pacientes con enfermedad vascular de la colágena (ej. lupus eritematoso y esclerodermia), especialmente asociado con función renal deteriorada y terapia concomitante, particularmente con corticosteroides y antimetabolitos. Es reversible después de la descontinuación del inhibidor de la ECA. Estenosis aórtica/obstrucción de la salida del flujo Trandolapril no debe utilizarse en pacientes con estenosis aórtica ni obstrucción de la salida del flujo. Función hepática deteriorada Ya que trandolapril es un profármaco metabolizado a su grupo funcional activo en el hígado, se debe aplicar un cuidado especial y monitoreo cercano a los pacientes con función hepática deteriorada. Cirugía/Anestesia En pacientes en cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, trandolapril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación de renina compensatoria. Desensibilización Se pueden desarrollar reacciones anafilactoides (en algunos casos amenazan la vida) en pacientes bajo tratamiento con IECA y desensibilización concomitante contra venenos animales. Aféresis LDL Se han observado reacciones anafilactoides que amenazan la vida cuando los pacientes en aféresis LDL toman IECA al mismo tiempo. Debido al componente clorhidrato de verapamilo, usar Tarka con cuidado en las siguientes condiciones: Infarto de Miocardio Agudo

Debido al componente de verapamilo, debe utilizarse con precaución en pacientes con

infarto de miocardio agudo complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción

ventricular izquierda.

Bloqueo cardiaco/bloqueo AV en primer grado/bradicardia/asistolia El clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y prolonga el tiempo de conducción AV. Utilícese con precaución como desarrollo de un bloqueador AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o bloqueo de ramificación de grupo unifascicular, bifascicular o trifascicular requiere de discontinuación en dosis subsiguientes o descontinuación de clorhidrato de verapamilo y la institución de una terapia apropiada, si fuera necesario. El clorhidrato de verapamilo afecta los nodos de AV y SA y raramente pueden producir bloqueo de AV de segundo o tercer grado y, en casos extremos, asistolia. Es posible que esto ocurra con más frecuencia en pacientes con un síndrome de seno enfermo (enfermedad nodal de SA), que es más común en pacientes de mayor edad.

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Asistolia en otros pacientes que no sean aquellos con síndrome de seno enfermo usualmente es de corta duración (algunos segundos o menos), con un retorno espontáneo a ritmo sinusal o AV nodal. Si no ocurre prontamente, debería iniciarse un tratamiento apropiado de inmediato. Consulte la sección de Reacciones Adversas. Medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos La potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (bloqueo AV de grado más alto, reducción de alto grado del ritmo cardíaco, inducción de la insuficiencia cardíaca y la hipotensión potenciada). Se ha observado Bradicardia asintomática (36 latidos/minuto) con un marcapasos atrial ambulante en un paciente que recibía gotas para ojos timolol concomitante (un bloqueador beta-adrenérgico) y clorhidrato de verapamilo oral. Digoxina

Si se administra verapamilo de forma concomitante con digoxina, reduzca la

dosificación de digoxina. Consulte la sección de Interacciones con otros productos

medicinales y otras formas de interacción.

Insuficiencia Cardiaca

Debido al componente de verapamilo, los pacientes con insuficiencia cardíaca con una fracción de expulsión mayor que el 35 % deberían ser compensados antes de comenzar con el tratamiento con Tarka y deberían tratarse adecuadamente durante todo el tratamiento. Hipotensión En algunos pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento con diuréticos, particularmente si este tratamiento se había instituido recientemente, puede ser excesiva la caída en la presión sanguínea al inicio del tratamiento con trandolapril. Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (Estatinas) Consulte la sección de Interacciones.

Trastornos de la transmisión neuromuscular Enfermedades en que se afecta la transmisión neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Lambert- Eaton, distrofia muscular avanzada de Duchenne). Otras Poblaciones de Pacientes Especiales Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Tarka en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Insuficiencia renal Aunque la función renal deteriorada ha demostrado en estudios de comparación robustos que no tiene efecto en la farmacocinética de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, varios informes de casos sugieren que el verapamilo debería utilizarse con precaución y con un monitoreo muy de cerca en pacientes con una función renal deteriorada. El verapamilo no se puede remover con hemodiálisis.

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Insuficiencia hepática Utilícelo con precaución en caso de función hepática severamente deteriorada. Lactosa Tarka contiene lactosa, por lo tanto, pacientes con formas hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o síndrome de mal absorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento. Sodio El producto contiene 1.12 mmol (o 25.71 mg) de sodio por dosis. Debe tenerse en consideración en pacientes en una dieta controlada de sodio. Almidón Tarka contiene almidón de maíz.

8. INTERACCIONES Interacciones Verapamilo Debido al componente clorhidrato de verapamilo, las siguientes son interacciones potenciales con Tarka: Estudios metabólicos in vitro indican que el clorhidrato de verapamilo es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. Verapamilo ha demostrado ser un inhibidor de las enzimas del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (gp-P). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores del CYP3A4 que causan elevación de los niveles de verapamilo en plasma, por lo tanto, los pacientes deben ser monitorizados por este tipo de interacciones. La siguiente tabla provee una lista de interacciones potenciales debidas a razones farmacocinéticas: Fármaco concomitante

Efecto potencial en verapamilo o fármaco concomitante

Comentario

Alfa bloqueadores

Prazosina ↑ Cmax prazosina (~40%) sin efecto en la vida media

Efecto hipotensivo aditivo

Terazosina ↑ ABC terazosina (~24%) y Cmax (~25%)

Antiarritmicos

Flecainida Efecto mínimo en la depuración plasmática de flecainida (menor ~10%); sin efecto en la depuración plasmática del verapamilo

Véase sección Precauciones y Advertencias

Quinidina ↓ Depuración de quinidina oral (~35%) Hipotensión. Edema pulmonar puede ocurrir en pacientes con cardiomiopatía hipertrópica obstructiva

Antiasmáticos

Teofilina ↓ Depuración sistémica y oral en ~20%

Reducción de depuración menor en fumadores (~11%)

Anticonvulsivantes/Antiepilépticos

Carbamazepina ↑ ABC carbamazepina (~46%) en pacientes con epilepsia parcial

Aumento en los niveles de carbamazepina. Esto puede producir efectos adversos de

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refractaria carbamazepina como diplopía, cefalea, ataxia o mareos

Fenitoína ↓ concentración de verapamilo en plasma

Antidepresivos

Imipramina ↑ ABC imipramina (~15%) Sin efecto en el nivel de metabolito activo, desipramina

Antidiabéticos

Glibenclamida ↑ Cmax glibenclamida (~28%), ABC (~26%)

Anti-gotosos

Colchicina ↑ ABC de colchicina (~ 2.0 veces) y

Cmax (~1.3 veces)

Reduzca la dosis de colchicina (consulte la etiqueta de colchicina)

Antiinfecciosos

Claritromicina Posible ↑ en niveles de verapamilo

Eritromicina Posible ↑ en niveles de verapamilo

Rifampicin ↓ ABC (~97%), Cmax (~94%), biodisponibilidad oral (~92%) de verapamilo

El efecto de disminución de la presión sanguínea puede reducirse

Telitromicina Posible ↑ en niveles de verapamilo

Antineoplásicos

Doxorubicina ↑ ABC doxorubicina (104%) y Cmax (61%) con la administración oral de verapamilo

En pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas

No hay cambio significativo en la farmacocinética de doxorubicina con la administración intravenosa de verapamilo

En pacientes con neoplasmas avanzados

Barbitúricos

Fenobarbital ↑ Depuración de verapamilo oral (~5 veces)

Benzodiazepinas y otros ansiolíticos

Buspirona ↑ ABC, Cmax en ~3.4 veces de buspirona

Midazolam ↑ ABC midazolam (~3 veces) y Cmax (~2 veces)

Beta bloqueadores

Metoprolol ↑ ABC (~32.5%) y Cmax (~41%) de metoprolol en pacientes con angina

Véase sección Precauciones y Advertencias

Propanolol ↑ ABC (~65%) y Cmax (~94%) de propanolol en pacientes con angina

Glucósidos cardiacos

Digitoxina ↓ depuración total corporal (~27%) y depuración extrarrenal (~29%) de digitoxina

Digoxina Sujetos sanos: ↑ Cmax digoxina (~44%) ↑ digoxina C12h (~53%), ↑ digoxina

Css (~44%) y ↑ ABC (~50%)

Reducir dosis de digoxina Véase sección Precauciones y Advertencias

Antagonistas de los receptores H2

Cimetidina ↑ ABC de R- (~25%) y S- (~40%) verapamilo con la correspondiente ↓ en depuración de R- y S- verapamilo

Inmunológicos/Inmunosupresores

Ciclosporina ↑ ABC, Css, Cmax en ~45% en ciclosporina

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Everolimus Everolimus: ↑ ABC (~ 3.5 veces) y ↑

Cmax (~2.3 veces)

Verapamilo: ↑ Ctrough (~2.3 veces)

Es posible que se necesite de las determinaciones de la concentración y los ajustes de la dosis.

Sirolimus Sirolimus ↑ ABC (~2.2 veces); S-verapamilo ↑ ABC (~1.5 veces)

Es posible que se necesite de las determinaciones de la concentración y los ajustes de la dosis.

Tacrolimus Posible ↑ niveles de tacrolimus

Agentes hipolipemiantes (Inhibidores de la HMG-COA reductasa)

Atorvastatina Posible ↑ niveles de atorvastatina ↑ ABC verapamilo en ~43%

Información adicional a continuación

Lovastatina Posible ↑ niveles de lovastatina ↑ ABC verapamilo en (~63%) y Cmax (~32%)

Simvastatina ↑ ABC simvastatina (~2.6 veces), Cmax (~4.6 veces)

Agonistas de los receptores de serotonina

Almotriptán ↑ ABC almotriptán (~20%) ↑ Cmax (~24%)

Uricosúricos

Sulfinpirazona ↑ depuración verapamilo oral (~3 veces) ↓ Biodisponibilidad (~60%)

El efecto de disminución de la presión sanguínea puede reducirse

Anticoagulantes

Dabigatrán ↑ dabigatrán (Cmax hasta 90%) y ABC (hasta 70%)

El riesgo de sangrado puede aumentar. La dosis de dabigatrán puede requerir reducción cuando se administra junto con verapamilo por vía oral. (ver información del producto dabigatrán para instrucciones de dosificación)

Otras terapias cardiacas

Ivabradina El uso concomitante de ivabradina está contraindicado debido al efecto adicional de disminución del ritmo cardiaco de verapamilo a ivabradina.

Véase sección “Contraindicaciones”.

Otros

Jugo de toronja ↑ ABC R- (~49%) y S- (~37%) verapamilo ↑ Cmax R- (~75%) y S- (~51%) verapamilo

La eliminación en la vida media y la depuración renal no se ven afectados. Por lo tanto, el jugo de toronja no debe ingerirse con verapamilo.

Hierba de San Juan

↓ ABC R- (~78%) y S- (~80%) verapamilo con reducciones correspondientes en Cmax

Otras interacciones de verapamilo e información adicional de interacciones Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores Potenciación del efecto hipotensor. Agentes antivirales para el tratamiento de VIH Debido al potencial de inhibición metabólica de algunos agentes para el tratamiento de VIH, como el ritonavir, las concentraciones plasmáticas de verapamilo pueden incrementarse. Se debe tener precaución o disminuir la dosis de verapamilo. Litio Se ha reportado el aumento en la neurotoxicidad del litio durante la terapia concomitante de

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clorhidrato de verapamilo-litio ya sea sin cambio o un aumento en los niveles de litio en el suero. La adición de clorhidrato de verapamilo; sin embargo, también ha resultado en bajar los niveles de litio en el suero en pacientes con uso crónico y dosis oral estable. Los pacientes que están recibiendo los dos medicamentos deben ser monitorizados cuidadosamente. Beta bloqueadores intravenosos Los beta bloqueadores intravenosos no deben ser administrados durante el tratamiento con Tarka (véase sección Contraindicaciones). La combinación de verapamilo con beta bloqueadores puede ocasionar una alteración fuerte en la conducción AV, la cual en algunos casos puede llevar a bradicardia severa: también puede ocurrir cardiodepresión grave. Bloqueadores neuromusculares El efecto de los agentes bloqueadores musculares puede potenciarse.

Los datos clínicos y los estudios en animales sugieren que clorhidrato de verapamilo puede potenciar la actividad de los agentes bloqueadores neuromusculares (similar al curare y despolarización). AINEs Como con todos los antihipertensivos, los AINES (incluyendo el ácido acetilsalicílico utilizado en dosis más altas como un medicamento antiinflamatorio, por ejemplo, para alivio del dolor) puede reducir los efectos antihipertensivos del trandolapril. Se debe aumentar el control de la presión sanguínea cuando se agrega cualquier AINE o se descontinúa en un paciente tratado con trandolapril. Además, se ha descrito que los AINES y los inhibidores de ECA provocan un efecto aditivo en el aumento en el potasio en el suero, mientras la función renal puede disminuir. Estos efectos son en principio reversibles, y ocurren especialmente en pacientes con una función renal comprometida. Los AINES incluyendo el ácido acetilsalicílico, a menos que se utilice en dosis más bajas como un inhibidor de agregación de plaquetas, se deberían evitar con inhibidores de ECA en pacientes con insuficiencia cardiaca. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico con verapamilo puede aumentar el perfil de efecto secundario de ácido acetilsalicílico (puede aumentar el riesgo de hemorragia). Etanol (Alcohol) Elevación de los niveles plasmáticos de etanol. El etanol aumenta el riesgo de hipotensión. Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (Estatinas) El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA (ej. simvastatina, atorvastatina o lovastatina) en un paciente que toma verapamilo debe empezar con la dosis más baja posible e ir aumentando la dosis gradualmente. Se ha reportado que la administración concomitante de verapamilo y altas dosis de simvastatina incrementan el riesgo de miopatía/rabdomiolisis. Si el tratamiento con verapamilo debe agregarse a pacientes que toman un inhibidor de la HMG-CoA Reductasa (ej. simvastatina, atorvastatina, o lovastatina), considerar una reducción en la dosis de la estatina y determinar la dosis nuevamente dependiendo de las concentraciones de colesterol en suero.

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Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizados por el CYP3A y es menos probable que interaccionen con el verapamilo. Interacciones Trandolapril Debido al componente trandolapril, las siguientes son interacciones potenciales con Tarka: Terapia diurética La combinación de diuréticos con otros agentes antihipertensivos puede potenciar la respuesta antihipertensiva al trandolapril. Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno) o suplementos de potasio pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia, particularmente en el fallo renal. Trandolapril puede atenuar la perdida de potasio causada por los diuréticos tiazídicos. Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacientes que utilizan concomitantemente trandolapril y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) pueden tener mayor riesgo de hiperpotasemia (ver sección Precauciones y Advertencias). Combinación con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren Los datos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en comparación con el uso de un único agente que actúa sobre el SRAA (véase secciones Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias y Farmacodinamia). Agentes antidiabéticos Como con todos los IECA, el uso concomitante de antidiabéticos (insulina o agentes hipoglucemiantes orales) puede causar un incremento en la glucosa sanguínea disminuyendo el efecto con un riesgo mayor de hipoglucemia. Litio Trandolapril puede reducir la eliminación de litio. Se debe monitorizar los niveles séricos de litio. Oro Las reacciones nitritoideas (entre los síntomas se incluye el rubor facial, vómitos e hipotensión) se han reportado en raras ocasiones en pacientes en terapia con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y terapia concomitante del inhibidor de ECA, incluyendo Tarka. Otros Se han reportado reacciones anafilactoides a las membranas de alto flujo de poliacrilonitrilo usadas en hemodiálisis, en pacientes que están tratados con IECA. Como con otros antihipertensivos de esta clase química, esta combinación debe evitarse cuando se prescriben IECA a pacientes con diálisis renal.

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Los efectos hipotensores de ciertos anestésicos inhalados pueden aumentarse por IECA. Alopurinol, citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida pueden aumentar el riesgo de leucopenia, si se usan concomitantemente con IECA. Los antiácidos pueden causar una biodisponibilidad reducida de los IECA. Los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA pueden ser reducidos por simpaticomiméticos. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente. Como con todos los antihipertensivos, la combinación de un neuroléptico o un antidepresivo tricíclico aumenta el riesgo de hipotensión ortostática. La terapia concomitante de un inhibidor de la ECA y un inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero) (p. ej. el temsirolimus, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección Precauciones y Advertencias).

9. USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Embarazo El uso de inhibidores de la ECA no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo (véase Precauciones y Advertencias). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. (Véase Contraindicaciones y Precauciones y Advertencias). El uso seguro de Tarka en mujeres embarazadas está documentado inadecuadamente. Sin embargo, existen reportes anecdóticos de hipoplasia pulmonar en los neonatos, retardo en el crecimiento intrauterino, ductus arterioso persistente e hipoplasia craneal después de la exposición del feto a los IECA. La evidencia epidemiológica en cuanto al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a IECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento en el riesgo. A menos que la terapia continua con un IECA sea considerada esencial, las pacientes que planean un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternos, los cuales tienen un perfil de seguridad establecido para el uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo el tratamiento con IECA debe descontinuarse de inmediato y si es apropiado iniciar con una terapia alterna. Se conoce que la exposición a la terapia con IECA durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (función renal disminuida, oligohidramnio, retardo en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si ocurre exposición a trandolapril del segundo al tercer trimestre de embarazo, se recomienda realizar chequeo por ultrasonido de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado IECA deben ser observados por hipotensión.

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Verapamilo puede inhibir contracciones si se utiliza al final del embarazo. Además, la bradicardia fetal e hipotensión no pueden descartarse, basado en las propiedades farmacológicas. Madres en período de lactancia El clorhidrato de verapamilo es excretado en bajas cantidades por la leche materna. No hay información disponible en cuanto al uso de trandolapril durante el periodo de la lactancia materna. Tarka no está recomendado y se prefiere el tratamiento con perfiles de seguridad establecidos, especialmente durante la lactancia a un recién nacido o prematuros.

10. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINAS

Dependiendo de la susceptibilidad de cada paciente la habilidad de conducir un vehículo u operar maquinaria puede verse afectada, especialmente en el inicio del tratamiento. Tarka puede incrementar los niveles sanguíneos de alcohol y disminuir su eliminación. Por lo que los efectos del alcohol pueden incrementarse.

11. REACCIONES ADVERSAS Lista tabulada de reacciones adversas La lista a continuación ha sido reportada durante fase clínica, vigilancia post mercadeo o ensayos clínicos fase IV. La siguiente convención se usa para las frecuencias: muy común (mayor o igual1/10); común (mayor o igual 1/100 a menor a 1/10); no común (mayor o igual a 1/1000 a menor a 1/100); raro (mayor o igual a 1/10000 a menor a 1/1000); muy raro (menor a 1/10000). Cuando no es posible estimar la frecuencia con la información disponible se categoriza la frecuencia aplica como desconocida (no puede estimarse con la información disponible).

Sistema orgánico Común No común Raro Muy Raro

Desconocida (no puede estimarse con

la información disponible)

Infecciones e infestaciones

Herpes simplex

Bronquitis Infecciones del tracto respiratorio superior Faringitis Sinusitis* Rinitis* Glositis* Infección del tracto urinario

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Leucopenia Trombocitopenia Pancitopenia

Agranulocitosis Hemoglobina disminuida Hematocrito disminuido Anemia hemolítica *

Trastornos inmunológicos

Hipersensibilidad

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Trastornos del metabolismo y nutrición

Hiperlipidemia Anorexia Aumento del apetito Hiperpotasemia Hipercolesterolemia Hiperglicemia Hiponatremia Hiperuricemia Gota Anormalidades enzimáticas

Trastornos psiquiátricos

Depresión Nerviosísimo Ansiedad Agresividad

Insomnio Trastornos del sueño* Alucinaciones Libido disminuida Estado confusional*

Trastornos del Sistema nervioso

Cefalea Mareos

Tremor Somnolencia

Sincope Hemorragia cerebral Pérdida de conciencia insomnio Desorden del equilibrio Hiperestesia Parestesia Disgeusia

Ataque isquémico transitorio * Accidente cerebrovascular Migraña mioclonus trastornos extrapiramidales Parálisis (tetraparesis)

Trastornos oculares Deterioro visual Visión borrosa

Blefaritis edema conjucional trastornos visuales

Trastornos del oído y laberinto

Vértigo Tinitus

Trastornos cardiacos Bloqueo auriculoventricular (1º)

Palpitaciones Angina pectoris bradicardia Taquicardia Fibrilación atrial arresto al miocardio Fallo cardíaco

Infarto al miocardio Bloqueo auriculoventricular (2º, 3º), Bradicardia sinusal Paro sinusal Asistolia Arritmia ventricular Taquicardia Isquemia miocárdica Electrocardiograma anormal

Trastornos vasculares

Hipotensión ortostatica Shock Rubores Sofocos

Fluctuación de la presión arterial

Hipertensión Angiopatia Trastorno vascular Periférico Vena Varicosa

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos Asma Disnea Congestión sinusal

Broncoespasmo Inflamación del tracto respiratorio superior congestión del tracto respiratorio superior Tos productiva Inflamación de la faringe Dolor orofaringeo Epistastaxis Desorden respiratorio

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Trastornos gastrointestinales

Constipación Nausea Diarrea Dolor abdominal Trastorno gastrointestinal

Vómitos Garganta seca Boca seca Pancreatitis

Malestar Abdominal Dispepsia Gastritis Flatulencia Hiperplasia gingival Hematemesis Ileo Angioedema intestinal*

Trastornos hepatobiliares

Pruebas de función hepática anormales

Hiperbilirrubinemia

Hepatitis Ictericia colestasis

Ictericia colestasica*

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Prurito Erupción Edema facial Hiperhidrosis

Alopecia Trastorno de la piel

Angioedema Eritema multiforme Psoriasis Dermatitis Urticaria

síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica Purpura Eczema Acné Piel seca

Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo

Artralgia Mialgia Debilidad muscular

Dolor de espalda Dolor en extremidades Dolor de huesos Osteoartritis Espasmo muscular

Trastornos renales y urinarios

Poliuria Azotemia Insuficiencia renal aguda *

Poliaquiuria

Trastornos del sistema reproductor y senos

Disfunción eréctil Ginecomastia

Galactorrea

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Dolor torácico

Edema Edema periférico Astenia Fatiga

Pirexia Sensación anormal Malestar

Investigación Aumento de transaminasas Aumento de fosfatasa alcalina en sangre Aumento en lactato deshidrogenasa en sangre Aumento de lipasa Potasio sérico aumentado Inmunoglobulina aumentada Gamma- glutamiltransferasa aumentada

Aumento de creatinina en sangre Aumento de urea en sangre Aumento de prolactina en sangre

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*indica efectos adversos de los IECAS

Reporte de sospecha de reacciones adversas Reportar la sospecha de reacciones adversas es una forma importante de reunir información para monitorear continuamente el equilibrio entre el beneficio/riesgo del producto medicinal.

12. SINTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS Síntomas La dosis más alta usada en los estudios clínicos fue 16 mg de trandolapril la cual no produjo síntomas o signos de intolerancia. Durante la sobredosis con Tarka, pueden ocurrir los siguientes síntomas debido al clorhidrato de verapamilo: hipotensión, bradicardia, bloqueo AV y asistolia e inotropia negativa. Han ocurrido muertes como resultado de sobredosis. Durante la sobredosis con Tarka, pueden ocurrir los siguientes síntomas debido al IECA: hipotensión severa, shock, estupor, bradicardia, desequilibrio electrolítico, fallo renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, mareos, ansiedad y tos. Tratamiento Después de la ingestión de una sobredosis de trandolapril/verapamilo en tabletas, se debe considerar realizar un lavado intestinal completo. La posterior absorción de verapamilo presente en el tracto gastrointestinal debe prevenirse con un lavado gástrico, administración de un absorbente (carbón activado) y un laxante. Exceptuando las medidas generales (mantenimiento de un volumen de circulación adecuado con reemplazos con plasma) para la hipotensión severa (es decir shock), también puede administrarse apoyo inotrópico con dopamina, dobutamina o isoprenalina. El tratamiento de la sobredosis por Tarka debe ser principalmente de soporte. La administración de calcio parenteral, estimulación beta adrenérgica e irrigación gastrointestinal han sido utilizadas para el tratamiento de sobredosis por clorhidrato de verapamilo. Debido al potencial retraso en la absorción del producto de liberación prolongada, se puede requerir la observación y hospitalización por 48 horas. El clorhidrato de verapamilo no puede ser eliminado por hemodiálisis. El tratamiento recomendado para sobredosis de trandolapril es infusión intravenosa de solución salina normal. Si ocurre hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición de choque. Se puede considerar tratamiento con angiotensina II por infusión y/o catecolaminas intravenosas si están disponibles. Si la ingestión fue reciente, tomar medidas para eliminar trandolapril (por ejemplo: emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). No se sabe si trandolapril (o su metabolito activo, trandolaprilato) se eliminan por hemodiálisis. La terapia con marcapasos está indicada para la bradicardia resistente a terapia. Debe monitorearse frecuentemente los signos vitales, electrolitos en suero y concentraciones de creatinina.

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13. FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos Verapamilo La acción farmacológica del verapamilo se debe a la inhibición de la entrada de iones de calcio a través de los canales lentos de la membrana de las células del músculo liso vascular y de las células de conducción y contráctiles del corazón. El verapamilo reduce la presión arterial tanto en reposo como a cierto nivel de ejercicio al dilatar las arteriolas periféricas. Esta reducción en la resistencia periférica total (poscarga) reduce los requerimientos de oxígeno y de consumo de energía del miocardio. Verapamilo reduce la contractilidad miocárdica. La actividad inotrópica negativa de verapamilo puede compensarse por la reducción en la resistencia periférica total. El índice cardiaco no disminuirá excepto en pacientes con disfunción ventricular izquierda preexistente. El verapamilo no interfiere con la regulación simpática del corazón, porque no bloquea los receptores beta adrenérgicos. El asma y condiciones similares no constituyen ninguna contraindicación del verapamilo. Trandolapril Trandolapril suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada en los riñones y liberada a la circulación, que convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. Seguidamente, la angiotensina I se trasforma en la angiotensina II por efecto de la enzima convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente, responsable de la vasoconstricción arterial y del aumento de la presión arterial y, además, estimula a la glándula suprarrenal para secretar aldosterona. La inhibición de la ECA reduce los niveles plasmáticos de angiotensina II, con la consiguiente disminución de la actividad vasopresora y de la secreción de aldosterona. Pese a que la disminución de esta última es pequeña, puede determinar un pequeño aumento en la concentración de potasio sérico, así como pérdidas de sodio y líquidos. La interrupción del circuito de retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina aumenta la actividad de la renina plasmática. Otra función de la enzima convertidora consiste en descomponer la bradicinina, un péptido tipo cinina vasodepresor potente, en metabolitos inactivos. Así pues, la inhibición de la ECA aumenta la actividad del sistema de calicreína-cinina circulante y local, que contribuye a la vasodilatación periférica (por activación del sistema de prostaglandinas). Quizá, este mecanismo explique los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA y sea responsable de algunas reacciones adversas. La administración de un inhibidor de la ECA a los pacientes hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y bipedestación en una magnitud muy similar sin que aumente la frecuencia cardiaca de forma compensatoria. La resistencia arterial periférica disminuye y el gasto cardiaco permanece sin cambios o aumenta. El flujo sanguíneo renal aumenta y la tasa de filtración glomerular no suele modificarse. La consecución de una reducción óptima de la presión arterial puede tardar varias

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semanas en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. La interrupción brusca del tratamiento no se acompaña de un rápido aumento en la presión arterial. El efecto antihipertensivo de trandolapril se inicia en la primera hora después de su administración y dura, por lo menos, 24 horas; no obstante, el trandolapril no modifica el patrón circadiano de la presión arterial. Eficacia clínica y seguridad Tarka No se ha demostrado en los estudios en animales ni tampoco en voluntarios sanos que existan interacciones farmacocinéticas o con el SRAA entre verapamilo y trandolapril. La actividad sinérgica de estos dos principios activos obedece, por tanto, a sus acciones farmacodinámicas complementarias. En los ensayos clínicos se ha comprobado que Tarka reduce la presión arterial elevada con más eficacia que cualquiera de los dos principios activos en monoterapia. Estudios adicionales en pacientes hipertensos Efectos observados en pacientes hipertensos con enfermedad arterial coronaria: En el estudio internacional verapamilo liberación prolongada/trandolapril (INVEST por sus siglas en inglés), un estudio aleatorio, de etiqueta abierta, ciego con objetivo primario evaluó los resultados obtenidos de mortalidad y morbilidad de un estudio de terapia de verapamilo de liberación prolongada comparado con terapia de atenolol en 22576 pacientes de 50 años o mayores con hipertensión conocida y enfermedad arterial coronaria (CAD por sus siglas en ingles). Los individuos en ambos grupos podían ser titulados con las dosis máximas toleradas y/o medicación antihipertensiva no incluida en el estudio. Trandolapril se recomendó para todos los pacientes con deterioro renal, diabetes o fallo renal sin importar el grupo de tratamiento. La media de seguimiento fue 2.7 años. La estrategia basada en verapamilo fue equivalente a la basada en atenolol en prevención de mortalidad de toda causa. Infarto al miocardio, o evento cerebrovascular en pacientes con hipertensión y CAD. El control de la presión arterial por dos años fue similar entre grupos. Más del 80 % de los pacientes requirió 2 o más medicamentos para alcanzar los niveles de presión arterial objetivo. Trandolapril se administró en un 63 % de los pacientes en la estrategia basada en verapamilo y en un 52 % en la estrategia basada en atenolol. Más del 70 % de la población total de INVEST alcanzó los niveles de presión arterial objetivo menores a 140/90 mmHg. Los pacientes de alto riesgo tales como aquellos con diabetes y enfermedad renal, tenían que alcanzar niveles más bajos para ser considerados como controlados. Al final las experiencias adversas reportadas fueron mínimas y similares en frecuencia entre estrategias de tratamiento. En sujetos sin diabetes mellitus al inicio del estudio, el diagnóstico de nuevos casos de diabetes mellitus fue menos frecuente en el grupo basado en verapamilo de liberación prolongada versus grupo basado en atenolol (7.0 % vs. 8.2 %, riesgo relativo 0.85, p < 0.01). Estudios realizados en pacientes hipertensos con nefropatía diabética Dos grandes ensayos controlados aleatorios (ONTARGET por sus siglas en inglés (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D por sus siglas en inglés The Veterans Affairs Nephropathy in

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Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de la angiotensina II. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño de órgano blanco. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios han demostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Los inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. Estudio en pacientes hipertensos con diabetes tipo mellitus 2 o insuficiencia renal (FG) < 60 mL/min/1.73 m2) ALTITUDE por sus siglas en inglés (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease endpoints) fue un estudio diseñado para probar el beneficio de la adición de aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o de un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambos. El estudio se terminó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. Muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo y los eventos adversos y eventos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) fueron reportados con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

14. FARMACOCINETICA Tarka No se conocen interacciones cinéticas entre verapamilo y trandolapril o trandolaprilato, los parámetros cinéticos de un solo agente de estos dos medicamentos aplican al producto de combinación también.

Trandolapril El trandolapril es un profármaco y se hidroliza al metabolito diácido activo, trandolaprilato. Durante múltiples dosificaciones de trandolapril, el estado estable de trandolaprilato se alcanza en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes y ancianos. Absorción Después de la administración oral del trandolapril, este se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas pico de trandolapril se alcanzan cerca de una hora después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de trandolapril es cerca del 10 %.

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El pico medio de los valores de concentración en plasma de trandolaprilato se alcanza después de 3 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de trandolaprilato seguida de una dosis de trandolapril es cerca del 13 %. La comida no afecta la concentración plasmática máxima (Cmax) o área bajo la curva (ABC) de trandolaprilato. Distribución Cerca del 80 % del trandolapril se une a las proteínas plasmáticas y es independiente de la concentración. El volumen de distribución de trandolapril es cerca de 18 litros. La unión de trandolaprilato es concentración-dependiente, varía de 65 % a 1000 ng/mL a 94 % a 0.1 ng/mL, indicando una saturación de la unión cuando se incrementa la concentración. Metabolismo Trandolapril es hidrolizado por estearasas al metabolito diácido activo, trandolaprilato. Eliminación En voluntarios sanos, el trandolapril desaparece rápidamente del plasma con una vida media promedio de menos de una hora. Durante dosis múltiples de trandolapril, el estado de equilibrio de trandolaprilato se alcanza en cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o de edad avanzada. En estado estable, la vida media efectiva de trandolaprilato es entre 15 y 23 horas, involucrando una pequeña fracción de fármaco administrado, probablemente representando una unión a la ECA plasmática y tisular. Después de la administración oral del producto marcado radiactivamente en el hombre el 33 % de la radioactividad se encuentra en la orina y 66 % en las heces. Un 9 – 14 % de la dosis de trandolapril administrada es excretada como trandolaprilato en orina. Una cantidad insignificante de trandolapril se excreta inalterado en la orina (menos de 0.5 %). La depuración total del plasma de trandolapril y trandolaprilato después de una dosis de aproximadamente 2 mg IV, es cerca de 52 litros por hora y 7 litros por hora respectivamente. La depuración renal de trandolaprilato varía de 0.15 - 4 litros por hora, dependiendo de la dosis. Poblaciones Especiales Pediátrica: la farmacocinética de trandolapril no ha sido evaluada en pacientes menores a 18 años de edad. Geriátricos y según género: la farmacocinética de trandolapril ha sido investigada en pacientes geriátricos (más de 65 años) y en ambos géneros. La concentración en plasma de trandolapril aumenta en pacientes geriátricos hipertensos, sin embargo, la concentración en plasma de trandolaprilato y la inhibición de la actividad ECA es similar en pacientes hipertensos geriátricos y jóvenes. La farmacocinética de trandolapril y trandolaprilato y la inhibición de la actividad ECA son similares en pacientes geriátricos hipertensos masculinos y femeninos. Raza: las diferencias farmacocinéticas no han sido evaluadas en diferentes razas.

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Insuficiencia renal: Comparado con personas normales, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato son aproximadamente dos veces mayores y la depuración renal es reducida a cerca del 85 % en los pacientes con una depuración de creatinina menor a 30 mL/min y en pacientes con hemodiálisis. Un ajuste de la dosis es recomendado en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: Seguida de una administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato fueron, respectivamente, nueve veces y dos veces mayor que en las personas normales, pero la inhibición de la actividad ECA no fue afectada. Dosis más bajas deben ser consideradas en pacientes con insuficiencia hepática. Verapamilo El clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consiste de partes iguales de R-enantiómero y S-enantiómero. El verapamilo se metaboliza ampliamente. El norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, tiene de 10 a 20 % de la actividad farmacológica del verapamilo y cuenta para el 6 % del medicamento excretado. Las concentraciones en plasma en estado estable de norverapamilo y verapamilo son similares. El estado estable luego de múltiples dosificaciones de una vez al día se alcanza luego de tres a cuatro días. Absorción Más del 90 % de una dosis de verapamilo administrada por vía oral es absorbido del intestino delgado. Debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 22 %. Con la administración de dosis repetidas, la biodisponibilidad aumenta aproximadamente al 30 %. El tiempo medio a las concentraciones pico en plasma es de 4 a 15 horas. La concentración pico en plasma de norverapamilo se alcanza en aproximadamente 5 a 15 horas luego de la dosis. La presencia de alimentos no tiene efecto en la biodisponibilidad del verapamilo. Distribución El verapamilo es ampliamente distribuido a lo largo de los tejidos corporales, el volumen de distribución oscila de 1.8 a 6.8 L/Kg en sujetos sanos. La unión a proteínas plasmáticas de verapamilo es de aproximadamente 90 %. Metabolismo El verapamilo se metaboliza ampliamente. Estudios metabólicos in vitro indican que el verapamilo se metaboliza por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. En hombres sanos, administrado oralmente, clorhidrato de verapamilo pasa por un metabolismo extenso en el hígado con 12 metabolitos que se han identificado, la mayoría solo en cantidades de rastro. Los metabolitos principales de verapamilo se han identificado como varios productos N y O-dealquilados. De estos metabolitos, solo el norverapamilo tiene algún efecto farmacológico apreciable (aproximadamente el 20 % del compuesto padre), que fue observado en un estudio con perros. Eliminación La vida media de la eliminación promedio luego de una administración repetida es de

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ocho horas. Aproximadamente un 50 % de una dosis administrada se elimina vía renal en un plazo de 24 horas, 70 % en un plazo de cinco días. Hasta un 16 % de una dosis se excreta en las heces. Aproximadamente 3 a 4 % del medicamento excretado vía renal se excreta como medicamento inalterado. La depuración total del verapamilo es casi tan alto como el flujo de sangre hepática, aproximadamente 1 L/h/Kg (rango: 0.7 - 1.3 L/h/Kg).

Poblaciones Especiales Pediátrica: Hay información limitada en la farmacocinética en la población pediátrica. Luego de la dosificación intravenosa, la vida media promedio de verapamilo fue de 9.17 horas y la depuración media fue de 30 L/h, mientras es alrededor de 70 L/h para un adulto de 70 Kg. Las concentraciones en plasma en el estado estable parecen ser de alguna manera menores en la población pediátrica luego de la dosificación oral en comparación con las que se observaron en los adultos.

Geriátrica: El envejecimiento puede afectar la farmacocinética de verapamilo administrado a pacientes hipertensos. La vida media de la eliminación se puede prolongar en los ancianos. El efecto antihipertensivo de verapamilo demostró que no está relacionado con la edad. Insuficiencia renal: La función renal deteriorada no tiene efecto en la farmacocinética de verapamilo, como lo muestran estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal y en sujetos con riñones saludables. El verapamilo y el norverapamilo no se remueven significativamente con la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: La biodisponibilidad y la vida media de eliminación de verapamilo aumentan en pacientes con cirrosis hepática. Sin embargo, la cinética de verapamilo no cambia en pacientes con disfunción hepática compensada. Almacenar a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco. No se deje al alcance de los niños Presentaciones: Caja de cartón con 15 tabletas en blíster PVC/PVDC/Aluminio y muestra médica de 2 tabletas. Hecho en Alemania por: Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG Acondicionado por: Abbott Laboratories de México, S.A. de C.V. México, D.F. SOLID 1000311530 v13.0 V13.03.17 Aprobación marzo 2017

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