psiquiatria computacional do laboratório `a prática clínica e transtorno afetivo bipolar
DESCRIPTION
Psiquiatria Computacional do Laboratório `a Prática Clínica e Transtorno Afetivo Bipolar. Rodrigo da Silva Dias Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde IPQ-HCFMUSP LNCC-2012. Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Psiquiatria Computacionaldo Laboratório `a Prática Clínica
eTranstorno Afetivo Bipolar
Rodrigo da Silva DiasPrograma de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar
Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde
IPQ-HCFMUSP
LNCC-2012
Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência
•Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4%•TB I: 1,0%•TB II: 1,1%•TB SOE (Subsindrômico): 2,4%
•Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8%•TB I: 0,6%%•TB II: 0,8%•TB SOE (Subsindrômico): 1,4%
•Idade de Início•Média para qualquer forma de TB: 20,8•TB i: 18,2•TB II: 20,3•TB SOE (Subsindrômico): 22,2
Merikangas et al. 2007
Impacto do TAB
The Global Burden of Disease, da OMS (2004)
• 29,5 milhões de pessoas no mundo
• Alto grau de incapacitação.
• 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave– 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total)
• 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)
Domínios de Sintomas Maníacos
EuforiaGrandiosidade
Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido
InquietaçãoDesinibição Social
Diminuição da necessidade de sono
Domínios de Sintomas Maníacos
EuforiaGrandiosidade
Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido
InquietaçãoDesinibição Social
Diminuição da necessidade de sono
Depressivos / Disfóricos
DepressãoAnsiedade
IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio
Domínios de Sintomas Maníacos
EuforiaGrandiosidade
Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido
InquietaçãoDesinibição Social
Diminuição da necessidade de sono
Psicóticos
DelíriosAlucinações
Depressivos / Disfóricos
DepressãoAnsiedade
IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio
Domínios de Sintomas Maníacos
EuforiaGrandiosidade
Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido
InquietaçãoDesinibição Social
Diminuição da necessidade de sono
Psicóticos
DelíriosAlucinações
Depressivos / Disfóricos
DepressãoAnsiedade
IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio
Cognitivos
Aceleração do PensamentoDistraibilidade
DesorganizaçãoDiminuição da Atenção
Mania • Humor
– elevação persitente, expansividade ou irritação
– pode haver sintomas psicóticos
• Duração
– 1 semana
– qualquer se for necessária internação
• Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor)
– grandiosidade e aumento da auto-estima
– diminuição da necessidade de sono
– pressão de discurso (tagalerice)
– distraibilidade
– aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades
– envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer
DSM-IV-TR, APA, 1995
Hipomania• Humor
– persistente elevação , expansividade ou irritação
– notado pelos outros com alteração do comportamento habitual
– sem sintomas psicóticos
• Duração
– pelo menos 2 dias
– qualquer se for necessária internação
• Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco
DSM-IV-TR, APA, 1995
Depressão• Humor
– depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade
– alucinações e delírios congruentes com humor
• Duração
– pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia
• Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer
– ganho ou perda de peso
– insônia ou hiperônia
– retardo ou agitação psicomotora
– falta de energia, cansaço
– culpa ou desvalia
– diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão
– pensamentos de morte e suicídio
DSM-IV-TR, APA, 1995
Estado Misto• Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania
• Pode apresentar sintomas psicóticos
• Duração
– quase todos os dias por pelo menos 1 semana
• Sintomas frequentes
– agitação
– insônia
– disregulação do apetite
– pensamentos suicidas
DSM-IV-TR, APA, 1995
Idade de Início e Polaridade do Humor
Mania/Hipomania e Estados
Mistos
Depressão
Chengappa et al. 2003
Classificação
• TIpo I:
– mania e depressão
• Tipo II:
– hipomania e depressão
• Sem outra espcificação (espectro bipolar):
– presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão
DSM-IV-TR, APA, 1995
TAB I vs. TAB II
ISBD, 2008
Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos
McElroy et al. 2001
Comorbidades Psiquiátricas
Krishnan et al., 2005
Erro diagnóstico
Hirschfeld et al. 2003
Depressão TAB X Depressão Unipolar
Hipersônia / aumento de sono diurno
Hiperfagia e/ou aumento de peso Paralisia cérea Lentificação psicomotora Sintomas psicóticos , culpa
patológica Labilidade do humor/ sintomas de
mania Início precoce: < 25 anos Múltiplos episódios: > 5 História Familiar para TBH
Insônia inicial/redução do sono
Diminuição do apetite e/ou perda de peso
Atividade normal ou aumentada Queixas somáticas
Início tardio: > 25 anos Duração mais longa dos episódios: > 6m Sem história familiar de TBH
ISBD, 2008
Evolução
FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE
COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMASCircuitos neurais
CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte
Morfologia celularRemodelação Dendrítica
MOLECULARSuceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de Transcripção
mRNA
FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE
COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMASCircuitos neurais
CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte
Morfologia celularRemodelação Dendrítica
MOLECULARSuceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de Transcripção
mRNA
Fatores Ambientais:Estressores
psicossociaisFatores Internos:
Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal
FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE
COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMASCircuitos neurais
CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte
Morfologia celularRemodelação Dendrítica
MOLECULARSuceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de Transcripção
mRNA
Neurotransmissão:
Neurotransmissores e Neuropeptídeos
Conectividade Sináptica
Fatores Ambientais:Estressores
psicossociaisFatores Internos:
Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal
STRESS e TAB
NEUROANATOMIA DO TAB
Strakowski, 2005
Vias Canônicas (Sinalização)
KINDLING
• Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais
• Aumento progressivo da resistência ao tratamento
• Melhor resposta aos anticonvulsivantes
Post et al. 1986
KINDLING • Redução progressiva do tempo entre episódios
• 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios
• 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes
Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999
CARGA ALOSTÁTICA
• Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo
MacEwn & Wingfield, 2003
BDNF
• Fator Neurotrófico cerebral
• Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese
• Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
BDNF e Dano Cerebral
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
BDNF
• ↓ na mania e depressão
• ↓ quando ↑ o estresse oxidativo
• Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009
Glutamato
• Neurotransmissor excitatório mais potente
• 60% das sinapses
• Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas
• Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar
Tratamento Farmacológico do TAB
Genérico Comercial Mania Misto Manutenção DepressãoValproato Depakote X X
Carbamazepina Tegretol X X X
Lamotrigina Lamictal X X
Lítio Carbolitium X X
Aripiprazol Abilify X X X X
Ziprasidona Geodon X X X
Risperidona Risperdal X X
Quetiapina Seroquel X X
Haloperidol Haldol X
Clorpromazina Amplictil X
Olanzapina Zyprexa X X X
Vias Canônicas e Tratamento
Transtorno Complexo
VALIDADE CLÍNICA
VALIDADORES• Valor Preditivo
• Utilidade Prática
• Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia
• O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia
Kendell, 1989
VALIDADORES1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster":
- grupo de sintomas relacionados
- evolução no tempo
- muitas vezes identificada intitutivamente
2 - Identificação dos limites
- análises discriminatórias
- distribuição bimodal
- difíceis de replicar
3 - Estudos de evolução:
- mais importantes, mais utilizados
- não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica
- a relação entre os sintomas e a evolução é não linear
Kendell, 1986
VALIDADORES
4 - Ensaios clínicos
- resposta clínica sob condições controladas
- reposta específica
5 - Estudos Familiares
- associação familiar
6 - Associação com alterações
- comportamento
- histológicas
- bioquímicas
- moleculares
Kendell, 1989
Validação de um marcador biológico
PASSO 1
Identificação de biomarcador alvo
Validade de Construto
Estudo transversais com
amostras pequenas
Estudo de precisão:
confiabilidade, precisão e
sensibilidade
PASSO 2
Validação do biomarcador:
estudo em pessoas com e sem a doença
Criterio de Validade
Estudos transversais com
amostras pequenas
Variação intra-individual
PASSO 4
Estudos prospectivos de
triagem
Eficácia da estratégia
Prospectivo com amostra
moderada
Analise ROC
PASSO 3
Estudos retrospectivos
Valor preditivo
Estudos caso-controle com
amostras amostras
moderadas
Identificação de taxas de
verdadeiros e falso
PASSO 5
Verificação da validade clinica
Efetividade
Ensaios clínicos DCR com
amostras grandes
Maior evidencia da efetividade do
biomarcador
Prover a eficácia
Candidatos a Biomarcadores
Scaneamento de pacientes
Scaneamento de controles
Scaneamento de novo sujeito
" Treinamento de aprendizagem da
maquina"
" Teste de aprendizagem da
maquina"
Descriminação de regiõespacientes x controles
Prediz: paciente ou controle
Marcadores Biológicos Candidatos no TAB
Neuroimagem
Aumento ventricular
Aumento de volume Striatum e amigdala
Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual
Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré-fontais na resposta a estímulos emocionais
Marcadores Periféricos
Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas
Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha)
Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10)
Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças
Genética
Ritmos circadianos (ARNTL, RORB)Conectividade cerebral (MBP)Desenvolvimento Neuronal (BDNF)Crescimento celular/desenvolvimento (NRG)Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1)Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3)Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)
PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL
• Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências
• Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos
• Eficácia moderada dos tratamentos
• Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos
• Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos
• Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações
Montague et al., 2012
Avaliações Cognitivas
• Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos
• Função cognitiva durante a evolução da doença
• Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos
• Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas)
• Cognição e funcionamento psicossocial
• Efeitos do tratamento na cognição
Montague et al., 2012
PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL
Data-mining
Modelagem Biofísica
Modelagem Computacional
Fenotipagem Computacional
•Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais
•Capacitar compartilhamento de dados em larga escala
•Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos
•Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos
Montague et al., 2012
MODELAGEM BIOFÍSICA
• Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores)
• Exploratórios e ubíquos
• Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico
- rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos
Montague et al., 2012
MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas
• Modelos restritivos dos fenómenos mentais
• Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências
• Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real
• Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games
• Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters
Montague et al., 2012
MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Conexionismo:
• Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes
• Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica
• Parametrização interferência Bayesiana
• Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos
MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Criar um modelo de fenotipagem computacional que:
- Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato biológico
- Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o modelo
DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR
• Fenômenos periódicos complexos
• Fxplicar fases de transição
• Sentimentos, pensamentos e comportamentos (na abrangência e escopo dos transtornos e episódios)
• Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão, oscilação dos neurocircuitos e suas relações.
• Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos, genéticos, circuitos neuronais e longitudinal
DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR
• Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo
• Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação primária ou secundária de um estímulo
• Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose, etc)
• Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos e interação entre eles
INTERAÇÃO DINÂMICA
Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais
• Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção, pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos cognitivos e comportamentais.
• Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria em uma mudança de comportamento
Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais
• Principios
1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória, capacidade de atenção
2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo
3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de transições de metaestados mentais depende da percepção destes fatores externos
Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais
• Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros Espaciais de Controle
• Estes grupos podem ser representados por intervenções específicas ou medicações
• Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica
• Contribuiria: - Conceitualização dos transtornos mentais - Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos tratamentos - Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia
Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais
• Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM)
• Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes instabilidade dentro do mesmo diagnóstico
• Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas como referência
- parâmetros espaciais de controle - tipos e números de metaestados mentais - matrizes de conexão que determinan modos de conexão - escalas de tempo características
Canal Estável Heterocíclico ( Stable Heterociclic Channel – SHC)
Bystritsky et al., 2011
Fenotipagem Computacional de Funções Cognitivas
• Produzir novos e úteis fenótipos
• Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos associados aos estudos nosológicos
• Fornecem um novo código
• Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais modelos animais
• Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva
• Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua
Endofenótipos Translacionais
• Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias)• Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos (neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao)
ATUALTranstornos Complexos-SíndromesMedicamentos com ação amplaTratamento baseado em estudos populacionais
FUTUROQuantificação de tratos fenotípicosMedicamentos com ação mais especializadaTratamento Individual-Personalizado
TDAH
DEP
Humor Cognição Psicose
TAB
ESQUIZ
Paciente A Paciente B
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de disfunções e manipulações
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas
• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação
Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento,
de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas
• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação
• Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento científico e educativo
AMBIENTE DE PESQUISA
• Softwares: análises exploratorias
visualição conceitual procura de referências
• Banco de dados central
• Web serviços
• Colaboração
• Workshops e encontros frequentes