¿qué aportan las nuevas insulinas basales?alcoy.san.gva.es/cas/hospital/sesclin/2017.03.16 nuevas...
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Secreciónfisiológicadeinsulina
Desayuno Comida Cena
Insu
lina
plas
mát
ica
• Insulina Basal – Suprime la producción de glucosa entre
comidas y por la noche (Producción hepática de glucosa = 5-10 g glucosa/h)
– Niveles casi constantes – 50% de los requerimientos diarios (0.5-1 UI/h)
• Insulina Nutricional
– Limita hiperglucemia post-ingesta – Efecto inmediato con pico en torno a 1 hora – 50% requerimientos diarios totales repartida en
las ingestas- (1UI/8-10 g HC)
8 h 14 h 21 h 8 h Pérez A. Manejo de la Hiperglucemia en el Hospital. Barcelona, 2007, 35p. ISBN 978-84-690-9752-6.
BrateanuA,etal.CleveClinJMed.2015;82:513-9
• Absolutas:• Cetoacidosis,síndromecatabólicoocetonuria• DiagnósOcorecienteconglucemia>300mg/dloHbA1c≥10%conosinsíntomas(poliuria,polidipsiaopérdidadepeso)
• DM-2nocontroladaapesardetratamientoconvarioshipoglucemiantes.
• Diabetesgestacional• Preferenciadelpaciente
• RelaOvas:• Hospitalización• EnfermedadhepáOcaorenalavanzada• Incapacidadparasufragarloscostesoefectossecundariosnotoleradosdeotrosfármacos
IndicacionesdeinsulinizaciónenDM-2
Limitacionesdelasinsulinasbasales
• Riesgodehipoglucemia.• Variabilidad.• Duración.• Efectonotanplano…• Flexibilidad.
Miedoalashipoglucemias:¿faltadeadhesión?
▶ ElcontrolglucémicopuedeversecompromeOdoporelmiedoafuturashipoglucemiasypuedeprovocarlamodificacióndeladosisdeinsulinaporpartedelospacientes
FidlerC,etal.JMedEcon.2011;14:646;LeiterLA,etal.CanJDiabetes.2005;186-92.
Adaptado de Pramming et al. 1991
* Basado en las actitudes de los pacientes (n=411, diabetes de tipo 1) a la hipoglucemia mediante una escala analógica visual
Varones
Mujeres
Muy preocupado No preocupado
Complicaciones renales
Ceguera
Pensamientos en torno a la diabetes
Hipoglucemia "grave"
Hipoglucemia ”leve"
Pramming et al. Symptomatic hypoglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A174
Miedo del paciente al mismo nivel que las complicaciones crónicas
• Kovatchevetal.EvaluaOonofaNewMeasureofBloodGlucoseVariabilityinDiabetes.DiabetesCare2006;29:2433–8
Adaptado de: Kovatchev et al. 2006
Variabilidad glucemia y riesgo de hipoglucemia
• Kovatchevetal.EvaluaOonofaNewMeasureofBloodGlucoseVariabilityinDiabetes.DiabetesCare2006;29:2433–8
Adaptado de: Kovatchev et al. 2006
Variabilidad glucemia y riesgo de hipoglucemia
AginAetal.DiabetesMetab.2007;33:205-12;GoldmanJ,etal.AnnalsofPharmacotherapy2015;49:1153-1161(representacióngráficadelafarmacologia).SteinstraesserAetal.Diabetes,ObesityandMetabolism16:873–876,2014.
Liberaciónprolongadadeinsulinaglargina
Toujeo® tiene el mismo modo de liberación (formando precipitados) que Lantus®. Mismo metabolismo que Lantus® (M1), lo que respalda la seguridad cardiovascular.
Estructura insulina humana, glargina y metabolito M1
Toujeo®esunanuevaformulacióndeglarginaconunaliberacióndeinsulinamássostenida
Superficie de precipitado más pequeña
Toujeo® Lantus® Toujeo® Lantus®
Las mismas unidades
Reducción del volumen de la inyección
Representacióngráficaefectosfarmacodinámicos,Toujeo®FICHATÉCNICA,hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf,accesofebrero2016
BeckerRHAetal.DiabetesCare2015;38:637–643.Toujeo®FICHATÉCNICA,hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf,accesofebrero2016
Tiempo, h
3
2
1
0
140
120 100
160
0 6 12 18 24 30 36
Toujeo®0,4U/kg
Lantus®0,4U/kg
0 6 12 18 24 30 36
Tasadeinfusiónglucosa(GIR),mg/kg/min
Glucemia,mg/dl
Efectohipoglucemiantemásconstanteyprolongado
Dura más de 24 h (hasta 36 h)
Nivel del clamp + 18 mg/dl (1mmol/L)
Nivel del clamp
BergenstalRMetal.ePoster#949EASD2014;hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/insulin-glargine-300-u-ml-vs-100-u-ml-glucose-profiles-of-morning-vs-evening-injecOons-in-adults-with-type-1-diabetes-mellitus-measured-with-conOnuous-glucose-monitoring-cgm--2,accesofebrero2016
Perfilglucémicodiariomásestableadministradamañanaotarde
Perfiles glucémicos (media(EE) medidos con monitorización continua de la glucemia en DM1. Grupos de inyección mañana o tarde.
Tiempo (h)
Glu
cosa
med
ia (m
mol
/l)
Inyección mañana
Inyección mañana
Inyección tarde
Inyección tarde
Toujeo®
Lantus®
NH
O
OH
O NH
OOH
O
L-γ-Glu
DesB30 insulin
Glutamic acid ‘spacer’
DesB30 T
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
s s s
s
A1
B1
A21 s s
T Y G E E C Y C C N L Q L S I S Q V I N C
P T Y Y F F F G G G R E E C C V L L A V L H S L H Q N V K
NH
O
OH
O NH
O
Hexadecandioyl Fatty diacid side chain
Insulindegludec:raOonallydesigned,beyondsequencemodificaOon
Insulin degludec injected
Long multihexamer chains assemble
[ Phenol; Zn2+]
Insulindegludec:immediatelyaxerinjecOon
Phenol from the vehicle diffuses quickly, and insulin degludec links up via single
side-chain contacts
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14
InsulindegludecmulO-hexamersvisiblewithTEM
Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12
TEM, transmission electron microscopy
Main picture shows elongated insulin degludec structures in absence of phenol; inset shows absence of elongated insulin degludec structures in presence of phenol
Insulindegludec:slowreleasefollowinginjecOon
[Zn2+ ]
Insulin degludec multihexamers
Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing
monomers
Subcutaneous depot
Monomers are absorbed from the depot into the
circulation
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x
PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic
Time (hours)
GIR
(m
g/kg
/min
)
IDeg IGlar
Optimal glycaemic control
Increasing risk of hyperglycaemia
Increasing risk of hypoglycaemia
Variabilidad 4 veces menor
FlatOme-acOonprofileinT2Datsteadystate
T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12 Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24
GIR(m
g/kg/m
in)
TimesinceinjecOon(hours)
0.8U/kg0.6U/kg0.4U/kg
El diseño “Tratamiento por objetivo” nos permite comparar las variables de seguridad1
2. Insulins
1. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2008: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071624.pdf, (Draft guidance, publication in progress)
Los grupos de prueba y de comparación deben ser tratados con
metas similares. Deben alcanzarse grados similares de control de la glucemia (nivel en el grupo de prueba no inferior al de
referencia) de manera que las comparaciones entre los grupos en cuanto a frecuencia y gravedad de la hipoglucemia serán
interpretables en las evaluaciones finales de riesgo-beneficio.
Insulina A Insulina B
Mismo objetivo
o
EDITIONJP1N=243
BBInsulinabasal+análogoprandialconlascomidas
EDITION4N=549
BBInsulinabasal+análogoprandialconlascomidas
DM1
EDITION 1 N=807
BB Insulinabasal+insulinaprandial
EDITION 2 N=811
BOT Insulinabasal +ADO
EDITION JP 2 N=241
BOT Pacientesjaponesesconinsulinabasal+ADO
EDITION3N=878
BOTPreviamentesoloADO(nuevainsulinización)
Solo ADO I.basal+I.prandial
DM2
ADO: antibiabético oral; BB: terapia basal+bolos; BOT: solo terapia basal y oral; I: insulina.
ProgramaEDITIONObjeOvo:EvaluarToujeo®vs.Lantus®endiferentespoblaciones
RiddleMCetal.DiabetesCare.2014;37:2755-62;Yki-JärvinenHetal.DiabetesCare.2014;37:3235-43;BolliGBetal.DiabetesObesMetab2015;17:386–394;TerauchiYetal.doi:10.1111/dom.12618;HomePD,etal.DiabetesCare.2015;38:2217-25;MatsuhisaMetal.doi:10.1111/dom.12619.
Menos hipoglucemias nocturnas con Gla-300 vs Gla-100
Poblacióndeseguridad;RR:riesgorelaOvoparaparOcipantescon≥1evento,raOodetasasdeeventosporparOcipante-año
Hipoglucemianocturna AfavordeGla-300
AfavordeGla-100
Hipoglucemiacualquierhora(24h)
AfavordeGla-300
AfavordeGla-100
RR 95%CI ← → RR 95%CI ← →Confirmada(≤70mg/dL[3.9mmol/L])ograve
Parccipantescon≥1evento 0.85 0.77–0.92 0.94 0.90–0.98
Eventosporparccipante-año 0.82 0.67–0.99 0.97 0.87–1.09
Sintomáccadocumentada(≤70mg/dL[≤3.9mmol/L])
Participantes con ≥1 evento 0.83 0.74–0.92 0.91 0.85–0.96
Eventos por participante-año 0.76 0.62–0.93 0.97 0.84–1.11
0.6 1.5 1 RR
0.6 1.5 1 RR
EDITION1-2-3DM2Análisiscombinado1año
RitzelRetal.PosterpresentaOonatEASD20915.ePoster#975.hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/paOent-level-meta-analysis-of-1y-phase-3a-ediOon-type-2-diabetes-mellitus-studies-glycaemic-control-and-hypoglycaemia-with-insulin-glargine-300-u-ml-gla-300-vs-glargine-100-u-ml-gla-100--3
VentajasdeglarginaU-300
• Menoshipoglucemias(sobretodonocturnas).• Perfilesmásestables,independientementedelahoradeadministración.
• Cubrelas24h.• Menosvolumendeinyección.
Comohacerelcambio• CambiodeotrasinsulinasbasalesaToujeo• Alcambiardeunapautadetratamientoconunainsulinadeacción
intermediaoprolongadaaotrapautaconToujeo,puedesernecesariocambiarladosisdeinsulinabasalyajustareltratamientoanOhiperglucémicoconcomitante(ladosisyhoradeadministracióndelasinsulinasregularesoanálogosdeinsulinadeacciónrápidaadicionales,oladosisdemedicamentosanOhiperglucémicosnoinsulínicos).
• -SepuedecambiardeinsulinabasalunavezaldíaaToujeounavezaldíadeunidadenunidadenfuncióndeladosisdeinsulinabasalprevia.
• -AlcambiardeinsulinabasaldosvecesaldíaaToujeounavezaldía,ladosisinicialrecomendadadeToujeoesel80%deladosistotaldiariadeinsulinabasalquesehainterrumpido
Insulindegludeconcedaily(BEGIN)AllstudieswithacOvecomparator
Type1diabetes Type2diabetes
BB Basal–bolus
Met ± TZD, n=1006 Garber, 2012; Lancet
ONCE LONG Basal start
Met ± DPP-4, n=1030 Zinman, 2012; Diabetes Care Rodbard, 2013; Diabet Med
BBT1LONGBasal–bolus
n=629Heller,2012;Lancet
Bode,2013;DiabetMed
FLEXT1Flexiblebasaltherapy
n=493Mathieu,2013;JClinEndocrinolMetab
EARLY Basal start
Met ± SU/TZD, n=458 Philis-Tsimikas, 2013; Diabetes Obes Metab
LOW VOLUME U200 Basal start
Met ± DPP-4, n=460 Gough, 2013; Diabetes Care
ONCE ASIA Basal start
Met ± SU/α-gluc, n=435 Onishi, 2013; J Diabetes Investig
FLEX BOT
Met ± OADs, n=687 Meneghini, 2013; Diabetes Care
BBT1Basal–bolus
n=456Davies,2014;DiabetesObesMetab
vs. insulin detemir vs. DPP-4 inhibitors and T1D vs. insulin glargine T2D
α-gluc, alpha glucosidase inhibitor; BB, basal–bolus; BOT, basal–oral therapy; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; TZD, thiazolidinedione
InsulindegludecflexibledosingFlexstudyconcept:forcingflexibledosing
morning
Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun
morning morning
evening evening evening evening 40h 40h
8h
24h
8h
40h
Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62
Hypoglycaemiameta-analyses:fullperiodvs.maintenanceperiod
Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175–84
Overall
Pooled insulin-naïve -17%*
Pooled T2D -17%*
Pooled T1D +10%
Pooled T2D/T1D -9%*
Hypoglycaemia risk reduction
IDeg vs. IGlar Maintenance period
16+ weeks
Nocturnal
Pooled insulin-naïve -36%*
Pooled T2D -32%*
Pooled T1D -17%
Pooled T2D/T1D -26%*
Overall
Pooled insulin-naïve -28%*
Pooled T2D -25%*
Pooled T1D +2%
Pooled T2D/T1D -16%*
Hypoglycaemia risk reduction
IDeg vs. IGlar
Nocturnal
Pooled insulin-naïve -49%*
Pooled T2D -38%*
Pooled T1D -25%*
Pooled T2D/T1D -32%*