Quelle actualité sur l’histoire naturelle de l’infection HPV ?

Dr. Karine FaureLille

MCU-PHUnité des Maladies Infectieuses

Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances

INCIDENCE DES CANCERS LES PLUS FREQUENTS CHEZ LA FEMME

EN EUROPE

GLOBOCAN 2002, issu de la base de données d’épidémiologie descriptive IARC

PORTUGALESPAGNE ALLEMAGNE

6,9

7,2

7,6

9,9

10,4

22,5

50,8

0 10 20 30 40 50 60 70

6,7

8,6

8,8

13,5

13,6

21

55,5

0 10 20 30 40 50 60 70

9

10,8

12

12,7

14

33,1

79,8

0 10 20 30 40 50 60 70

Sein

Côlon et rectum

Corps de l’utérus

Ovaire etc.

Col de l’utérus

Estomac

Lymphome non-Hodg.

Sein

Côlon et rectum

Estomac

Col de l’utérus

Corps de l’utérus

Ovaire etc.

Thyroïde

Sein

Côlon et rectum

Corps de l’utérus

Poumon

Ovaire etc.

Col de l’utérus

Mélanome

GRECE ITALIE FRANCE

8,8

9,7

9,8

10,9

11,2

25,9

0 10 20 30 40 50 60 70

7,2

7,3

7,7

8,7

8,7

15,6

0 10 20 60 70

8,1

9,3

9,7

10,7

13,3

26,6

74,4

0 10 20 30 40 50 60 70

Sein

Côlon et rectum

Poumon

Ovaire etc.

Col de l’utérus

Cerveau/Syst. nerveux

Corps de l’utérus

Sein

Côlon et rectum

Corps de l’utérus

Poumon

Estomac

Ovaire etc.

Col de l’utérus

Sein

Côlon et rectum

Mélanome

Corps de l’utérus

Col de l’utérus

Ovaire etc.

Poumon

51,6

30 40 50

91,9

LE CANCER DU COL DE L’UTERUSDANS LE MONDE

2ème cancer le plus courant chez la femme

80% surviennent dans les pays en développement

Incidence les plus élevées en Amérique du Sud, Caraïbes, Afrique Subsaharienne, Asie méridionale et du Sud-Est

FRANCE ESPAGNE

ITALIE PORTUGAL

16,94

1,0

10,8

6,34

24.26

18,43

5,3 5,2

0

5

10

15

20

25

30

0-14 15-44 45-54 55-64 65+

INCIDENCE

MORTALITE

28,83

2,2

20,1

11,13

38,3

31,41

10,012,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0-14 15-44 45-54 55-64 65+

25,23

1,6

17,4

8,62

24,14

21,3

5,97,0

0

5

10

15

20

25

30

0-14 15-44 45-54 55-64 65+

15,84

1,1

9,5

6,62

21,35

15,59

5,4 5,9

0

5

10

15

20

25

0-14 15-44 45-54 55-64 65+

Nom

bre

de c

as p

our

100,

000

fem

mes

par

an

Tranche d'âge Tranche d'âge

Tranche d'âge Tranche d'âge

Nom

bre

de c

as p

our

100,

000

fem

mes

par

an

Nom

bre

de c

as p

our

100,

000

fem

mes

par

an

Nom

bre

de c

as p

our

100,

000

fem

mes

par

an

TAUX D’INCIDENCE ET DE MORTALITE PAR CANCER DU COL EN FONCTION DE L’AGEdans des populations sélectionnées

GL

OB

OC

AN

20

02

TENDANCES CHRONOLOGIQUESEN FRANCE

ETIOLOGIE CENTRALE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS

HUMAN PAPILLOMA VIRUS

Plus de 100 types

40 infectant l’appareil génital

15 à haut risque

HISTOIRE NATURELLE DU HPV ET DU CANCER DU COL

Régression Traitement

INFECTION PAR LE HPV

CANCER

CIN II/IIICIN I/IILSIL

Régression

Types à faible risqueTypes à haut

risque

6/11, autres 16,18, autres

verrues génitales

transitoire persistante

Histoire naturelle de l’infection à HPV au cancer du col

Lésion intra-épithéliale squameuse de bas grade

(ASCUS/LSIL)

Lésion intra-épithéliale squameuse de haut grade (HSIL)

Carcinomeinvasif

DépistageTraitement

Temps AnnéesMois

Epithélium normal

Infection à HPV;koïlocytose

CIN I CIN II CIN III

De l’infection incidente à l’infection persistante à HPV

Régression spontanée

PREVALENCE DU HPV PAR AGE CHEZ LES FEMMES A CYTOLOGIE NORMALE

Brute

020

4060

020

4060

< 25

25-3

4

35-4

4

45-5

4>=

55

France Grèce Italie Pays-Bas

Féd. de Russie Espagne R-U. Europe

< 25

25-3

4

35-4

445

-54

>=55

< 25

25-3

4

35-4

4

45-5

4>=

55<

2525

-34

35-4

4

45-5

4>=

55

Tranche d'âge

Pré

vale

nce

du

HP

V (

%)

Pré

vale

nce

du

HP

V (

%)

INFECTION A HPVL’ESSENTIEL

Infection sexuellement transmissible la plus répandue dans le monde

La persistance de l’infection est le facteur de risque majeur du cancer du col

L’infection à HPV est le souvent transitoire: le virus est indétectable dans 70% des cas à 1 an, 90% des cas à 2 ans

PREUVES ETIOLOGIQUESEPIDEMIOLOGIE DU VIRUS HPV ET DU CANCER DU COL

LE VIRUS HPV EST UNE CAUSE NECESSAIRE

Avec des systèmes de test adéquats, l’ADN du HPV est toujours

retrouvé dans le cancer du col

Jusqu’à 15 types de HPV sont impliqués, mais les HPV 16 et 18

représentent 70 à 75 % des cas

Le risque relatif est élevé et concordant dans le monde, et inclut

les deux types histologiques majeurs

Les études de cohorte ont établi que les HPV 16 et 18 sont

associés à des taux de progression plus élevés que les autres

types à haut risque

MONOGRAPHIE IARC : DEPISTAGE DU CANCER DU COL 2005

REPONSE IMMUNE ANTI HPV APRES INFECTION NATURELLE

Importance de la séroconversion ?

Les anticorps produits sont-ils protecteurs ?

Séroconversion anti-HPV après une

infection persistante

(Adapté de Carter et al., JID, 2000)

Séroconversion (%)

Mois après la première détection de l’ADN viral

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Absence de protection des anticorps anti-VLP après une infection naturelle

Détection de l’ADN des papillomavirus5 à 7 ans après la détection des anticorps

négatif

Anticorps

92/5360

positif 19/1492

Viscidi et al., 2004

1.7%

1.3%

Anti-HPV-16

négatif 37/5384

positif 16/1565

0.7%

1.0%

Anti-HPV-18

Type N pos./Nb total %

16

18

LA SINGULARITE DE L’HISTOIRE NATURELLE DES

HPV 16 ET 18

RISQUE ELEVE

DUREE PLUS PROLONGEE DES INFECTIONS

TAUX DE PROGRESSION PLUS ELEVES

LA SINGULARITE DE L’HISTOIRE NATURELLE DES

HPV 16 ET 18

RISQUE ELEVE

DUREE PLUS PROLONGEE DES INFECTIONS

TAUX DE PROGRESSION PLUS ELEVES

NOUVEAUX ASPECTSDE L’HISTOIRE NATURELLE (1)

1 Europe + Amérique du Nord2 Amérique Latine : Amérique Centrale et du Sud

HPV 16 60,3

Monde(N=8 785)

HPV %

Les infections multiples sont réparties proportionnellement au nombre de types présents

HPV 18 10,3

HPV 45 5,9

HPV 31 4,2

HPV 33 4,0

HPV 16 44,8

HPV %

HPV 18 22,4

HPV 45 10,3

HPV 35 5,2

HPV 51 4,0

Afrique(N=712)

HPV 16 65,2

HPV %

HPV 18 9,1

HPV 58 4,5

HPV 33 4,4

HPV 45 3,1

Asie(N=1 207)

HPV 16 63,1

HPV %

HPV 18 8,7

HPV 45 5,2

HPV 33 5,2

HPV 31 3,7

Europe1

(N=3 000)

HPV 16 59,1

HPV %

HPV 18 9,1

HPV 45 6,5

HPV 31 5,5

HPV 33 3,5

Am. Latine2

(N=3 689)

HPV 16 58,0

HPV %

HPV 18 20,1

HPV 45 6,0

HPV 68/73

2,9

HPV 33 2,6

Océanie(N=177)

De

rniè

re m

ise

à jo

ur

: 9

juill

et

20

07

LES 5 TYPES DE HPV LES PLUS FREQUENTS DANS LE CANCER DU COL

PAR REGION

HPV XHPV 16-18

HPV 68HPV 11HPV 6HPV 73HPV 59HPV 35HPV 56HPV 51HPV 33HPV 58HPV 52HPV 31HPV 45

HPV 18

HPV 16

0,1 100 10001

OR

281,9

222,5 157,9124,9190,691,3573,488,370,362205,8164,53,67,544,4146,226,1

OR

RISQUE DE CANCER DU COL PAR TYPE DE HPV : Toutes études IARC confondues

0%

INCIDENCE CUMULEE DE CIN3+ CHEZ 13 229 FEMMES SUR UNE PERIODE DE 10 ANS

RESULTAT DU TEST HPV A L’INCLUSION

KH

AN

ET

AL.

J N

AT

L C

AN

CE

R I

NS

T 2

005

5%

10%

15%

20%

25%

0,0 4,5 15,0 27,0 39,0 51,0 63,0 75,0 87,0 99,0 111,0 119,5

DUREE DE SUIVI (MOIS)

TA

UX

D’I

NC

IDE

NC

E C

UM

UL

E D

E C

IN3

HPV16 +

HPV18 +/HPV16 -

HPV+ / HPV16/18 -

HPV -

INTERET DE LA PERSISTANCE DU HPV

POUR LA PREVISION DU RISQUE DE

HSIL / CIN 3 / CANCER

INTERET DE LA PERSISTANCE DU HPV

POUR LA PREVISION DU RISQUE DE

HSIL / CIN 3 / CANCER

NOUVEAUX ASPECTSDE L’HISTOIRE NATURELLE (2)

Pertinence pour l’interprétation des essais

avec les vaccins anti-HPV

RISQUE ABSOLU DE ≥ CIN3 CHEZ 10 750 FEMMES (20-29) A CYTOLOGIE NORMALE A L’INCLUSION AVEC DEUX

TESTS HPV A HAUT RISQUE

25

20

15

10

5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

HPV pos / pos

HPV nég / pos

HPV pos / nég

HPV nég / nég

ANNEES DE SUIVI

RIS

QU

E A

BS

OL

U (

%)

KJA

ER

S,

et a

l. C

AN

CE

R R

ES

200

6

NOUVEAUX ASPECTSDE L’HISTOIRE NATURELLE (3)

L’interprétation de la présence de types multiples dans un échantillon clinique et de son lien de causalité avec la lésion diagnostiquée :

un point crucial dans les essais de vaccination menés à grande échelle

Les différents types viraux retrouvés sont-ils bien indépendants ?

Jeune âge

Nombre de partenaires sexuels récents

Antécédents de condylome génital

Jeune âge au premier rapport

PREDICTEURS DES CO-INFECTIONS PAR HPV ETUDE SUR UNE COHORTE DE 2075 FEMMES

BRESIL

Rousseau et al CEBP 2003

Sensibilité du test en présence de types multiples

Co-existence de lésions (et de types) multiples au niveau du col

Variabilité des échantillonnages. Cytologie, colposcopie et biopsie

Manque de méthode validée pour décider de la causalité– ARNm ; expression de E4 ; charge virale; histoire naturelle

PROBLEMES METHODOLOGIQUES DANS L’INVESTIGATION DES INFECTIONS

A TYPES MULTIPLES

Cytologie/ Histologie

% HPVPrévalence des

types multiples (4)

Proportion de types multiples chez les

HPV+ (4)

Types 16 / 18

Normale 10% (1) 3% 17%HPV 16 2-3% des positifs.

ASCUS8-19% (3)

50 % (ALTS)10% 21%

16/18 : 6-27%,

LSIL15-32% (3)

80% (ALTS)

23%

30-40% (ALTS)

26%16/18 : 16-32%

.

HSIL 41-57% (3) 7% 12%16/18 : 41-67%

.

Cancer65-77% (3)

95-99 % (2)< 5% (2) < 5% (2)

16/18 : 70%

Et 70% des types multiples

PREVALENCE DU HPV et CO-INFECTIONS A HPVSELON LA SEVERITE DE LA LESION

[de Sanjose et al 2007 (1), Walboomers et al 1999 (2), Clifford et al 2006 (3) Rousseau et al STD 2003 (4)]

Taux d’élimination du HPV + ASCUS/LSIL : 91% à deux ans

Le meilleur déterminant de la persistance est l’ancienneté de l’infection (probabilité de persistance à 6 mois = 37% pour une nouvelle infection, 65% si existante depuis 18 mois ou +)

Aucune preuve d’interaction entre les types de HPV. L’infection par un type spécifique de HPV (incident) et le pronostic (persistant) semblent indépendants l’un de l’autre

La monoclonalité reste la référence (remplacement de type peu probable)

L’ETUDE DE L’HISTOIRE NATURELLE DANS L’ETUDE ALTS : CONCLUSIONS

(Plummer et al 2007)

CONCLUSIONS

Le cancer du col utérin et ses précurseurs, demeurent un important problème de santé publique en Europe

Les types 16 et 18 sont impliqués dans 70 à 75% des cancers et dans 55 à 65% des précurseurs

La persistance de l’ADN du HPV est une condition nécessaire préalable à la progression et un critère potentiel pour les essais de vaccination anti-HPV

Les types multiples de HPV sont fréquents chez les femmes jeunes et les LSIL, mais plus rares dans les HSIL et les cancers. La méthodologie est en développement pour assurer la relation de causalité.

Les essais de dépistage et de vaccination sont devenus une source essentielle d’informations scientifiques nouvelles sur l’histoire naturelle de HPV et cancer