Tumeurs Neuro- endocrines digestives : Quels sont les examens biologiques utiles au diagnostic ?

Nassima BOUNAB

Service d’ Hépato gastroentérologie

CHU Mustapha-Alger-

XXIV emes Journées Nationales de la Société Algérienne d’ Hépato- gastroenterolgie Symposium International de Cancérologie Digestive

Alger le 15 Décembre 2011

Tumeurs développées à partir des cellules du système

neuro- endocrine diffus

Système neuro- endocrine diffus

Cellules E Dispersées: TD , Poumon.

Glandes endocrines : Pancréas, Surrénale, hypophyse….

Phénotype commun

Cellule Neuro - endocrine

- Exprime des marqueurs endocrines et neuroendocrines

- Secrète des peptides ou amines spécifiques jouant un rôle clé dans de nombreuses fonctions digestives

Solcia et al. WHO international histological classification of tumours.Springer (Berlin) 2000

Origine embryologique des TNE Digestives

« foregut »

« midgut »

« hindgut »

TNE digestives : Localisation

Digestives (70% des TNE)> Bronchiques (10% TNE)

– Appendice : 20%

– Côlon et rectum : 30%

– Intestin grêle : 30%

– Pancréas : 8%

– Estomac : 5%

– Œsophage : 1%

Modlin et al. Cancer 1997;79:813

TNE Digestives

Manifestations cliniques liées

à l‘ hypersécrétion hormonale

tumorale

Tumeurs Fonctionnelles Tumeurs Non Fonctionnelles

Asymptomatiques , Sécrétantes ou non

• Sécrétion - unique / multiple - non liée ni à la taille de la tumeur primitive

ni à la malignité ( sauf pour sd carcinoïde)

TNE Digestives : Circonstances de Découverte

Syndrome fonctionnel

(50%)+++

HPMG tumorale Conservation de EG++

Enquête familiale

Marqueurs Histologiques des TNE Digestives

•Tumeurs bien différenciées ++++ •Diagnostic histologique des TNE : FACILE •Morphologie caractéristique de la prolifération cellulaire •Expression de protéines de structure et des produits de sécrétion hormonale

Marqueurs Histologique des TNE Digestives

Cas difficiles : TNE peu différenciées : Immuno histochimie +++++

Première ligne indispensable:

•Chromogranine A •Synaptophysine

Deuxième ligne:

•Marqueur neuro-endocrine (NCAM) •Marqueur de s/population spécialisée (chromogranine B)

+ Ki-67

•Peu utile •En fonction du syndrome fonctionnel

Marqueurs IH Généraux des TNE

Marqueurs Hormonaux spécifiques

F. Costa Neuroendocrinology 2008;88:235–242

Marqueurs Biologiques utiles au diagnostic?

Trois types de marqueurs TNE Digestives

• Les marqueurs généraux

• Les marqueurs spécifiques en fonction des symptômes cliniques

• Les marqueurs permettant le dépistage de syndrome de prédisposition héréditaire

- Chromogranine A (Cg A)

- Neuron Specific Enolase (NSE)

TNE : Marqueurs généraux

Degorce . Br J Cancer. 1999;79:65-71.

• Glycoprotéine soluble synthétisée et stockée dans les granules des cellules neuroendocrines ; libérée dans le sang

• Dosage : Radioimmunoassay (RIA) ou immunoradiometric Assay (IRMA) ou ELISA

Marqueurs généraux : chromogranine A sérique

• Sensibilité augmente :

- Tumeur volumineuse

- Tumeur fonctionnelle

- Tumeurs Bien différenciées +++

- Localisation de la Tumeur: Intestin antérieur (sauf insulinome) >

Intestin moyen > Intestin postérieur (rectum)

Baudin E . Med Sci 2001;17:438-47.

Marqueurs généraux : chromogranine A sérique

• Marqueur le + sensible TNE quel que soit la tumeur primitive ;

• Non spécifique

• Sensibilité = 86% (10 – 100%) • Spécificité = 68% ( 68 – 100%)

Seul marqueur à doser systématiquement

Baudin Annales oncologie 2001

Marqueurs généraux : sensibilité CgA selon la localisation Tumeur

Marqueurs généraux : chromogranine A

• Faux positifs : +++ I. Rénale +++ Hypergastrinemie : - IPP ++++ : ARRET DES IPP PENDANT AU MOINS 7 JOURS+++ - GFA : Infection Hp , Maladie de Biemer

• Faux négatifs : Rare - Technique de dosage (radio-immunologique +++)

- Phénomènes de protéolyse - Faible taille - Prise concomitante d’analogues de la somatostatine

Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105

Marqueurs généraux : NSE

• Enzyme cytoplasmique impliquée dans la protéolyse

• Moins sensible et spécifique / Chromogranine A

• Utilité pour TE peu différenciées et non sécrétantes (rectum +++) avec

taux sérique de Chromogranine normale

Baudin E . Med Sci 2001;17:438-47.

Marqueurs généraux : sensibilité CgA et NSE TNE pancréatiques

Baudin et al. Ann Oncol 2001;12 suppl 2:S79-82

Fonctionnelles Non fonctionnelles

CgA

NSE

72%

45% 52%

35%

CgA NSE a-SU

47%

39%

Nobels et al. J Clin Endocrinol Metab 1997

Marqueurs généraux : Sensibilité CgA, NSE, alpha SU

TNE grêle 80%

Marqueurs généraux :

sensibilité CgA selon l’extension tumorale

37

78

Extension :

- Loco-régionale

- Métastatique

Sensibilité

CgA (%)

Bajetta et al. Cancer 1999

Marqueurs spécifiques

• TNE pancréatiques fonctionnelles - insuline - gastrine - VIP - glucagon - somatostatine

• TNE intestin grêle fonctionnelle : Carcinoïde 5HIAA urinaires

Dosage selon le syndrome hormonal clinique

TE pancréatique fonctionnelle : insulinome

Pro-insuline = Forme inactive de stockage

Insuline Active Peptide C

Sécrétion inappropriée d’insuline

TE pancréatique fonctionnelle : insulinome

• Clinique: Triade de Whipple Hypoglycémie (< 0,4-0,5 g/l) avec signes adrénergiques et/ou neuroglycopéniques - à jeun - à L’effort - régressant après re-sucrage En dehors de toute prise médicamenteuse

• Biologie: - Hypoglycémie - Hyperinsulinémie - Proinsuline

• Test Dynamique : Epreuve de jeûne

TE pancréatique fonctionnelle : insulinome

Epreuve de jeûne

- En hospitalisation pendant 72 h avec perfusion de sérum physiologique + SG10% branchée en Y

- surveillance clinique +++ - Dextro / 6 h et en cas de « symptômes d’hypoglycémie » - interruption du test si glycémie < 0,40 g/l et / ou troubles neuropsychiques

aigus - Confirmation par : Glycémie veineuse Dosage insulinémie, Dosage de la pro-insuline et du peptide C

TE pancréatique fonctionnelle : insulinome

- Epreuve de jeune positive 30 % à 12 h 70 % à 24 h 90 % à 48 h 100 % à 72 h

Sécrétion d’insuline (et de pro-insuline) inadaptée à l’hypoglycémie Concentration de Peptide C élevée

≠ hypoglycémie factice : peptide C normal

TE pancréatique fonctionnelle : Gastrinome

• Clinique : Syndrome de Zollinger Ellison • Biologie: Hypergastrinemie basale ↑ DAB ( DAB ≥ 10 mmol /h et CAB ≥ 100 mmol/l )

• Faux positifs ++ Secondaires à une hypo ou achlorydrie ( = peu ou pas d’acide) - IPP (arrêt 7 à 10 jours) - Gastrite fundique atrophique (type Biermer) - Insuffisance rénale - Sténose duodénale

SI doute diagnostique : Test à la sécrétine

TE pancréatique fonctionnelle : gastrinome

Non systématique …… si diagnostic évident - arrêt des IPP 7 jours avant - relai par Ranitidine 300 mg / 6h arrêtée 2 jours avant - relai par anti-acides ET reprise des IPP au moindre problème - à jeun depuis 12 h - mise en place d’une sonde gastrique

Mesurer : - Débit acide , - Concentration acide Avant et après injection de sécrétine - Gastrinémie

Elévation paradoxale de la Gastrinémie et du débit acide

Test Positif

Test à la sécrétine

TE pancréatiques fonctionnelles

Diagnostic Signes cliniques Biologie

VIPome

Glucagonome

Somatostatinome

Verner Morrisson

Erythème nécrolytique

migrateur, diabète, cachexie

Lithiase vésiculaire,

stéatorrhée

Hyper VIP émie

Hyper glucagonémie

Hyper somatostatinémie

Ruszniewski et al. Spectre clinique des tumeurs neuro-endocrines. Revue du praticien 2002;52:19

- flushes, diarrhée motrice, insuffisance cardiaque droite,

- plus rarement : bronchospasme, instabilité tensionnelle,

- survenue tardive, contemporaine des métastases hépatiques

LE SYNDROME CARCINOIDIEN

TE intestin grêle secrétant de la sérotonine Carcinoïde

TE intestin grêle secrétant de la sérotonine Carcinoïde

• Dosage de son métabolite urinaire: 5 HIAA (acide 5- hydroxyindole acétique) 3 jours de suite

• Recueil des urines dans flacon opaque avec 20 ml d’HCL • Après 3 jours de régime pauvre en tryptophane (chocolat, banane,

avocat, fruits secs…) Se 70%, Spe 90% ( 3N )

Pas de dosage de la sérotonine plasmatique ou urinaire ( trop peu spécifique)

Faux Positifs ++++ ( Aliments + Durée d’acheminement des prélèvements)

• 15 à 40 % des TED

• Mais : sécrétion hormonale possible (PP, CgA, NSE...)

• Découverte fortuite : imagerie (métastases hépatiques, tumeur pancréatique) endoscopique ( polype rectal, ...) , pièce opératoire d’appendicectomie;

Tumeurs non fonctionnelles

Dosage Chromogranine A sérique NSE sérique ( Cg A normale )

EC-Lomes Fundiques

Type I : EC Lomes + GFA (Biermer+++)

Type III: TNE Gastrique Sporadique

Type II: EC Lomes + ZES et NEM 1

Photo: Dr Goldfain Cas particulier : TNE Gastriques

Hypergastrinemie

Achlorydrie Biermer

Gastrinome

Type I Type II

TNE Gastriques

• Dosage de la Gastrinemie ++

• Biopsies multiples Fundiques + Antrales à la recherche d’une GFA : Infection Hp ou Maladie de Biermer

Si pas de GFA : Rechercher un Sd Zollinger Ellison +NEM Type 1

Marqueurs de Prédisposition héréditaire

• NEM1: autosomique dominante (gène suppresseur 11q13)

• VHL: autosomique dominante (gène suppresseur 3p25-26)

• NF1: autosomique dominante (gène suppresseur 17q11.2)

Calender et al. Génétique des tumeurs neuro-endocrines. Revue du praticien 2002;52:12-17

Rechercher la mutation constitutionnelle

Somatostatinome (ampoule de vater)

BILAN BIOLOGIQUE DE L’ATTEINTE DUODENOPANCREATIQUE EN CAS DE NEM I

– Systématique :

- calcémie, phosphorémie, PTH - chromogranine A - gastrine, insuline, peptide C, glucagon

– Selon la symptomatologie :

- test à la sécrétine - épreuve de jeune - VIP - somatostatine - polypeptide pancréatique

Test génétique : mutation du gène de la Menine ( Chromosome11)

Conclusion

• Le bilan biologique des TNE Digestives doit être adapter en

fonction du siège et du stade tumoral;

• Parfois complexe : Multiplicité des sites potentiels

• Possibilité intégration des TNE dans le cadre d’un Syndrome génétique

STANDARDISATION DES PRATIQUES ++++

Thesaurus de bonnes pratiques en cancérologie : TE duodéno-pancréatiques

REFERENCE

•Chromogranine A sérique (NSE ?)

• si TE fonctionnelle :

- dosage du peptide

- ± test dynamique (sécrétine, épreuve de jeûne…)

•Recherche NEM 1 : oui, bilan fonction du risque

ALTERNATIVE

• « Batterie d’hormones »

www.tncd.org

REFERENCE

• 5-HIAA urinaires des 24h x 3 jours consécutifs

( Régime approprié)

• Chromogranine A (NSE ?)

• Recherche NEM 1: non

Thesaurus de bonnes pratiques en cancérologie : TE du Grêle ou Colon Droit : Type « carcinoïde »

www.tncd.org