Associao de ranitidina com infeces, enterocolite necrosante e desfecho fatal em recm-nascidosRanitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal Outcome in NewbornsGianluca Terrin, MD, PhD,a Annalisa Passariello, MD, PhD,b,c Mario De Curtis, MD, PhD,d Francesco Manguso, MD, PhD,e Gennaro Salvia, MD,f Laura Lega, MD,g Francesco Messina, MD,h Roberto Paludetto, MD,b and Roberto Berni Canani, MD, PhDb

Pediatrics 2012;129;e40-e45aDepartment of Womens Health and Territorial Medicine, University La Sapienza, Rome, Italy; bDepartment of Pediatrics, University Federico II, Naples, Italy; cNeonatology Unit, Monaldi; Hospital, Naples, Italy; dDepartment of Pediatrics, University La Sapienza, Rome, Italy; eGastroenterology Unit, Cardarelli Hospital, Naples, Italy; fNeonatology Unit, Fatebenefratelli Hospital, Naples, Italy; gNeonatology Unit, Meyer Pediatric Hospital, Florence, Italy; hNeonatology Unit, V. Betania Evangelic Hospital, Naples, Italy; and iEuropean Laboratory for the Investigation of Food Induced Diseases, Naples, Italy

Apresentao: Andr Afonso Coelho, Marcella Beatriz Guimares VerollaCoordenao:Paulo R. MargottoEscola Superior de Cincias da Sade (ESCS)/SES/DFUma Escola da Sade que nasceu para mudar a histria da Sade Pblica do Distrito Federal.Braslia, 14 de abril de 2012www.paulomargotto.com.br

Abra o artigo Integral!Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns.Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F, Paludetto R, Canani RB.Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e40-5. Epub 2011 Dec 12.PMID:22157140[PubMed - indexed for MEDLINE] Related citations (Clicar aqui!)

Ddo Andr Coelho e Dda Marcela VerollaESCS!

IntroduoInfeces so causas comuns de morbidade e mortalidade em crianas prematuras. O suco gstrico o maior mecanismo de defesa no imune contra elas. Tratamentos com inibidores de produo de secreo cida leva a uma insuficincia da eliminao de vrios patgenos ingeridos.H evidncia de aumento de risco de infeces e enterocolite necrosante (NEC) em tratamentos com inibidores de bomba de prtons e bloqueadores de receptor H-2. Os inibidores de secreo gstrica no so aprovados pelo Food and Drug Administration(FDA) dos Estados Unidos para uso em neonatologia, porm so prescritos baseando-se em benefcios e segurana que populaes mais velhas tem com seu uso.

Introduo Mesmo com esses argumentos contra, o uso dessas drogas continua a crescer.Em UTIs neonatais as indicaes mais comuns so para preveno ou tratamento de lceras de estresse e doena do refluxo gastroesofgico mas a eficcia em pr-termos ainda discutida.Neste contexto, os autores conduzem um estudo de segurana para determinar se houve um aumento do risco de doenas infecciosas, NEC e mortalidade em recm-nascidos expostos a tratamento com ranitidina.

MetodologiaA populao do estudo consistiu de recm-nascidos (RN) com peso entre 401 a 1500g e idade gestacional entre 24 e 32 semanasForam observadas crianas em 4 UTIs neonatais: Universidade Federico II em Npole, Hospital Fatebenefratelli em Npole, Hospital Peditrico Meyer em Florena, Hospital Evanglico Betania em NpoleO perodo de pesquisa foi de janeiro de 2006 a junho de 2007.Populao

MetodologiaOs critrios de excluso foram imunodeficincia, malformaes, evidncia de infeces ou de enterocolite necrosante, condies crticas (pH sanguneo

MetodologiaO principal primrio do estudo foi a taxa de infeco dos expostos e no expostos ranitidina. Como resultados secundrios tivemos a ocorrncia de enterocolite necrosante, mortalidade, e tempo de internao.

MetodologiaPesquisadores que no eram responsveis pelo manejo clnico dos pacientes e que desconheciam o objetivo do estudo colheram dados quanto a : peso ao nascer; Apgar; CRIB (Critical Risk Index for Babies; ocorrncia de infeces ou NEC; antibioticoterapia; indicaes; dosagem e durao de tratamento com ranitidina; modalidade e durao de ventilao mecnica; oxigenoterapia; presena e durao de acesso venoso central; hemorragia intraventricular; persistncia do canal arterial; tempo para atingir a plena nutrio enteral; resultados de testes microbiolgicos, radiolgicos, e laboratoriais; diagnstico de doena do refluxo gastroesofgico e doena pptica estresse induzida. Coleta de dados

MetodologiaA alimentao enteral foi iniciada no primeiro dia de vida com 10mL/kg por dia, fracionada em 8 a 19 refeies com frmula infantil para pr termosSe a alimentao fosse bem tolerada nas primeira 24 horas era aumentada de 10 a 20mL/kg/dia.Nutrio enteral era descontinuada em casos de parede abdominal eritematosa, ausncia de rudos hidroareos ou sangue em evacuaes ou em aspirado gstrico. Nesses casos recebia alimentao parenteral.Protocolo de alimentao

Os autores estimaram um tamanho de 90 pacientes para cada grupo para um poder de 90% (erro tipo I=0.05, bicaudal), considerando a menor diferena em proporo de doenas infecciosas ser de 20% (especificamente 10% versus 30%). O teste de Kolmorov-Smirnov foi usado para determinar se as variveis tinham distribuio normal. Para as variveis contnuas, os grupos foram comparados usando o teste-t e o teste de Mann-Whitney quando indicado. O quiquadrado e o teste exato de Fisher foram usados para as variveis categricas.Para variveis dicotmicas relacionadas, o teste de McNemar foi usado para detectar diferenas antes e depois do uso de ranitidina. Foi estimado o risco para sepse, pneumonia e infeco do trato urinrio, incluindo o intervalo de confiana a 95%, em pacientes tratados com ranitidina. Foi realizada anlise multivariada usando a regresso logstica binria para avaliar se a idade gestacional, peso ao nascer, escore de Apgar, CRIB, hemorragia intraventricular, canal arterial prvio, acesso vascular central ou ventilao mecnica afetaram a precrio de ranitidina. O nvel de significncia considerado foi de 0.05. A anlise estatstica foi realizada por um estatstico cego aos grupo, usando o SPSS-verso 16 para o Windows.

ESTASTSTICA

Nota: para melhor entendimento da Anlise Estatstica, consultem:Poder da amostra: pg 26Teste de Kolmorov-Smirnov: pg 11Teste-t: pg 31Teste de Mann-Withney: pg 72Quiquadrado e o teste exato de Fisher: pg 43Teste de McNemar: pg 81Risco Relativo e Odds Ratio: pg. 49Regresso Mltipla/Regresso Logstica Binria: pg 62

Estatstica computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto

Resultados309 RN de muito baixo peso foram avaliados

35 foram excludos, sendo analisados os dados de 274 pacientes

91 receberam ranitidina e 183 representaram o controle

As caractersticas clnicas e demogrficas dos dois grupos no diferiram significativamente (tabela 1)

ResultadosTabela 1. Caractersticas demogrficas e clnicas dos neonatos envolvidos no estudoSem diferenas entre os dois grupos (observem a p - nenhuma foi igual ou inferior a 0.05)

Resultados

A regresso logstica binria (constante B de 6.334) mostrou que a ranitidina prescrita pelos mdicos no foi afetada pela:

Idade gestacional (B 2 0.167, odds ratio [OR] 0.846, 95% IC 0.694 1.031, P = .098),Peso ao nascer (B 2 0.001, OR 0.999, 95% IC 0.9971.001, P = .444), sexo (B 0.708, OR 2.031, 95% IC 0.9724.243, P = .060),Escore de Apgar (1 minute: B 2 0.147, OR 0.863, 95% IC 0.6531.141, P = .301; 5 minute: B 2 0.099, OR 0.905, 95% IC 0.486 1.687, P = . 754) Escore do CRIB ((B 0.008, OR 1.008, 95% IC 0.869 1.169, P = . 918 ), IV (B 0. 755, OR 2. 12 7, 9 5% IC 0.6357.124, P =.221)Canal arterial prvio: (B 20.281, OR 0. 75 5, 95 % IC 0 .3 231.764, P = .516),Acesso vascular central (B 0.004, OR 1.004, 95% IC 0.9601.050, P =.855) ouVentilao mecnica ( B 20.062, OR 0.940, 95% IC 0.8501.040, P = .233).Resultados

ResultadosRN tratados com ranitidina tiveram mais infeces (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) (tabela 2 e 3)SepsePneumoniaITUO tempo mdio de infeco aps o incio do tratamento com ranitidina foi de 17,9 dias (IC a 95%: 13.0 22.8)No houve diferena significativa entre os que desenvolveram infeco quanto a dosagem da ranitidina, tanto por via venosa como enteral e no houve relao com a durao do tratamento

ResultadosTabela 2.Taxa de pacientes apresentando infeces durante o perodo de estudoTabela 3. Patgenos responsveis pelas infeces durante o estudo

ResultadosEnterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6; IC a 95%: 1.725.0) em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1.6%). No houve associao de enterocolite necrosante com a dosagem e a durao da ranitidina.

12 pacientes foram a bito durante o estudo, sendo que a taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina (9.9% vs 1.6%, P =0.003): 6 vezes maior!

A hospitalizao foi significativamente mais longa nos expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias intervalo interquartil de 22 ( P

DiscussoEstudos anteriores apresentaram resultados similares, contudo todos eles apresentavam limitaes importantes que foram superadas pelo presente estudo

As infeces associadas com o uso de inibidores da secreo de cido gstrico podem ocorrer por diversos mecanismos

DiscussoA falta da destruio de patgenos pelo cido gstrico pode ser considerada um dos aspectos mais importantes para infecoO suco gstrico contem cido clordrico e pepsina, os quais matam bactrias dentro de 15 min quando o pH do estmago est abaixo de 3Com um pH mais elevado (estado conhecido como hipocloridria), ocorre um super crescimento bacteriano e, consequentemente, as infeces so mais frequentes

DiscussoMudanas quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal esto relacionadas a enterocolite necrosante e sepse

Logo, a hipocloridria induzida pela ranitidina pode alterar significativamente a microbiota intestinal, contribuindo para o aumento da susceptibilidade a infeces

Alm disso, a ranitidina pode ter um efeito direto sobre o sistema imune, aumentando o risco de enterocolite necrosante em RNO desenvolvimento da enterocolite necrosante poderia ser o resultado de seleo de patgenos adquiridos, como a E.coli e Klebsiella pneumoniae, durante a inibio da acidez gstrica

DiscussoA ativao do H2R altera a produo de citocinas inflamatrias e desregula o balano Th1 Th2, levando a um controle insuficiente de infecesNos RN de muito baixo peso, o diagnstico de doenas relacionadas ao cido gstrico baseado na avaliao de sintomas no especficos e o tratamento emprico frequentemente o primeiro teste diagnstico.Alm do mais, no h evidncia clara que os bloqueadores H2R sejam benficos em muitas condies clnicas tpicas do perodo neonatal, como a apnia. Os resultados destes estudos sugerem que a ranitidina deveria ser administrada somente aps avaliao cuidadosa do risco/benefcioA mortalidade no grupo exposto a ranitidina foi 6x maior que no controleIsso sugere que devemos ter precauo quando administrarmos ranitidina para RN de muito baixo pesoAlm disso, a diferena mdia do tempo de hospitalizao entre os dois grupos foi de 20 dias, resultando em uma reduo de custo de $25.000 por paciente

O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreo cida continua aumentando, apesar de ainda no ter sido liberado para uso em recm-nascidos. As drogas que suprimem a secreo gstrica poderiam facilitar o incio de infeces em adultos e crianas. A A evidncia da eficcia fraca em recm-nascidos, particularmente nos pr-termosO que este estudo adiciona: este o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associao entre o uso de ranitidina e infeces, enterocolite necrosante e evoluo fatal nos recm-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recm-nascidos.

ABSTRACT

CONSULTEM TAMBMONSULTEM TAMBMPostula-se que a acidez gstrica fator protetor contra infeces do trato gastrintestinal (TGI) e do trato respiratrio. Sendo assim, o uso de bloqueadores de H2 um fator de risco independente para o desenvolvimento de bacteremia.

OR:1.71 (IC a 95%: 1,34-2,19) p

Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito baixo peso recebendo bloqueadores H2 desenvolveram sepse versus 9% daqueles RN que no estavam recebendo bloqueadores H2 (regresso logstica mostrou que o risco de sepse foi INDEPENDENTE do peso ao nascer, doena respiratria)Assim a acidez gstrica pode se um mecanismo protetor contra a colonizao respiratria e gastintestinal com patgenos nosocomiais e subsequente bacteremia)

Referncias em forma de links do artigo Association of H2-Blocker Therapy and HigherIncidence of Necrotizing Enterocolitis in Very LowBirth Weight Infants Ronnie Guillet et alTexto integral Free Article Pediatrics. 2006 Feb;117(2):e137-42 Stoll BJ. The epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol. 1994;21 :205 218[Web of Science][Medline] 2. Stoll BJ, Kanto WP Jr, Glass RI, Nahmias AJ, Brann AW Jr. Epidemiology of necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr. 1980;96 :447 451[CrossRef][Web of Science][Medline] 3. Patole SK, de Klerk N. Impact of standardised feeding regimens on incidence of neonatal necrotising enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90 :F147 F151[Abstract/FreeFullText] 4. Crissinger KD. Animal models of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996;20 :17 22 5. Dunne HW. Colibacillosis and edema disease. In: Dunne HW, Herman AD, eds. Disease of Swine. Ames, IA: Iowa State University Press;1975:650 679Clicar aqui!

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Comentrios de S. Patole sobre o artigo de Ronnie GuilletAssociation of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis: a case of excessive collateral damage? Patole S. Pediatrics. 2006 Feb;117(2):531- Texto Integral Free Article Clicar aqui!

-As concluses de Guillet et al no so necessariamente surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associao de anticidos com as infeces nosocomiais na Terapia Intensiva de Adultos, pelo menos h 15 a 20 anos (referncias 5 a 12) -A freqncia de tratamento profiltico com com bloqueadores H2 chegando at 72,2% preocupante, uma vez que no h muita evidncia de alta qualidade para apoiar esta conduta(referncia 14-18) -Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao estresse consequente a ulceraes do trato gastrintestinal superior, constituem fenmenos incomuns, possivelmente devido a melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfuso gstrica nos RN criticamente doentes(referncias 5 e 19-22)

-O fato de que o cido gstrico sozinho no o nico culpado na gnese das lceras de estresse foi demonstrado claramente anos atrs por sua ocorrncia em pacientes com acloridria congnita (referncia 23) -A profilaxia da lcera de estresse no demonstrou reduo significativa na mortalidade em pacientes adultos na UTI (referncias 24 e 25) - importante notar que o tratamento com anticidos ou bloqueadores H2 tem sido associado com taxas de mortalidade significativamente maior nos pacientes ventilados(referncia 26)

-A nica desvantagem do estudo de Guillet et al que deveria ser controlada a prematuridade que a principal causa da enterocolite necrosante, ao invs de controlar outras variveis de confuso, como o peso ao nascer, uso de corticosteride, restrio do crescimento intra-uterino, dieta enteral e CRIB (ndice de gravidade) -Apesar destas questes os resultados por Guillet et al deve servir como um lembrete de que tudo, incluindo o cido gstrico, est l para um propsito (referncias 10,27 e 28)

Referncias para o comentrio de Patole S, em forma de links1. Guillet R, Stoll BJ, Cotton CM, et al. Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 2006;117 (2). Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/full/117/2/e137 2. Walther FJ, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. A prospective survey of necrotising enterocolitis in very low birthweight infants. Paediatr Perinat Epidemiol. 1989;3 :53 61[CrossRef][Medline] 3. Chan KL, Saing H, Yung RW, Yeung YP, Tsoi NS. A study of pre-antibiotic bacteriology in 125 patients with necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl. 1994;396 :45 48[Medline] 4. Stoll BJ. Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol. 1994;21 :205 218[Web of Science][Medline] 5. Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001;15 :447 461[CrossRef][Medline] 6. Ortiz JE, Sottile FD, Siegel P, Nasraway SA. Gastric colonization as a consequence of stress ulcer prophylaxis: a prospective, randomized trial. Pharmacotherapy. 1998;18 :486 491[Web of Science][Medline] 7. Tryba M, Cook DJ. Gastric alkalinization, pneumonia, and systemic infections: the controversy. Scand J Gastroenterol Suppl. 1995;210 :53 59[Medline] 8. Sing RF, Marino PL. A new perspective on stress ulcer prophylaxis. J Am Osteopath Assoc. 1992;92 :1026 1027[Abstract]

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O uso de bloqueadores H2 (reduz a diapedese dos neutrfilos)

7o Simpsio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: consideraes clnicas e cirrgicas Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Infeces hospitalares na UTI Neonatal: epidemiologia para o novo milnio Autor(es): Alison J. Carey, Lisa Saiman. Apresentao: Humberto Senna, Mrcia Pimentel, Paulo R. Margotto

Artigo concludo na Pousada do Rio Quente, o maior Parque Aqutico da Amrica do Sul (Centro-Oeste do Brasil). Tudo isto no Brasil!Parque das Fontes!Praia do Cerrado!Hot Park!

OBRIGADO!Ddo Andr Coelho, Dda Marcela Verolla e Dr. Paulo R. MargottoESCS!