1

Raport stiintific sintetic

privind implementarea proiectului “Studiul calitativ al ecuatiilor diferentiale cu argument deplasat cu aplicatii la modelarea si simularea tratamentului leucemiilor (DDECML)” in perioada decembrie 2013 – octombrie 2014

Finantat de: Ministerul National al Educatiei : CNCS - UEFISCDI

Coordinator proiect: University POLITEHNICA of Bucharest

Cod proiect: PN-II-ID-PCE-2011-3-0198,

Numarul contractului: 142/05.10.2011,

Durata proiectului: 05.10.2011- 04.10.2015

Directorul proiectului: Prof. Dr. Andrei Halanay

Rezultatele stiintifice ale proiectului in perioada decembrie 2013-octombrie 2014 sunt conforme cu

obiectivele si planul de realizare al proiectului corespunzatoare acestei perioade. Astfel principalele

rezultate ale proiectului in aceasta etapa au contribuit la realizarea urmatoarelor obiective:

1. Modelarea competitiei intre celulele sanatoase si cele leucemice, pentru spatiu, in conditii de

tratament, utilizand ecuatii diferentiale cu intarziere. Dezvoltarea unor modele noi, complexe,

pentru Leucemia Mieloida Cronica, cu contributii originale in domeniu, care iau in considerare:

a. toate cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrica, reinnoire

simetrica si diferentiere simetrica)

b. competitia dintre populatiile de celulele normale si canceroase de tip stem si mature

c. influenta sistemului imunitar (celulele T) asupra dinamicii celulelor stem si a celulelor

mature

d. influenta tratamentului

2. Analiza calitativa a acestor modele (stabilitatea echilibrelor, conditii de aparitie a solutiilor

periodice, a ciclurilor limita datorita bifurcatiilor Hopf).

3. Dezvoltarea de modele computationale si simularea evolutiei diferitelor populatii de celule

4. Reformularea tratamentului leucemiei (in prezent este folosit pe scara larga imatinibul) in

modelele cu competitie, ca problema de control optimal. Implementarea pe calculator a permis

dezvoltarea de proceduri numerice pentru calculul traiectoriei optime.

5. Prelucrarea datelor genomice publice de leucemie in vederea estimarii parametrilor modelelor

folosite, parametri specifici evolutiei cronice sau acute a bolii, avand ca obiectiv corelarea

raspunsului la tratament cu aceste determinari genomice.

6. Studiul oscilatiilor fortate pentru ecuatii liniare si neliniare de tip neutru, teoreme generale pentru

oscilatii fortate in cazul non-critic.

7. Rezultate noi teoretice in domeniul ecuatiilor si incluziunilor diferentiale cu intirziere

(Dezvoltarea si continuarea obiectivelor din etapele anterioare. Toate rezultatele obtinute au

extins sau au ameliorat rezultate existente in literatura de specialitate).

2

In perioada decembrie 2013-noiembrie 2014 rezultatele proiectului DDECML au fost prezentate in

reviste si la conferinte astfel:

- in reviste ISI au fost publicate 9 articole si un articol este acceptat spre publicare intr-un volum de

articole selectate la o conferinta;

- la conferinte au fost 9 prezentari din care una a fost deja publicata si alte cinci sunt in curs de

evaluare pentru proceedings-urile conferintelor respective;

- doua capitole de carti.

In concluzie in acest stadiu al proiectului au rezultat un numar de 20 de contributii care apar in lista de

publicatii/conferinte a proiectului in Anexa 1. Toate articolele mentioneaza finantarea din proiect si

contribuie la realizarea obiectivelor proiectului, precum si la diseminarea rezultatelor proiectului.

Tot in scopul diseminarii rezultatelor proiectului a fost organizata o sesiune speciala numita “Delay

Differential Equations Models in Life Sciences, Engineering and Economics” (organizatori Andrei

Halanay si Mihaela Neamtu, membri ai echipei proiectului) in cadrul ICNPAA (International Conference

on Nonlinear Problems in Engineering, Aerospace and Science) desfasurata la Narvik University,

Norvegia, in perioada 15-18 iulie 2014. Sesiunea a fost dedicata analizei stabilitatii echilibrelor in

modele matematice din domeniul biologiei, tehnologiei sau economiei. Un subiect major in acest context

a fost studiul bifurcatiilor Hopf si analiza stabilitatii ciclurilor limita. In cadrul acestei sesiuni s-au

prezentat si rezultatele proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii.

In afara activitatilor de diseminare a rezultatelor proiectului a fost continuat seminarul stiintific

interdisciplinar de modelare matematica si biologie moleculara in domeniul leucemiilor in cadrul caruia

au fost analizate in paralel modelele matematice si fenomenologia bolilor sanguine cu contributia unei

echipe interdisciplinare formata din matematicieni, biologi si hematologi. Acest seminar stiintific de

cercetare a avut si are ca scop prezentarea rezultatelor cercetarilor proprii si a unor rezultate recente din

literatura de specialitate legate de tematica proiectului.

O activitate importanta in cadrul proiectului a fost intretinerea unei baze de date cu date clinice si

determinari ale expresiei genice a BCR-ABL pentru pacientii bolnavi de Leucemie Mieloida Cronica

inregistrati la Institutul Clinic Fundeni, Departamentul de Hematologie si Transplant Medular. Procesarea

si interpretarea datelor din aceasta resursa extrem de valoroasa contribuie la calitatea procesului de

modelare.

De asemenea nu fost neglijate activitatile de crestere a competentei profesionale mai ales a tinerilor

doctoranzi care fac parte din echipa.

In continuare se prezinta pe scurt continutul acestor contributii grupate pe directiile de cercetare

principale ale proiectului, precum si celelate rezultate ale proiectului.

1. Elaborarea si studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare a

celulelor sanguine, cu luarea in considerare a tratamentului si a competitiei dintre celule sanatoase si

bolnave [7], [1],[3],[15], [17].

2. Elaborarea si studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare a

celulelor sangvine cu luarea in considerare a interactiunii cu sistemul imunitar [2], [14], [16], [19].

3. Controlul optimal al tratamentului [4].

3

4. Prelucrarea datelor genomice publice de leucemie in vederea estimarii parametrilor modelelor

folosite, parametri specifici evolutiei cronice sau acute a bolii, avand ca obiectiv corelarea

raspunsului la tratament cu aceste determinari genomice [6]

5. Studiul oscilatiilor fortate pentru ecuatii liniare si neliniare de tip neutru, teoreme generale pentru

oscilatii fortate in cazul non-critic [13], [21],[22].

6. Obtinerea de rezultate teoretice asupra ecuatiilor si incluziunilor diferentiale [5], [10], [11],

[8],[9],[20],[18].

7. Prezentarea seminarul interdisciplinar de modelare matematica si biologie moleculara.

8. Baza de date LMC (2007-2014)

9. Cresterea competentei profesionale

10. Anexa 1 – lista completa a publicatiilor

11. Anexa 2 – lista prezentarilor seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1. Elaborarea si studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine, cu luarea in considerare a tratamentului si a

competitiei dintre celule sanatoase si bolnave

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine, cauzată de

modificări patologice ale hematopoiezei. La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem

hematopoietice. Când o celulă stem hematopoietica intră în ciclu de diviziune, aceasta poate suferi trei

tipuri de diviziune: diviziunea simetrica sau auto-reinnoirea, diviziunea asimetrica - de la o celula stem

va rezulta o celula stem si o celula mai diferențiată (precursor) si diferențierea simetrica - dintr-o celulă

stem vor rezulta doua celule progenitoare. În general, cele trei tipuri de divizare coexista. S-a observat că

intr-un micromediu de de celule stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrica predomină într-o

proporție de peste 90%, în timp ce probabilitatea de diferențiere simetrica este foarte mica. În contrast cu

celulele stem hematopoietice sănătoase, la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reînnoire simetrica. Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza, respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului.

De mai bine de 10 de ani, există un tratament standard împotriva CML, si anume tratamentul cu Imatinib,

un medicament cu tinta moleculară, care se leaga in mod specific la proteina BCR-ABL blocand astfel

proteina anormala și eliminand astfel avantajul proliferativ al celulelor canceroase. Sub Imatinib,

majoritatea pacientilor ating remisia hematologică (80% din pacienti ating remisia citogenetica complet,

iar supravietuirea globala estimata la 10 ani este de 93%. Cu toate acestea, Imatinib nu întotdeauna

distruge complet celulele leucemice reziduale și unii pacienți pot recidiva odată ce tratamentul este oprit.

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la initierea bolii și

extinderea ei poate imbunatati o înțelegere cantitativă a biologiei leucemiilor. Modelele matematice pot fi

folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și răspunsurile la terapie. Intelegerea dinamicii

celulelor canceroase în timpul terapiei creaza premiza unor, previziuni cantitative precise cu privire la

succesul tratamentului sau eșecul tratamentului datorită rezistenței organismului la tratament.

Procesul de hematopoieză, implicând ciclul celular, poate fi descris printr-un model cu feedback care

utilizează ecuații diferențiale cu întârziere pentru a modela evoluția în timp a populațiilor celulare

implicate. Un model mai realist ia in considerare interactiunea dintre celulele bolnave si cele sanatoase

punand in evidenta patru densități celulare care variază în timp (variabile de stare ): populatia de celule

„stem-like”sanatoase, populația de celule mature sănătoase, populatia de celule „stem-like” leucemice și populatia de celule mature leucemice. Modelul propus utilizeaza valori ale parametrilor specifice pentru

4

celulele sanatoase si respectiv leucemice. Competitia intre celule sanatoase si bolnave este introdusa in

funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului de auto-reinnoire si de diferentiere. In acest caz al

competitie feedback-ul depinde de numărul total de celule (sanatoase si bolnave).

Tratamentul poate fi introdus, de asemenea, acționând în mod special la apoptoza, la auto-reinnoire si pe

ratele de diferențiere (in figura 1 se poate observa evolutia sistemului cu si fara tratament).

Figura 1. Influenta tratamentului in doua cazuri diferite de manifestare a bolii

In lucrarea [7] “Stability analysis of equilibria in a delay differential equations model of CML including

asymmetric division and treatment”, este considerat un sistem de ecuatii diferentiale cu doua variabile,

cu doua intarzieri, ce modeleaza dinamica celulelor de tip stem si a celulelor albe sangvine in Leucemia

Cronica Mieloida sub tratament. Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru si este demonstrata

aparitia solutiilor periodice sub forma ciclurilor limita ca rezultat al unei bifurcatii Hopf. Modelul

considera toate cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrica, reinnoire simetrica si

diferentiere simetrica), iar rezistenta la tratament este considerata prin intermediul legii Goldie-Coldman.

In lucrarea [1] “Existence and stability of limit cycles in a two-delays model of hematopoiesis

including asymmetric division” este considerat un model al hematopoiezei cu doua ecuatii diferentiale

cu două întârzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor albe din sange. Se studiaza

stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu limită, ca rezultat al unei bifurcații Hopf, in anumite conditii. Toate cele trei tipuri de diviziunea celulelor stem (diviziunea asimetrica,

reînnoirea simetrica și diferențierea simetrica) sunt prezente în model.

In lucrarea [3] “A study on stability and medical implications for a complex delay model for

CML with cell competition and treatment” se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) în leucemia mieloida cronica

(LMC). Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de întârziere care încorporează trei tipuri de

diviziune celulara. In model este luata in considerare competiția între populațiile normale si canceroase

care interactioneaza intr-un compartiment comun. Se caracterizează stările de echilibru ale sistemului, iar

rezultatele simularilor numerice sunt interpretate din punct de vedere medical.

5

In lucrarea [15] “A model for competition between cell lines in leukemia under treatment” se studiaza un

model cu patru ecuatii diferentiale cu intirziere care ia in considerare evolutia a patru populatii celulare in

leucemii tinindu-se cont si de influentele tratamentului asupra diverselor tipuri de celule. Astfel sunt luate

in considerare doua populatii de celule stem si celule progenitor care-si mai pastreaza capacitatea de

reinoire (sanatoase si bolnave) si doua populatii de celule mature (sanatoase si bolnave) si cele trei tipuri

de diviziune ale celulelor de tip stem: autoreinoire, diviziune asimetrica si diferentiere.Se consid era ca

tratamentul influenteaza atat rata de proliferare, cat si apoptoza celulelor de tip stem si mature. Accentul

se pune in special pe stabilirea parametrilor relevanti pentru manifestarile acute sau cronice ale leucemiei

si asupra diferitelor strategii de tratament (intreruperea tratamentului dupa obtinerea remisiei bolii,

schimbarea dozei de tratament)

In lucrarea [17] “Stability analysis of a complex time-delay system for leukemia” se caracterizeaza

punctele de echilibru si proprietatile lor de stabilitate pentru un sistem complex neliniar de ecuatii

diferentiale cu multiple intirzieri pentru modelarea evolutiei populatiilor celulare in leucemie. In model

este luata in considerare competitia pentru spatiu dintre celulele sanatoase si cele bolnave, precum si cele

trei tipuri de diviziune celulara caracteristice celulelor de tip stem. Se tine cont de faptul ca la celulele

stem hematopoietice leucemice predominant este procesul de reînnoire simetrica, spre deosebire de

celulele sanatoase la care este predominant procesul de diviziune simetrica.Rezultatele numerice si

simularile modelului sunt discutate in relatie cu implicatiile clinice ale modelului propus.

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a facut atat o analiza calitativa a stabilitatii echilibrelor (figura 2), a

conditiilor de aparitie a unor solutii periodice sau a ciclurilor limita datorita bifurcatiilor Hopf. A fost

evidentiat rolul anumitor parametri ai modelului de dinamica celulara in existenta bifurcatiei Hopf si in

stabilitatea ciclurilor limita. In studiul existentei solutiilor periodice pentru modelele construite s-a luat

in considerare inclusiv influenta tratamentului. Punerea in evidenta a comportamentului oscilatoriu poate

fi importanta in alegerea unui tratament adecvat evolutiei specifice a bolii. Simulari numerice au pus in

evidenta comportamentul modelelor pentru diverse configuratii de parametri.

Figura 2: Influenta modificarii unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice) asupra

hartilor de stabilitate

6

2. Elaborarea si studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sangvine cu luarea in considerare a interactiunii cu sistemul

imunitar si a competitiei

Un model mai complex include acțiunea sistemului imunitar. Numărul de ecuații crește, precum și numărul de întârzieri care trebuie să fie luate în considerare. Mai multe tipuri noi de bucle de feedback

controleaza interacțiunea dintre celulele de linii ale sistemului imunitar. La acest tip de model este

original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar. Diferite variante de model sunt

propuse si studiate:

- Modelul cu sapte ecuatii (doua ecuatii descriu populatiile stem si mature leucemice, iar celelalte

cinci descriu influenta diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule CD4+T, celule

CD8+T , Tregs, APCs-uri naïve si effectoare) (figura 3)

- Modelul cu noua ecuatii care ia in considerare si competitia cu celulele sanatoase(doua ecuatii

descriu populatiile stem si mature sanatoase, doua ecuatii descriu populatiile stem si mature

leucemice, iar celelalte cinci descriu influenta diverselor linii celulare ale sistemului imunitar -

celule CD4+T, celule CD8+T , Tregs, APCs-uri naïve si effectoare)

- Modelul cu cinci ecuatii care ia in considerare competitia cu celulele sanatoase, dar introduce o

influenta mai simpla a sistemului imun (doua ecuatii descriu populatiile stem si mature

sanatoase, doua ecuatii descriu populatiile stem si mature leucemice si o singura ecuatie descrie

influenta sistemului imunitar luindu-se in considerare actiunea limfocitelor T)

Figura 3: Influenta sistemului imunitar

In lucrarea [2] “Stability analysis of a feedback model for the action of the immune system in leukemia”,

este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature în

leucemie cu cea a sistemului imunitar. Modelul este descris de un sistem de șapte ecuații diferențiale cu

întârziere cu șapte întârzieri. Trei puncte de echilibru E0, E1, E2 sunt evidențiate. Stabilitatea și existența

7

bifurcației Hopf pentru punctele de echilibru sunt investigate. În analiza modelului, rata de diviziune

asimetrica și rata de diviziune simetrică sunt foarte importante.

In lucrarea [14] “Parameter analysis for a mathematical model of the immune system in leukemia”

pornindu-se de la un model care descrie dinamica celulara in cazul Leucemiei Mieloide Cronice (CML)

luindu-se in considerare actiunea diverselor linii celulare ale sistemului imun se face analiza influentei

parametrilor asupra evolutiei CML. Modelul consta din sapte ecuatii diferentiale cu sapte intirzieri.

Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se functii de feedback adecvate, variatia parametrilor din

aceste functii influentind evolutia bolii CML. Simularile numerice pun in evidenta evolutia bolii in

diverse situatii si optiunile de tratament posibile.

In lucrarea [16] “A complex model for the action of the immune system and the competition between cell

populations in leukemia” este descris un model complex ce descrie raspunsul adaptiv al sistemului

imunitar in cazul leucemiei luindu-se in considerare si competitia dintre populatiile celulare sanatoase si

bolnave. Modelul este descris de un sistem cu noua ecuatii diferentiale cu intirzieri. Intirzierile corespund

duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de celule implicate. In acest model la estimarea

parametrilor s-a tinut cont de de date clinice. Este luat in considerare si faptul ca celulele leucemice de tip

stem tind sa se reinoiasca simetric, spre deosebire de celulele sanatoase de acelasi tip care se divid

predominant asimetric. De asemenea in sistem sunt luati in considerare o varietate de agenti ai sistemului

imunitar incluzind: celule CD4+T, celule CD8+T , Tregs, APCs-uri naïve si effectoare. Este analizata

existenta unor puncte de echilibru si este investigata stabilitatea lor.

In lucrarea [19] “A model with competition between the cell lines and the action of the immune system in

leukemia under treatment” modelul de baza care ia in considerare competitia dintre celulele sanatoase si

bolnave, de tip stem si mature este extins prin luarea in considerare a influentei sistemului imunitar prin

intermediul limfocitelor T. Modelul care are cinci ecuatii este de tipul celui initiat de Mackey-Glass in

1977, dar cu notabila diferenta ca ia in considerare varietatea tipurilor de diviziune celulara caracteristica

celulelor de tip stem, competitia intre populatiile celulare sanatoase si bolnave si influenta tratamentului.

Tratamentul cu imatinib este introdus in model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru

ambele linii celulare, sanatoase si bolnave, precum si asupra apoptozei celulelor mature. Rata proliferarii

celor doua tipuri de celule bolnave de tip stem si mature este influentata de asemenea de tratament.

Analiza stabilitatii punctelor de echilibru si rezultatele simularilor numerice pun in evidenta diverse

manifestari cronice si acute ale bolii.

3. Controlul optimal al tratamentului

Influenta tratamentului in modele de leucemiea fost tratata si ca problema de control optimal.

Abordarea se bazeaza pe principiul maximului al lui Pontriaghin pentru sistemele de întârziere.

Functionala cost a fost conceputa pentru a minimiza atât numărul de celule bolnave cat și

cantitatea de medicament care va fi administrata (pentru minimizarea toxicitatii administrarii de

medicament). Principala dificultate este legată de faptul că avem modele care se bazeaza pe

ecuatii diferentiale cu intirziere. Pentru simulări și calcule numerice este folosita o procedura de

discretizare.

In lucrarea [4] “A Control Delay Differential Equations Model of Evolution of Normal and

Leukemic Cell Populations Under Treatment” dinamica și evoluția unui tip de leucemie este

determinată de interacțiunile dintre populatiile de celule normale și leucemice in fiecare fază de

dezvoltare a celulelor hematopoietice. Pentru ambele tipuri de populații de celule, două subpopulații sunt

8

considerate, și anume populația de celule stem, cum ar fi (cu capacitate nelimitată de auto-reînnoire) și

o populatie mai matură, diferențiată, care posedă doar capacitatea de reproducere limitată. Mai mult

decât atât, se presupune că mecanismele homeostatice susțin populația de celule stem hematopoietice la

un nivel constant. Diferitele efecte ale tratamentului sunt incluse în model ca o funcții de timp și o

functionala cost care depinde de aceste efecte este considerată. Controlul optim se aplica sistemului dupa

aplicarea unei scheme de discretizare. In finalul lucrarii sunt prezentate rezultatele numerice si

interpretarea lor medicala.

4. Estimari de parametri folosind date genomice. Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice.

In lucrarile [6, 12] “Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their Protein

Interactions”, se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de expresie genica folosindu-

se informatii despre proteine, care sunt extrem de interconectate la nivel de interactiune proteina-proteina

( interactiuni pp ). Metoda este aplicata setului de date pentru leucemie mieloidă acută ( LMA ). Având

în vedere incidenta scazuta a celor mai multor mutații în aproape toate tipurile de cancer, precum și

eterogenitatea semnificativa inter-pacient a mutatiilor, determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru

fiecare pacient în parte rămâne una dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului

personalizata si terapie. Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative pentru fiecare pacient în parte. În acest scop, metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale: (1) interacțiunile pp din gene mutante, precum și (2) corelatiile lor potențiale, cu clustere de

expresie a genelor. Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că cele mai multe

mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale proteinelor.

5. Cercetari teoretice in domeniul ecuatiilor cu intarziere de tip neutru. Teoreme de tip Malkin pentru pentru ecuatii diferentiale functionale neutrale.

Lucrarea [13] “Variational models and associated equations with deviated arguments for systems with

propagation” prezinta sisteme cu propagare care reprezinta descrierea matematica a sistemelor fizice ca

problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu doua dimensiuni (timp si

spatiu), cu conditii la frontiera de tip Neumann. In multe cazuri, multe dintre ele apartinind ingineriei

mecanice si electrice, aceste modele pot fi obtinute aplicand principul variational al lui Hamilton.

Avantajul acestei deduceri este o structura “naturala” a modelului. Pe de alta parte este cunoscut ca teoria

de baza (existenta, unicitate si “well posedness” in sensul lui Hadamard) a solutiilor clasice poate fi

construita prin asocierea unor ecuatii diferentiale functionale. In articol sunt discutate acest tip de ecuatii

si sunt evidentiate proprietatile lor permitand (nu in toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii

“slabe” bazate pe functionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invariantei lui Barbasin

Krasovskii LaSalle. Aceasta teorie a stabilitatii “slabe”poate fi vazuta ca o extensie la ecuatiile cu

derivate partiale a ideii lui N.G. Cetaev de a construi functii Liapunov pe baza integralelor prime.

In capitolul de carte [21] “Stability and Control of Systems with Propagation” este abordata o cale

naturala de a introduce ecuatiile cu intarziere considerind problemele cu conditii de frontiera pentru

ecuatii cu derivate partiale hiperbolice (PDE) cu doua variabile. Asemenea probleme explica asa numitul

fenomen de propagare care poate fi gasit in multe aplicatii din fizica si inginerie. Asocierea unor ecuatii

functionale(diferentiale/integrale) problemelor cu conditii de frontiera mentionate reprezinta o cale de a

aborda teoria de baza (existenta, unicitate, “well posedness”), dar si anumite proprietati calitative care

apar de la ecuatiile diferentiale ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea, oscilatiile, conditiile Perron,

disipativitatea, etc. Pe de alta parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuatii cu

9

derivate partiale (PDE), sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiti, este adesea asigurat de o

comanda pe frontiera: semnalele de control apar ca semnale de fortare la frontiera. In aplicatii, stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerinta. Pentru a obtine stabilitatea sunt folosite functionale Lyapunov

cu scopul de a obtine simultan structura de control si stabilitatea sistemului comandat.

In capitolul de carte [22] “Delays and Propagation: Control Liapunov Functionals and Computational

Issues” sunt luate in considerare cateva obiecte controlate cu parametri distribuiti, descrise de ecuatii cu

derivate partiale de tip hiperbolic care induc propagarea de unde, conectate la rindul lor cu intarzieri de

propagare. Conditiile la limita sunt nestandard fiind descrise de ecuatii diferentiale ordinare sau de ecuatii

integro-diferentiale. Teoria de baza – existenta, unicitatea, well posedness , stabilitatea si stabilizarea si

calculele numerice sunt exemplificate pentru o problema de referinta pentru o macara de pe un vas marin

care, in plus fata de alte macarale, are un manipulator flexibil sau o sonda de foraj. In cazul fara pierderi,

teoria de baza este asociata cu teoria de baza pentru anumite ecuatii diferentiale functionale de tip neutru.

Stabilizarea este obtinuta prin sinteza unor comenzi prin functionale Liapunov de control. Calculele

numerice sunt implementate utilizind paradigma retelelor celulare neuronale. Dupa prezentarea unor

simulari semnificative pentru modelul in bucla inchisa, citeva concluzii si probleme deschise sunt

enumerate.

Obtinerea unor rezultate teoretice asupra incluziunilor diferentiale

Lucrarea [5] “On a fractional integro-differential inclusion” analizeaza o problema Cauchy pentru o

incluziune integro-diferențială de ordin α (1;. 2] care implică o hartă cu valori multimi nonconvexă.

Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor. De asemenea se demonstreaza că multimea

selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o retracta a spatiului funcțiilor integrabile

pe un interval dat.

In lucrarea [10] “On the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusion” se considera o

incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta prin utilizarea unor teoreme

de punct fix adecvate.

In lucrarea [11] “On the existence of solutions for a nonlinear differential inclusion” se consideră o

problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară în spații Banach separabile și nonseparabile

care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe rezultate de existență.

In lucrarea [8] “A topological property of solution sets of semilinear differential inclusions”, se consideră

o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care implică o hartă cu valori multimi

neconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiilor problemei considerate

este o multime retracta a spațiul funcțiilor integrabile pe un interval nelimitat. Un rezultat similar este

prevăzut pentru o clasă de incluziuni diferențiale de ordinul al doilea.

In lucrarea [9] “On controllability for Sturm-Liouville type differential inclusions” se considera o

incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o controlabilitate h-locala de-a

lungul traiectoriei de referinta.

In articolul [20]. “Some topological properties of the solution set of a fractional integro-differential

inclusion”se studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de forma

10

unde este o

derivata fractionala de tip Caputo , este o hartă “set-valued” si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data.

Se demonstreaza conexiunea prin arce a multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz in a doua si

a treia variabila. Mai mult in asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra

multimii de solutii.

In lucrarea [18] “Noncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several dimensions” se

demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-Gurtin in mai multe

dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0.

6. Seminarul interdisciplinar de modelare matematica si biologie moleculara in domeniul

leucemiilor

In cadrul proiectului s-a desfasurat un seminar stiintific de cercetare, in cadrul caruia membrii echipei de

cercetare au prezentat rezultatele cercetarilor proprii si rezultate recente din literatura de specialitate

legate de tematica proiectului, urmarind si crearea unei echipe interdisciplinare care sa permita realizarea

obiectivelor proiectului. Seminarul interdisciplinar de modelare matematica si biologie moleculara in

domeniul leucemiilor s-a desfasurat pe toata durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni,

Departamentul de Hematologie si Transplant Medular. In cadrul seminarului in perioada noiembrie 2013-

octombrie 2014 au fost abordate urmatoarele tematici (lista detaliata a prezentarilor se afla in Anexa 2):

Aspecte biologice si medicale: Noi metode de cercetare in biologia moleculara. Determinarea

mutatiilor care declanseaza formele acute ale leucemiei utilizind date genomice. Mecanismele

interactiunii dintre sistemul imunitar si celulele leucemice.

Aspecte legate de modelarea matematica: Algoritmi si metode numerice pentru studiul stabilitatii

echilibrelor in sistemele cu intirzieri multiple. Noi metode de cercetare in domeniul bioinformaticii. Un

model nou, complex (cu 9 ecuatii), care integreaza actiunea sistemului imunitar in leucemii si competitia

dintre celule sanatoase si cele bolnave (stem si mature). Rolul anumitor parametri in stabilitatea

echilibrelor sistemelor dezvoltate.

Datele experimentale disponibile: Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul clinic al

pacientilor. Rezultate ale tratamentului leucemiilor si modelarea rezistentei. Studiul integrat al mutatiilor

si a expresiei genice in leucemii. Actualizarea bazei de date CML cu date clinice si determinari ale

expresiei genice a BCR-ABL cu evolutia pacientilor in anul 2014.

7. Organizarea bazei de date pentru Leucemia Mieloida Cronica pentru estimarea

parametrilor modelului de leukopoieza folosind date obtinute in laboratorul de biologie

moleculara de la Fundeni.

Baza de date pentru Leucemia Mieloida Cronica cu date clinice si determinari ale expresiei genice a

BCR-ABL contine peste 1000 de probe de la pacienti monitorizati de la diagnostic pe perioada 2007-

2014. Datele din aceasta baza de date vor fi folosite pentru calibrarea parametrilor modelelor matematice

construite.

11

8. Cresterea competentei profesionale

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din Torino,

Torino, Italia in perioada 04-13.09.2014.

Participarea dr. Rodica Talmaci, coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la Institutul

Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor,

Imperial College London, Laboratorul de Biologie Moleculara, in perioada 25.09.2014-04.10.2014.

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica in domeniul metodelor

numerice pentru sisteme de ecuatii diferentiale cu intirziere, Universitatea Claude Bernard, Lyon in

perioada 24.08-24.09.2014.

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare in ecuatii diferentiale cu intirziere -

Graduate Course in Delay Differential Equations, Unversity of Vaxjo, Vaxjo, Suedia in perioada 05-

12.10.2014.

ANEXA 1: Publicatii si conferinte

Publications: 2014

1. A. Halanay, D. Candea, I.R. Radulescu, Existence and Stability of Limit Cycles in a Two-delays Model of Hematopoiesis Including Asymmetric Division, Mathematical Modelling of Natural Phenomena, Volume 9, Issue 01, January 2014, pp 58-78, doi:10.1051/mmnp/20149105, Published online by Cambridge University Press 07 Feb 2014, ISSN: 0973-5348 (ISI - IF=0.725)

2. S. Balea, A. Halanay, D. Jardan, M. Neamtu, C. Safta, Stability Analysis of a Feedback Model for the Action of the Immune System in Leukemia, Mathematical Modelling of Natural Phenomena, Volume 9, Issue 01, January 2014, pp 108-132, doi:10.1051/mmnp/20149108, Published online by Cambridge University Press 07 Feb 2014, ISSN: 0973-5348 (ISI - IF=0.725)

3. I.R. Radulescu, D.Candea, A. Halanay, A study on stability and medical implications for a complex delay model for CML with cell competition and treatment, Journal of Theoretical Biology (2014), pp. 30-40, ISSN: 0022-5193, Final version published online by Elsevier, 27-AUG-2014, DOI information: 10.1016/j.jtbi.2014.08.009 (ISI - IF=2.303 (5-year 2.394))

4. I.R. Radulescu, D.Candea, A. Halanay, A Control Delay Differential Equations Model of Evolution of Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatment, System Modeling and Optimization, Vol. 443,

12

IFIP TC 7 / 2013 - Proceedings, Springer series IFIP Advances in Information and Communication Technology, 26th IFIP TC7 Conference 2013 on Modelling and Optimization September 8-13, 2013, Alpen-Adria Universität Klagenfurt (AAU), Austria, accepted to be published.

5. A. Cernea, On a fractional integro-differential inclusion, Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations, 2014, No. 25, 1-11 (ISI – IF=0.638) http://www.math.u-szeged.hu/ejqtde/ abstract

6. L. Badea, Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their Protein Interactions, In Pacific Symposium on Biocomputing. Proceedings of the Pacific Symposium on Biocomputing, vol. 19, pp. 15-26, World Scientific, 2014. http://www.worldscientific.com/doi/pdf/10.1142/9789814583220_0003 7. A. Halanay, D. Candea, I.R. Radulescu, Stability analysis of equilibria in a delay differential equations model of CML including asymmetric division and treatment Mathematics and Computers in Simulation, ISSN: 0378-4754, Elsevier, http://dx.doi.org/10.1016/j.matcom.2014.04.008 (ISI - IF=0.856 (5-year 1.109)). Available online 1 June 2014.

8.A. Cernea, A topological property of solution sets of semilinear differential inclusions, Fixed Point

Theory, vol.15, 1, 2014, pp 33-12, ISSN 1583-5022, (ISI-IF=0.951).

9.A. Cernea, On controllability for Sturm-Liouville type differential inclusions, FILOMAT, vol.27,nr.7, pp

1321-1327, ISSN: 0354-5180, (ISI – IF= 0,753), DOI

10.2298/FIL1307321C../../DDECML/publications_files/ACrezumate13.pdf

10. A. Cernea, On the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusion, Bull. Math. Soc. Sci.

Math. Roumanie,Tome 57(105) No. 3, 2014, pp 253–259 (ISI-IF=0.452)

11.I. Capraru, A. Cernea, ON THE EXISTENCE OF SOLUTIONS FOR NONLINEAR DIFFERENTIAL

INCLUSIONS, ANALELE STIINTIFICE ALE UNIVERSITATII “AL.I. CUZA" DIN IASI (S.N.) MATEMATICA, DOI:

10.2478/aicu-2014-0016, ISSN 1221-8421, (ISI-IF=0.108), link

Conferences: 2014

12. L. Badea, Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their Protein Interactions, Pacific Symposium on Biocomputing (PSB) 2014, January 3-7, 2014, The Big Island of Hawaii published in Electronic PSB Proceedings 2014.

13. V. Rasvan. Variational models and associated equations with deviated arguments for systems with propagation, CDDEA Conference on Differential and Difference Equations and Applications, 2014, Jasna, Slovacia, 25-29 iunie.

13

14. C. A. Safta, S. Balea, A. Halanay, M. Neamtu. Parameter analysis for a mathematical model of the immune system in leukemia., ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science, Delay Differential Equations Models in Life Sciences, Engineering and Economics, Manuscript submitted ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science Proceedings.

15. A. Halanay, D. Candea, R. Radulescu. A model for competition between cell lines in leukemia under treatment., ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science, Delay Differential Equations Models in Life Sciences, Engineering and Economics, Manuscript submitted ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science Proceedings.

16. S. Balea, M. Neamtu, A. Halanay. A complex model for the action of the immune system and the competition between cell populations in leukemia, ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science, Delay Differential Equations Models in Life Sciences, Engineering and Economics, Manuscript submitted ICNPAA 2014 Congress, Mathematical Problems in Engineering, Aerospace and Science Proceedings.

17. R. Radulescu, D. Candea, A. Halanay. Stability analysis of a complex time-delay system for leukemia., The 10th AIMS Conference on Dynamical Systems, Differential Equations and Applications, July 07 - July 11, 2014, Madrid, Spain, Deterministic and Stochastic Models in Biology and Medicine, Manuscript submitted to AIMS' Journals. Proceedings of the 10th AIMS Conference on Dynamical Systems, Differential Equations and Applications, July 07 - July 11, 2014, Madrid, Spain, Deterministic and Stochastic Models in Biology and Medicine

18. A. Halanay, L. Pandolfi. Noncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several dimensions, The 10th AIMS Conference on Dynamical Systems, Differential Equations and Applications, July 07 - July 11, 2014, Madrid, Spain, Evolution Equations and Inclusions With Applications to Control, Mathematical Modeling and Mechanics, Manuscript submitted to AIMS' Journals. Proceedings of the the 10th AIMS Conference on Dynamical Systems, Differential Equations and Applications, Mathematical Modeling and Mechanics, July 07 - July 11, 2014, Madrid, Spain

19. A. Halanay, S. Balea, D. Candea, R. Radulescu. A model with competition between the cell lines and the action of the immune system in leukemia under treatment., 12e Colloque Franco-Roumain de Mathématiques Appliquées, Lyon, 25-30 Août 2014

20. A. Cernea Some topological properties of the solution set of a fractional integro-differential inclusion, 12e Colloque Franco-Roumain de Mathématiques Appliquées, Lyon, 25-30 Août 2014

Chapters in books: 2014

21. V. Rasvan, Chapter Title: Stability and Control of Systems with Propagation, F. Hartung and M.

Pituk (eds.), Recent Advances in Delay Differential and Difference Equations, Springer Proceedings in

Mathematics & Statistics 94, DOI 10.1007/978-3-319-08251-6__9, © Springer International Publishing

Switzerland 2014 ISBN: 3319082515, 9783319082516

14

22. D. Danciu,V. Rasvan, Chapter Title: Delays and Propagation: Control Liapunov Functionals and

Computational Issues, A. Seuret et al. (eds.), Low-Complexity Controllers for Time-Delay Systems,

Advances in Delays and Dynamics 2, DOI: 10.1007/978-3-319-05576-3_10, Springer International

Publishing Switzerland 2014, vol 2, pag 141-154, ISBN: 978-3-319-05575-6 (Print) 978-3-319-05576-3

(Online)

15

ANEXA 2. Seminarul interdisciplinar Modelarea matematica a leucemiilor

Title. 16.11.2011 Silvia Balea, Mathematical modeling of hematopoiesis (I) : delay differential equations 30.11.2011 Daniel Coriu, Stem cell-general concept; hematopoietic stem cells.The normal and

leukemic hematopoiesis.CML: case study. 11.01.2012 Andrei Halanay, Delay differential equations and models for hematopoiesis (II) 03.02.2012 Dumitru Jardan, Asymmetric division; the role of the environment.

03.02.2012 Rodica Radulescu, The Goldie-Coldman law.Modeling farmacokinesis in the administration of Imatinib.

08.03.2012 Rodica Talmaci, Resistence to Imatinib evidenced by molecular investigations. 21.03.2012 Silvia Balea, Mathematical models for the action of T-cells in leukemia 05.04.2012 Dumitru Jardan, Immune system action in cancer. 19.04.2012 Liviu Badea, A study of gene expression in leukemia and in normal hematopoiesis.

10.05.2012 Sorina Ghica, Mathematical models for thrombopoiesis. 24.05.2012 Rodica Talmaci, Correlation between BCR-ABL expression and clinical data. 31.05.2012 Andrei Halanay, Evaluation of the results and of the stage of the journal papers and

communications on the new models. 16.10.2012 Silvia Balea, A feedback model for the interaction leukemic cells – immune system. 30.10.2012 Dumitru Jardan, The biological principles of the immune system action. 13.11.2012 Rodica Radulescu, An optimal control model for the treatment in CML. 11.12 2012 Dumitru Jardan, Mechanisms of the interaction between the immune system and leukemic

cells. 08.01.2013 Rodica Radulescu, A Lotka-Volterra model for the competition between healthy and cancer

cells. 15.01.2013 Silvia Balea, Report on the participation at the workshop in Sydney; control in cancer

therapy. 12.02.2013 Rodica Talmaci, Daniel Coriu, Gene expression data and clinical observations. 26.02.2013 Rodica Radulescu, A model of inter species competition;

Rodica Talmaci, On the interpretation of the determinations of gene expressions. 12.03.2013 Doina Candea, Computer assisted study of CML clinical data and BCR-ABL expression. 26.03.2013 Rodica Radulescu, A mathematical model of the competition for space in the stem cell

compartment. 09.04.2013 Andrei Halanay, Dumitru Jardan, Silvia Balea, The values of parameters and the initial

data in the model for the action of the immune system in leukemia. 14.05.2013 Doina Candea, The role of certain parameters of cellular dynamics model for the existence

of Hopf bifurcation and stability of limit cycles 22.10.2013 Daniel Coriu, Acute and chronic leukemias, classification and pathogenesis 05.11.2013 Rodica Talmaci, New methods of research in molecular biology, following the visit to the

genetic laboratory in Salisbury, UK. 19.11.2013 Liviu Badea, The determination of patient-specific driver mutations in acute myeloid

leukemia based on multi-modal genomic data 03.12.2013 Liviu Badea, The link between genomic findings and dynamic models of leukemia with

potential clinical implications 17.12.2013 Andrei Halanay, A complex model (with 9 equations) of action of the immune system in

16

leukemia, in terms of competition between leukemic cells and healthy cells lines. 14.01.2014 Doina Candea, Evolution of cell populations in a leukemia model with competition and

constant treatment. 11.02.2014 Liviu Badea, Brief overview of the main research directions in bioinformatics discussed in

Pacific Symposium on Biocomputing 2014: Cancer panomics, Computational Approaches to drug repurposing and repositioning, personalized medicine.

03.03.2014 Rodica Radulescu, Medical implications of mathematical results on hematopoiesis. 06.03.2014 Vladimir Rasvan, Boundary value problems for hyperbolic equations and equations of

neutral type. (IMAR) 17.03.2014 Irina Badralexi, Algorithms and numerical methods to study the stability of equilibrium

points in systems with multiple delays. 14.04.2014 Dima Jardan, Pharmacokinetics, pharmacodynamics and cellular action of imatinib. 28.04.2014 Andrei Halanay, New mathematical models of the evolution of CML considering treatment

with Imatinib. 28.05.2014 Rodica Radulescu, The role of some parameters in the stability of equilibria in models with

consideration of healthy and leukemic cells competition, delayed treatment effect and/or the action of T lymphocytes.

15.10.2014 Rodica Talmaci, New methods for diagnosis and monitoring of CML myeloproliferative syndromes and mutations in the ABL kinase: the experience of activity in the Laboratory of Molecular Biology -Imperial College London, Hammersmith Hospital.

29.10.2014 Dumitru Jardan, Imatinib: mechanisms of action, potential targets, and side effects 12.11.2014 Andrei Halanay, Modeling the action of the immune system in conditions of treatment in

CML. 29.11.2014 Irina Badralexi, Analytical and numerical study of the stability of equilibria in the model with

the new equations of evolution in CML cell lines, considering the action of the immune system and treatment.