rapports périodiques actualisés de sécurité (psurs) · • rapport transmis et validé par tous...

Rapports Périodiques

Actualisés de Sécurité

(PSURs)

Cédric COLMAR – Anses-ANMV

Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance Vétérinaire

16 octobre 2014

Présentation

Définition d’un PSUR :

• « …fournir des informations actualisées (…) sur

l’innocuité d’un médicament vétérinaire dans le

monde, à des dates fixées… »

• « …récapitulatif de tous les effets/évènements

indésirables… »

• « …évaluation critique du rapport bénéfice/risque

du médicament vétérinaire… »

• « …déterminer si des investigations

complémentaires doivent être menées et/ou si le

RCP ou autres informations relatives au produit

doivent être modifiés. »

Champ d’application

L’obligation de soumission des PSURs concerne :

• Les médicaments vétérinaires disposant d’une

autorisation de mise sur le marché (AMM)

• Les médicaments vétérinaires homéopathiques

disposant d’un enregistrement

• Les médicaments vétérinaires disposant d’une

autorisation d’importation parallèle

« Tous les évènements indésirables »

Toutes les informations reçues par le titulaire au

cours de la période :

• Déclarations spontanées d’effets/évènements indésirables

chez les animaux et les être humains (reçues par le titulaire ou

les autorités compétentes)

• Présomption de transmission d’un agent infectieux par le

biais d’un médicament vétérinaire

• Effets/évènements indésirables issus d’études post-AMM ou

de la littérature

• Informations relatives à la validité des temps d’attentes ou

aux risques environnementaux

• Effets/évènements indésirables en cas d’usage non-

conforme aux recommandations du RCP (« hors RCP »)

• Informations relatives aux manques d’efficacité

• Données issues de surveillances particulières

“Dans le monde”

Exemple de produit

autorisé en France

Cas FR Cas

EU/EEA

Cas pays tiers

Liste récapitulative des cas


La référence du titulaire est une donnée

interne et ne peut être utilisée pour retrouver

le cas dans d’autres bases de données

La référence de l’autorité n’est pas toujours

retransmise au titulaire

=> Inclure le “worldwide number”, qui est

la seule référence harmonisée


Vérifier la cohérence, notamment en cas

d’administration répétée (ou rappel vaccinal)

Indication du délai de survenue de l’effet

(sans lien avec la période couverte par le

PSUR)


Les catégories d’âge peuvent varier selon

les espèces => Indiquer la valeur exacte

(format harmonisé)

Donnée essentielle => fournir au moins

une estimation


Donnée essentielle, préciser le motif

NB: Si non-connu, “oui” par défaut

Les produits doivent être précisément

identifiés (même si les titulaires sont

différents)


Donnée essentielle. Le codage

doit être précis et complet.

NB: Eviter les termes non-

standards

Pour plus de clarté, distinguer le

narratif de la conclusion du

titulaire


Donnée essentielle. Cette

évaluation doit toujours être

complétée (sauf cas humains).

NB: Indiquer clairement en cas de

désaccord avec l’autorité

compétente.

Certains PSURs peuvent contenir plusieurs milliers

de cas.

L’évaluation prend en compte de très nombreux

paramètres :

• Origine des cas : EU/EEA, Pays tiers

• Types d’évènements : effets indésirables, manques d’efficacité, résidus,

problèmes environnementaux

• Usage conforme ou non au RCP

• Espèces cibles / non-cibles

• Cas graves / non-graves

• Nombre d’animaux traités / affectés / morts

• Signes VeDDRA

• Imputation A/B/O/O1 Vs. N


=> Fournir une version de travail numérique

« A des dates fixées »

Soumission des PSURs :

• Immédiatement sur demande

• Ou au moins avec la périodicité suivante :

tous les 6 mois avant commercialisation et au cours des

2 premières années après la mise sur le marché

annuellement les 2 années suivantes

puis tous les 3 ans

• Dérogations possibles (à préciser dans la demande d’AMM)

Cycle de PSURs basé sur :

• Date de naissance européenne du MV (première AMM dans

l’UE)

• Date de naissance internationale (première AMM dans le

monde)

• Date de naissance européenne harmonisée (initiative

« Work-sharing »)


E(H)BD / IBD

6 mois

1 an

3 ans

Début de

commercialisation

3 ans

1er PSUR

6 mois

AVC

2nd PSUR

6 mois

AVC

Dernier

PSUR 6

mois AVC

1er PSUR

6 mois

APC

2nd PSUR

6 mois

APC

3ème PSUR

6 mois

APC

4ème PSUR

6 mois

APC

6 mois 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois 6 mois

1 an

1er PSUR

1 an

APC

1er PSUR

3 ans

APC

2nd PSUR

3 ans

APC

Xème PSUR

3 ans

APC

2nd PSUR

1 an

APC


Gestion des PSURs par l’ANMV

• Envoi d’un récapitulatif du calendrier prévisionnel de

soumission pour chaque produit en procédure nationale, en

procédures RM et DC si FR=EMR

• En cas de besoin (PSURs non reçus à échéance), envoi de

rappels par courrier

• Contrôle de conformité à la réception (un format abrégé est

admis pour les produits non commercialisés)

Un PSUR est également à inclure dans tout

dossier de renouvellement d’AMM

• Synthèse des données de tous les PSURs soumis

précédemment (et non pas listes des PSURs)

• « Bridging PSUR » couvrant l’intervalle de temps entre la fin

de la dernière période et la date du renouvellement

« Informations actualisées »

Sur le titulaire de l’AMM et sur le médicament :

• Nom du responsable de la mise sur le marché

• Nom(s) du médicament vétérinaire

• Numéro(s) d’autorisation ou d’enregistrement

• Numéro de la procédure

• Date de naissance européenne / début du cycle de PSURs

• Période couverte par le PSUR et ordre chronologique

• Date de première mise sur le marché dans l’EEE

Sur les mesures prises pour des raisons de sécurité

Résumé des Caractéristiques du Produit

• Dernière version en date et applicable

• RCP validé en anglais pour les procédures centralisées, en

reconnaissance mutuelle ou décentralisées

• RCP en français pour les procédures nationales

« Informations actualisées »

Pour les autorités, les PSURs sont la seule

opportunité de considérer à intervalles de temps

réguliers les quantités de produits vendues

• Volumes de vente par pays (EEE et pays tiers)

• Pour faciliter l’interprétation, ces chiffres doivent

être présentés par année calendaire (ou moins)

NB: Une résolution plus fine peut être pertinente

pour les produits à usage saisonnier

(antiparasitaires…)

Pour les médicaments autorisés chez plusieurs

espèces cibles, une estimation de la part utilisée

respectivement dans chaque espèce doit autant que

possible être fournie.

“Rapport bénéfice/risque”

Calcul du nombre de doses et du nombre d’animaux

traités

• Ce calcul est basé sur le schéma thérapeutique

autorisé (hypothèse d’exposition maximale).

• Par défaut, le poids moyen des animaux est proposé.

• Les calculs alternatifs peuvent être acceptés dès lors

qu’ils sont justifiés par les conditions d’usage sur le

terrain.

• Les approches retenues pour les produits similaires

doivent idéalement être harmonisées.


Calcul du ratio d’animaux manifestant un

effet/évènement indésirable :

Indépendant de l’imputation de causalité => A, B, O,

O1 et N

Basé sur le nombre de doses individuelles vendues

(un traitement peut nécessiter plusieurs doses)

Indicateur « brut »

• Outil assez précis pour les analyses de tendances

• Peu représentatif des conditions réelles sur le terrain

période la de coursau venduesdoses de Nb

période la de coursau eindésirabl

ementeffet/évènun t manifestananimaux d' Nb

eindésirablement effet/évènun t manifestananimaux d' Ratio


Calcul de l’incidence:

Les cas imputés N-Improbable sont exclus

Basé sur le nombre d’animaux traités (dans la ou les

espèce(s) cible(s), usage recommandé et hors RCP)

Plus représentatif de l’utilisation réelle du produit

• Incidence par pays / en UE / mondiale

• Calculs spécifiques possibles pour chaque espèce cible

• Peut être affiné pour les besoins de l’analyse (par ex. par terme

VeDDRA)

période la de coursau aitésanimaux trd' estimé Nb

x100période la de coursau réagiayant animaux d' Nb % Incidence


Bénéfice

• Evalué durant la procédure d’AMM et reflété par la

littérature du produit (RCP)

• L’efficacité alléguée est attendue uniquement dans les

conditions d’usage recommandées (ou dans certains

cas particuliers)

• Peut être mis en cause par une augmentation des cas

de manques d’efficacité

=> Possibilité de réaliser un calcul d’incidence

spécifique pour les manques d’efficacité


Risque

• Evaluation préliminaire durant la procédure d’AMM

et reflétée par la littérature du produit (RCP rubriques

4.3, 4.5, 4.6 et 4.10)

• Caractérisé ensuite (post-AMM) par les données de

pharmacovigilance:

• Aspect qualitatif : nature des évènements déclarés

=> Signal potentiel = Emergence

d’effets/évènements non-identifiés auparavant

• Aspect quantitatif : fréquence de évènements déclarés

=> Signal potentiel = Augmentation d’incidence

des effets/évènements connus


Evaluation globale du profil de sécurité, prenant en

compte :

• Toute éventuelle action déjà entreprise par le titulaire

ou les autorités, en réponse à des problèmes de sécurité

• Toute nouvelle donnée concernant : o des signes de toxicité ou problèmes de sécurité non-identifiés

auparavant,

o une fréquence accrue d’effets indésirables inattendus ou de

toxicité connue,

o des interactions médicamenteuses

o des effets/évènements indésirables chez les animaux liés à

une utilisation hors RCP (y compris le surdosage)

o des effets indésirables chez l’être humain

o un manque d’efficacité


Evaluation globale du profil de sécurité, prenant en

compte (suite) :

• D’éventuelles erreurs de prescription / traitement

• Toute information sur la validité des temps d’attente

• Tout risque éventuel pour l’environnement

• Tout autre problème de sécurité urgent survenu au

cours de la période couverte

Les données peuvent être complétées par toute

information pertinente reçue après la date de clôture des

informations pour la période concernée

Conclusions possibles :

• Aucune action particulière requise

• Nécessité d’investigations complémentaires o Cycle de discussion/commentaires

o Réalisation de PSURs ciblés

o Etudes post-AMM complémentaires

• Modification du RCP

• Rappel de produit

• Retrait de l’AMM


Modifications du RCP

Mise à jour des rubriques :

• 4.3 – Contre-indications

• 4.5 – Précautions particulières d’emploi

• 4.6 – Effets indésirables

• 4.10 – Surdosage

Ajout de nouvelles mentions d’effets indésirables, ou

changement dans la fréquence des effets listés :

Très fréquent si plus d’un animal sur 10 traités est susceptible de présenter

une réaction

Fréquent si 1 à 10 animaux sur 100 traités sont susceptibles de présenter

une réaction

Peu fréquent si 1 à 10 animaux sur 1 000 traités sont susceptibles de présenter

une réaction

Rare si 1 à 10 animaux sur 10 000 traités sont susceptibles de

présenter une réaction

Très rare si moins d’1 animal sur 10 000 est susceptible de présenter une

réaction

Procédure ANMV (hors « Worksharing »)

Revue de tous les PSURs et évaluation sur la

base de critères internes :

• Evaluation scientifique : revue systématique des données, analyse

des cas et adéquation avec le profil pharmaco-toxicologique du produit

• Analyse statistique : calculs d’exposition et d’incidence, évolutions

dans le temps

• Contrôle réglementaire : correspondance des cas avec la base

nationale, critères de classification/codage/imputation, rapport bénéfice/risque,

adéquation avec le RCP

Rédaction d’un rapport d’évaluation seulement si

une action (ou remarque) est jugée nécessaire

• Modification spontanée ou mise en demeure

• Attention particulière portée aux RCP dont la rubrique 4.6 est

non renseignée malgré la présence de cas déclarés

• Synthèse périodique des modifications => lettre mensuelle

Initiative “PSUR Worksharing”

Démarche volontaire pour les médicaments

chimiques

Basé sur les substances actives: date de

naissance harmonisée pour tous les produits contenant

la même substance (ou combinaison)

“Originator” : médicament contenant la substance

et autorisé dans au moins 3 Etats Membres

P-RMS : autorité nationale en charge de l’évaluation

• Rapport transmis et validé par tous les EM concernés

• Conclusions retransmises aux EMC et au titulaire de

“l’Originator”

• Les actions réglementaires sont hors-champ du Worksharing

=> Responsabilité de chaque autorité compétente nationale


1

1

2

2

3

3

4

4

“Originator”

Autres médicaments

contenant la

substance

P-RMS

EMC …

…

…

Rapport

d’évaluation

préliminaire

Rapport

d’évaluation final

Commentaires et informations

complémentaires sur les produits

disposant d’AMM nationales


“Core Safety Data Sheet”:

• Document de travail en anglais destiné à faciliter

la procédure de “Worksharing”

• Contient les données essentielles des produits : o Contre-indications

o Précautions particulières et mises en garde

o Effets/évènements indésirables

o Utilisation en lactation / gestation / ponte

o Interactions possibles

o Voie(s) et mode(s) d’administration

o Surdosage

• Fourni par les titulaires (sur la base des RCP) en

même temps que les PSURs

• Retransmis (et conservés) par le P-RMS avec de

possibles amendements à l’issue de l’évaluation

Conclusion

Les PSURs constituent une source privilégiée de

données de pharmacovigilance pour les autorités : • Compilation à l’échelle mondiale des cas déclarés

• Bilan exhaustif des cas non-graves

• Seule source régulière de données de vente et d’exposition

• Informations issues d’autres sources : études post-AMM, revue

bibliographique…

Estimation quantitative de la fréquence des

évènements indésirables (ratio et incidence)

Base d’un processus d’évaluation harmonisée en

UE/EEE (lignes directrices EMA, “PSUR Worksharing”).

Evolutions à venir : réforme réglementaire ?

Merci de votre attention

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