1

Bab I

PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang

Penyakit Arteri Oklusif Perifer (PAPO) merupakan salah satu penyakit

yang layak mendapat perhatian. Penyakit ini jarang bahkan tidak menyebabkan

kematian, akan tetapi sangat mempengaruhi kualitas hidup seseorang. Gejala

utama dan yang paling sering dari PAPO adalah Claudicatio intermitten

( PAPO kelas II, klasifikasi Fontaine). Sampai saat ini, laporan angka kejadian

per tahun dari PAPO masih sulit dikumpulkan, akan tetapi diperkirakan

( Edinburgh Artery Study) bahwa 20 % orang berusia 55-75 tahun terbukti

mengalami PAPO di kaki, dan prevalensi dari Claudicatio intermitten sendiri

sebesar 4,5%. Diperkirakan bahwa angka kejadian PAPO ( dengan gejala

maupun tanpa gejala) adalah sekitar 12% pada populasi dewasa di negara Barat.

Pada sebuah studi cross sectional di Jerman, dari 6880 sampel berusia > 65

tahun, prevalensi terjadinya PAPO yang diindikasikan dengan Ankle Brachial

Pressure Index (ABPI) < 0,9 adalah sebesar 19,8%. (1)

Prevalensi PAPO meningkat sebanding dengan usia, yaitu sekitar 2%

pada usia 55 tahun sampai dengan sekitar 7% pada usia 74 tahun. (1). Pada

kelompok usia yang lebih muda, Claudicatio intermitten lebih sering terjadi

pada pria dibandingkan wanita, akan tetapi pada usia yang lebih tua,

perbandingan angka kejadiannya sebanding. PAPO memiliki prevalensi yang

lebih tinggi pada kelompok etnis berkulit hitam dibandingkan kulit putih. (2)

PAPO merupakan suatu penyakit dimana arteri yang membawa darah ke

ekstremitas menyempit atau menutup. Penyebab utamanya adalah

atherosclerosis. Faktor risiko utamanya adalah merokok, Diabetes mellitus, dan

penyakit kardiovaskular yang telah ada sebelumnya. Faktor lain meliputi

penambahan usia, kelompok ras, hypercholesterolemia,insufisiensi ginjal, dan

pola hidup yang salah.(3)

Seperti sudah dijelaskan di atas bahwa penyakit ini tidak mengancam

nyawa, akan tetapi menurunkan kualitas hidup seseorang karena terjadi

pembatasan gerak. Orang dengan PAPO, khususnya dengan Claudicatio

2

intermitten, memiliki risiko mengalami infark myokard dan stroke yang

meningkat. (2).Oleh karena itu tata laksana yang tepat dengan pemberian obat

vasoaktif dapat meningkatkan kualitas hidup dan menghindari prognosis buruk

dari penyakit ini. Naftidrofuryl oxalate sebagai salah satu vasodilator yang telah

lama dan banyak digunakan menurut beberapa penelitian telah terbukti efektif

pada terapi PAPO. (4)

1.2. Rumusan masalah

Bagaimana penggunaan Naftidrofuryl oxalate pada pasien claudicatio

intermittent?

1.3. Tujuan

Menjelaskan penggunaan Naftidrofuryl oxalate pada pasien claudicatio

intermittent

1.4. Manfaat

1.4.1. Manfaat teoritis

Memberikan informasi ilmiah mengenai penggunaan

Naftidrofuryl oxalate pada pasien claudicatio intermittent sehingga dapat

bermanfaat bagi penelitian dan pengembangan di masa mendatang.

1.4.2. Manfaat praktis

Memberikan suatu bentuk terapi yang rasional dalam

pengobatan claudicatio intermittent.

3

Bab II

FARMASI – FARMAKOLOGI

2.1 Rumus kimia

Naftidrofuryl oxalate merupakan golongan vasoaktif. Obat ini pertama kali

dipasarkan pada tahun 1968 untuk terapi PAPO. (1). Digunakan sebagai preparat oral,

penggunaan parenteral sudah ditarik dari peredaran sejak tahun 1995 karena efek

samping yang ditimbulkan. Naftidrofuryl oxalate sebagai vasodilator bekerja sebagai

antagonis reseptor 5-HT2. Rumus kimia Naftidrofuryl oxalate adalah C24H33NO3. (5)

Gambar 1. Naftidrofuryl oxalate (5)

2.2 Sifat fisiko-kimia

Naftidrofuryl oxalate merupakan obat berbentuk serbuk putih. Memiliki

kelarutan yang tinggi dalam air dan sukar larut dalam aseton.(5)

2.3 Farmasi umum

Dosis naftidrofuryl untuk dewasa dengan PAPO adalah 100mg-200mg

diberikan 3 kali sehari selama minimal 3 bulan. Sedangkan untuk penyakit

arteri serebral dosisnya adalah 100mg diberikan 1 kali sehari selama minimal 3

bulan.

Penggunaan parenteral sudah tidak diizinkan pada tahun 1995 oleh UK

CSM dengan pertimbangan bahwa efek samping yang ditimbulkan melalui

pemberian parenteral tidak sebanding dengan khasiatnya untuk mengobati

PAPO. (5)

4

Preparat Naftidrofuryl oxalate yang tersedia di Indonesia:

BENTUK KEMASAN/ HARGA

1. FRILIX

Tablet bersalut gula 100mgx10x10/Rp. 121.000,00

Tablet bersalut film 200mgx10x10/Rp. 216.700,00

2. VASCUPRAX

Kapsul 100mgx10x10/Rp. 261.000,00

Tablet 200mgx10x10/Rp. 450.000,00

3. NAFOXAL

Kapsul 100mgx10x10/Rp. 255.000,00

Kapsul 200mgx10x10/Rp. 450.000,00

4. PRAXILENE

Tablet bersalut film 200mgx10x10/Rp. 522.060,00

Table 2. Preparat Naftridofuryl oxalate( MIMS)(6)

5

2.4 Farmakologi umum

Farmakologi umum Naftidrofuryl oxalate meliputi khasiat, indikasi,

kontraindikasi, dan efek samping disajikan dalam tabel berikut:

Tabel I. Khasiat, Indikasi, Kontraindikasi, dan Efek Samping

Naftidrofuryl oxalate.(2)(5)

Khasiat Indikasi Kontra indikasi Efek samping

Vasoaktif Penyakit arteri

perifer:

Arteriopati diabetika

Nyeri saat istirahat

Gangrene

Raynaud syndrome

Kram pada malam

hari

Akrosianosis

Penyakit arteri

serebral:

Insufisiensi dan

atherosclerosis

serebral yang berupa

deteriorasi mental

pada lanjut usia

penderita dengan

riwayat

hiperoksaluria

penderita dengan

riwayat batu ginjal

yang mengandung

kalsium, yang

berulang

Rasa tidak enak pada

epigastrium dan mual

Ruam kulit

Hepatitis dan gagal

hati

Kejang dan depresi

kardiovaskular (pada

kasus overdosis)

Aritmia jantung dan

hipotensi

( pemberian

parenteral)

Kristal oxalate di

ginjal

6

2.5 Farmakodinamik

Naftidrofuryl oxalate merupakan golongan vasoaktif. Obat ini bekerja

akibat efek antagonis pada reseptor serotonin (5-HT2). Sebagaimana telah

diketahui, serotonin berperan pada iskemia perifer dan serebral yaitu dengan

menginduksi vasokonstriksi, agregasi trombosit, permeabilitas vaskular dan

proliferasi sel. Demikianlah efek antagonis pada reseptor serotonin

menyebabkan proliferasi pada sel- sel otot polos menurun serta menurunkan

vasospasme pada pembuluh darah.

Obat ini nerupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat yang diinduksi

oleh substansi aggregator fisiologis seperti ADP, kolagen, epinefrin, Platelets

Activating Factor(PAF), Tromboxane 2(TXA2). Meskipun obat ini dilaporkan

tidak mempunyai efek vasodilatasi perifer tetapi obat ini mempunyai efek

meningkatkan aliran darah dan keamanannya telah dibuktikan cukup tinggi dari

beberapa penelitian farmakologi dan toksikologi secara umum. Efek obat ini

selain dapat memperbaiki tanda-tanda oklusi arteri kronis, dapat pula

mengurangi ukuran lesi karena iskemik dan mengurangi rasa nyeri saat istirahat.

Naftidrofuryl oxalate melalui efek antagonis terhadap reseptor serotonin,

dapat memperbaiki suplai darah dan kerusakan iskemik pada dinding pembuluh

darah .Sifat ini memungkinkan inhibisi terhadapat efek merusak dari serotonin

pada lokasi cedera vaskular tanpa mempengaruhi sirkulasi umum. Demikianlah

dapat disimpulkan bahwa obat ini bekerja sebagai antikonstriksi, bukan sebagai

vasodilator sebagaimana diduga sebelumnya.

Efek obat ini pada penyakit vaskular perifer terutama dalam hal keluhan

dan simtom seperti Claudicatio intermitten telah terbukti efektif dibandingkan

dengan analgesik kuat, yaitu dengan memberi perbaikan keluhan lokal dan

keluhan umum.

Efek obat ini terhadap endotel terlihat pada uji klinis, dimana obat ini

secara efektif melindungi kelangsungan hidupp sel endotel dari keadaan

kekurangan oksigen maupun dari kematian akibat hipoksia dengan

meningkatkan cadangan ATP dan menurunkan kadar asam laktat. (4)

7

Naftidrofuryl oxalate merupakan obat lama yang telah dipakai secara

luas dengan tingkat keamanan yang tinggi. (1)

2.6 Farmakokinetik

Naftidrofuryl oxalate diabsorbsi secara baik ketika diberikan per oral.

Kadar plasma puncak tercapai kira-kira 30 menit setelah pemberian. (7)

Absorbsi per oral dari Naftidrofuryl Oxalate adalah 24.5%. Volume

distribusinya adalah 61,5 liter dan ikatan protein plasma adalah 80%.

Metabolisme presistemik diketahui adalah 45,5% ±4.5. Ekskresi ginjal berperan

sebesar 80% dan waktu paruh plasma adalah 1 jam. (8)

2.7 Toksisitas

Akumulasi tidak terjadi pada tingkat dosis 200mg tiga kali sehari. Pada

studi yang membandingkan 600 mg atau 300 mg naftidrofuryl dengan placebo

tingkat kejadian samping dan kejadian samping serius sama antara kedua grup.(3)

Naftidrofuryl oxalate diberikan per oral dapat menyebabkan mual dan

nyeri epigastrium. Kemerahan telah dilaporkan. Hepatitis atau gagal hati telah

terjadi secara jarang. Kejang dan depresi dari konduksi jantung dapat terjadi

setelah overdosis. Setelah penggunaan injeksi intravena aritmia jantung,

hipotensi dan kejang telah dilaporkan dan preparat intravena telah ditarik dari

pasaran.

Pada awal 1995 UK CSM mempublikasi detail dari efek samping

naftidrofuryl. Setelah pemberian parenteral dari naftidrofuryl telah diterima 47

laporan dari 79 reaksi, konsekuensi paling serius adalah 9 kasus dari arimia

jantung, 3 kejang dan 2 hipotensi. Efek samping lain juga ditemukan yaitu 2

kasus fatal dari henti jantung telah terjadi setelah pemberian bolus intravena dan

hal tersebut menekankan bahwa obat ini tidak boleh diberikan sebagai bolus

melainkan secara infus intravena pelan. tambahan lagi, 16 laporan, termasuk

satu kematian, dari hepatitis atau gagal hati diasosiasikan dengan naftidrofuryl

per oral telah diterima meskipun hal ini muncul sebagai reaksi yang jarang.

Pada tahun 1995 kemudian, setelah sebuah review diadakan di UK dan

Eropa, diumumkan oleh CSM bahwa naftidrofuryl intravena ditarik. Hal ini

dengan pertimbangan dari risiko aritmia jantung dan toksisitas neurologis

8

melebihi keuntungan dari dosis intravena pada penyakit pembuluh darah tepi.

Bentuk oral naftidrofuryl masih tersedia.

Efek terhadap ginjal. Kristal kalsium oxalate di tubulus renalis dari 2

pasien dengan gagal ginjal akut diasosiasikan denan jumlah yang tinggi dari

oxalate yang mereka terima ketika naftidrofuryl diberikan secara intravena. (5)

Jika gejala toksisitas seperti gangguan konduksi jantung maupun kejang

lambung sebaiknya dikosongkan dengan kumbah lambung dan emesis. Activated

charcoal dapat diberikan jika perlu. Fungsi kardiovaskuler dan pernapasan harus

dimonitor dan, pada kasus yang berat, pemacuan jantung secara elektrik atau

pemakaian isoprenalin sebaiknya dipertimbangkan. Kejang dapat ditangani

dengan diazepam. (9)

2.8 Penelitian pendahulu

The Assessment Group mengidentifikasi empat randomized controlled

trials dari naftidrofuryl oxalate 600 mg dibandingkan dengan placebo dan

randomized controlled trial naftridrofuryl oxalate 300 mg dengan placebo.

Lama terapi dari percobaan berkisar dari 12 minggu sampai 24 minggu; tiga

percobaan selama 24 minggu dan 2 percobaan selama 12 minggu. Keluaran yang

termasuk dalam tiga studi adalah jarak berjalan, jarak jalan bebas nyeri, ankle

brachial pressure index, kejadian kardiovaskuler, kematian kejadian samping

dan quality of life yang berkaitan dengan kesehatan. Rata-rata batas bawah umur

dari partisipan yang menerima naftidrofuryl oxalate pada tiga percobaan berkisar

dari 58 sampai 67 tahun. Batas bawah umur dari percobaan lainnya tidak

dilaporkan. Jumlah dari partisipan pada percobaan bervariasi dari 50 sampai

754. Hanya satu randomized controlled trial merekrut pasien UK (n=50)

Dua percobaan dari naftidrofuryl oxalate 600 mg dibandingkan dengan

placebo termasuk keluaran dari jarak berjalan maksimal. Satu dari percobaan

menunjukan peningkatan jarak berjalan maksimum yang secara statistik

bermakna untuk natridrofuryl oxalate dibandingkan dengan placebo (p < 0.001)

pada percobaan ini, jarak berjalan masksimum dari pasien yang secara acak

terhadap naftidrofuryl oxalate meningkat 158,7 meter dibandingkan dengan 28,1

meter untuk placebo. Untuk hasil dari jarak berjalan bebas nyeri, lima percobaan

dibandingkan naftidrofuryl oxalate dengan placebo melaporkan hasil ini. Empat

9

dari percobaan tersebut menunjukan peningkatan jarak berjalan bebas nyeri yang

secara statistik bermakna dibandingkan dengan placebo (rata-rata perbedaan

dalam meter adalah 204.0, 158.2, 201.4 dan 93.0 untuk kelompok dengan

naftidrofuryl dibandingkan dengan 51.0, 29.9, 98.0 dan 36.0 untuk kelompok

placebo) (3)

10

2.9 Penyakit vaskuler perifer

Istilah penyakit vaskuler perifer sering digunakan untuk penyakit

aterosklerotik atau arterial oklusif tetapi dalam pengertian luas berarti baik

gangguan arteri dan vena dan dapat diakibatkan aterosklerosis, vasospasme, atau

tromboemboli. Penyakit arteri perifer oklusif adalah subyek dari diskusi berikut.

Bentuk paling sering dari penyebab penyakit arteri oklusif adalah

aterosklerosis. Hal ini dapat menjadi satu-satunya manifestasi dari proses

aterosklerotik generalisata dan penderita biasanya mengalami, atau berisiko

yang meningkat dari, penyakit jantung iskemik. Tromboangitis obliterans

(penyakit Buerger) juga merupakan penyakit arteri oklusif, tapi daripada

disebabkan oleh aterosklerosis, penyakit ini adaalah akibat dari lesi inflamatori

dan proliferative pada arteri sedang dan kecil dan vena tungkai. Lesi tersebut

terutama trombotik pada keadaan alami. Penyakit ini berkembang lebih cepat

dari penyakit aterosklerotikl ulkus berat dan gangrene, mengharuskan amputasi,

dapat sering terjadi. Penderita secara umum perokok berat. Claudication

intermittent adalah ciri utama dari penyakit arteri oklusif dari tungkai bawah

dan dikarakteristikan oleh nyeri yang berkembang saat latihan dan biasanya

hilang pada istirahat meskipun dapat menetap pada bentuk berat dari penyakit

ini. Nyeri ini disebabkan oleh iskemia (insufisiensi suplai oksigen) sebagai

akibat dari obstruksi atau vasokonstriksi dari arteri periger. Iskemia dapat

mengakiatkan perubahan tropik pada kulit. Pada penyakit berat atau lanjut

ulserasi dari kulit dan jaringan dapat terjadi dan dapat berkembang menjadi

gangrene. Meskpun pnyebab dari obstruksi arteri biasanya adalah aterosklerosis,

iskemia secara umum ditimbulkan oleh thrombosis. Merokok menyebabkan

vasokonstriksi dan seringkali merupakan faktor kontribusi. (5)

Fontaine mengklasifikasikan PAPO menjadi 4 stadium. PAPO

asimtomatis ( Fontaine stadium I), PAPO dengan gejala ( Fontaine stadium 2 ),

yaitu Claudicatio intermitten yang tersering, dimana nyeri terjadi saat

beraktivitas dan berkurang saat istirahat. Nyeri saat istirahat ( Fontaine stadium

III). Nekrosis dan gangrene ( Fontaine stadium IV). Nyeri pada PAPO

( Claudicatio intermitten) disebabkan karena suplai oksigen ke sel yang kurang

karena kelainan permbuluh darah itu sendiri. Kritera diagnosis PAPO menurut

11

pedoman pusat pelayanan kesehatan di Inggris adalah Ankle Brachial Pressure

Index <0,9. (2)

Manajemen. Pasien dengan penyakit arteri oklusif berrisiko tinggi

terhadap kejadian kardiovaskuler lain seperti infark miokard dan stroke, dan

pengobatan adalah penting baik untuk menurunkan risiko dan untuk

memperbaiki keluhan. Ukuran ukuran untuk menurunkan risiko kardiovaskuler

termasuk perubahan gaya hidup umum, terapi antiplatelet, pengobatan hipertensi

dan hiperlipidemia, dan berhenti merokok. Pada kasus tromboangiitis obliterans,

berhenti merokok adalah esensial untuk menghentian perkembangan dari

penyakit. Tindakan-tindakan ini tidak secara umum memperbaiki keluhan pada

penderita intermittent claudication, meskipun program latihan ketat telah

menunjukan perbaikan jarak berjalan dan direkomendasikan, dan ada juga

beberapa bukti bahwa terapi penutunan lipid dapat berhasil sama. Banyak obat

telah digunakan untuk mengendalikan keluhan pada penyakit arteri oklusif,

tetapi penelitian-penelitian telah sering kali mengecewakan dan efikasinya dan

atau secara keseluruhan ditempatkan pada manajemen tersisa untuk secara kuat

terbukti. Vasodilator telah menjadi obat yang paling umum digunakan pada

intermittent claudicarion, meskipun keuntungan apa saja yang telah diakui

adalah mungkin disebabkan oleh mekanisme lain daripada vasodilatasi, aksi

pada sel darah atau perubahan reologi darah. Vasodilator tidak secara lebih

mendilatasi arteri yang sakit, di mana pada kasus apa saja dapat terdilatasi penuh

sebelumnya. Dilatasi arteri yang menyuplai jaringan non-iskemik –disebut

fenomena ‘steal’; hal ini adalah risiko yang diketahui dengan semua vasodilator,

tetapi terutama vasodilator arteri yang kuat seperti hydralazine dan tipe obat ini

tidak cocok untuk dipakai pada penyakit arteri perifer. Cilostazol, yang

mempunyai efek antiplatelet dan vasodilatasi, telah menunjukan peningkatan

jarak berjalan dan telah direkomendasikan pada pasien-pasien dengan

claudicatio yang mencacatkan. Naftidrofuryl dan pentoxyfilline telah secara luas

digunakan; mereka dapat meningkatkan waktu dan jarak berjalan sebelum onset

nyeri, tetapi bukti dari keuntungan tersebut terbatas. Pentoxifylline dapat

dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua daripada cilostazol. Vasodilator lain

telah dipromosikan untuk terapi dari intermittent claudicating seperti buflomedil,

12

cinnarizine, cyclandelate, dan inositol nicotinate; ketanserin, yang menhambat

vasokonstriksi dan juga perubahan indeks-indeks reologi darah, juga telah

dipakai.

Prostaglandins seperti alprostadil (prostaglandin E1) dan epprostenol

(prostacyclin) bekerja sebagai vasodilator dan telah digunakan pada penyakit

arteri obstruktif. Sebuah efek menguntungkan pada nyeri saat istirahat telah

diketahui dan beberapa ulkus telah berregresi atau sembuh; pada pasien terpilih

bentuk dari terapi ini telah mengindari kebutuhan akan amputasi.

Bagaimanapun, peran obat tersebut masih tidak jelas. Sebuah tinjauan sistematik

menyimpulkan bahwa prostaglandin E1 dan analognya, diberikan secara

intravena atau intraarterial, bermanfaat, tapi penggunaanya mungkin tidak

praktis pada sebagian besar pasien. Prostaglandin-prostaglandin oral seperti

beraprost juga telah dicoba namun tampak tidak efektif dan tidak

direkomendasikan. Dinoprostone juga telah dipakai.

Obat-obat lain yang telah menunjukan hasil positif pada penelitian-

penelitian kecil termasuk arginine, ginkgo biloba, glutathione, levocarnitine,

policosanol, dan sulodexide. Growth factors (diberikan secara lokal) dan terapi

gen juga telah dicoba.

Jika intermittent claudication adalah berat, dan tidak merespon terhadap

terapi medikamentosa, teknik non-farmakologis seperti operasi bypass,

endarterectomy, angioplasty translumen perkutan, atau stenting intravaskuler

sebaiknya dipertimbangkan. Setelah prosedur-prosedur ini, pengobatan untuk

mencegah thrombosis postoperative dan restenosis mungkin diperlukan.

Oklusi arteri mendadak atau akut akibat emboli atau thrombosis dapat

terjadi pada 10% pasien-pasien dengan penyakit aterosklerotik, tetapi jarang

pada tromboangiitis obliterans. Pendekatan awal adalah pembersihan secara

bedah; dissolusi dari thrombus menggunakan terapi trombolitik lokal atau

sistemik dapat dipertimbangkan. (5)

13

Bab III

DISKUSI

Penggunaan vasoaktif dalam kasus PAPO (Claudicatio intermitten)

merupakan terapi yang rasional. Hal ini sesuai dengan patofisiologi PAPO

yaitu suatu penyakit dimana arteri yang membawa darah ke ekstremitas

menyempit atau menutup dimana penyebab utamanya adalah atherosclerosis. (1). Naftidrofuryl oxalate bekerja akibat efek antagonis pada reseptor serotonin

(5-HT2). Sebagaimana telah diketahui, serotonin berperan pada iskemia perifer

dan serebral yaitu dengan menginduksi vasokonstriksi, agregasi trombosit,

permeabilitas vaskular dan proliferasi sel. Demikianlah efek antagonis pada

reseptor serotonin menyebabkan proliferasi pada sel- sel otot polos menurun

serta menurunkan vasospasme pada pembuluh darah. Obat ini juga merupakan

inhibitor agregasi trombosit yang kuat yang diinduksi oleh substansi aggregator

fisiologis seperti ADP, kolagen, epinefrin, Platelets Activating Factor(PAF),

Tromboxane 2(TXA2). (4)

Pemilihan terapi obat yang rasional harus memenuhi 5 tepat: tepat obat,

tepat dosis, tepat bentuk sediaan obat, tepat cara pemberian, dan tepat waktu

pemberian obat.

1. Tepat Obat

Berdasarkan patofisiologi, PAPO ( Claudicatio intermitten ) merupakan

suatu penyakit dimana arteri yang membawa darah ke ekstremitas mengalami

penyempitan atau oklusi. (1). Pemilihan Naftidrofuryl sebagai terapi karena obat

ini bekerja akibat efek antagonis pada reseptor serotonin (5-HT2).

Sebagaimana telah diketahui, serotonin berperan pada iskemia perifer dan

serebral yaitu dengan menginduksi vasokonstriksi, agregasi trombosit,

permeabilitas vaskular dan proliferasi sel. Demikianlah efek antagonis pada

reseptor serotonin menyebabkan proliferasi pada sel- sel otot polos menurun

serta menurunkan vasospasme pada pembuluh darah. (4)

14

Obat ini merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat yang

diinduksi oleh substansi aggregator fisiologis seperti ADP, kolagen, epinefrin,

Platelets Activating Factor(PAF), Tromboxane 2(TXA2).

Naftidrofuryl oxalate menjadi pilihan utama karena obat ini telah lama

dipakai secara luas dengan tingkat keamanan yang tinggi. (1)

Menurut suatu studi meta analisis dari penggunaan tiga obat yaitu:

naftidrofuryl, cilostazol, pentoxifylline, naftidrofuryl memberikan efek terbesar

berupa peningkatan sebesar 60% dari batas bawah jarak jalan bebas nyeri rata-

rata, diikuti Cilostazol (25%), dan pentoxifyllin (11%). Naftidrofuryl juga

terbukti cost- effective untuk terapi PAPO ( Claudicatio intermitten) (2) selain

itu, obat ini telah dipakai secara luas dan memiliki tingkat keamanan yang

tinggi sehingga pemilihan Naftidrofuryl oxalate pada kasus ini adalah tepat.

2. Tepat Dosis

Dosis naftidrofuryl untuk dewasa dengan PAPO adalah 100mg-200mg

diberikan 3 kali sehari selama minimal 3 bulan. (5)

Empat randomized controlled trials dari naftidrofuryl oxalate dengan

dosis 600 mg dibandingkan dengan placebo dan randomized controlled trial

naftridrofuryl oxalate 300 mg dengan placebo dengan lama terapi dari

percobaan berkisar dari 12 minggu sampai 24 minggu, memberikan hasil terapi

yang memuaskan pada sampel dengan perlakuan berupa peningkatan jarak

jalan dan bebas dari rasa nyeri. (2)

Pemberian dosis dan jangka waktu pemberian dari obat ini sudah

sesuai dengan pedoman yang digunakan. Pemberian dosis yang lebih tinggi

dikhawatirkan memberikan efek samping yang lebih besar. Pemberiannya

diberikan dalam waktu minimal 3 bulan dengan pertimbangan bahwa PAPO

merupakan penyakit dengan proses yang berjalan lama sehingga terapinya

tidak bisa dilakukan dalam waktu yang relatif singkat. Pemberian dosis pada

15

kasus ini sudah sesuai dengan pedoman penggunaan Naftidrofuryl oxalate

untuk terapi PAPO.

3. Tepat Bentuk Sediaan Obat (BSO)

Naftidrofuryl oxalate tersedia dalam 2 bentuk yaitu berupa tablet dan

kapsul dengan masing- masing tersedia dalam dosis 100mg dan 200mg. (6).

Penelitian yang dilakukan sebelumnya menggunakan sediaan dalam bentuk

tablet dimana keduanya sudah memberikan hasil yang memuaskan. Pemberian

dalam bentuk tablet maupun kapsul dalam kasus ini tidak banyak memberikan

perbedaan, meskipun kapsul diabsorbsi lebih cepat daripada tablet. PAPO

sendiri bukan merupakan keadaan emergensi yang memerlukan onset obat

yang sangat cepat. Dari pertimbangan cost- effective, keduanya tidak jauh

berbeda dari segi harga, sehingga pemilihan jenis sediaan bisa disesuaikan

dengan kebutuhan pasien. Dapat disimpulkan, bentuk sediaan yang dipilih pada

kasus ini sudah tepat.

4. Tepat Cara Pemberian

Pada penelitian yang telah dilakukan sebelumnya, Naftidrofuryl oxalate

diberikan per oral dengan pertimbangan bahwa bahwa obat ini dipakai untuk

terapi penyakit non emergensi sehingga pemberian obat per oral dianggap

cukup praktis dan tidak menimbulkan ketidaknyamanan pada pasien, akan

tetapi perlu dipertimbangkan pula mengenai kepatuhan pasien mengingat

pemberian obat ini memerlukan waktu relatif lama. Selain itu, obat ini hanya

tersedia dalam bentuk kapsul dan tablet sehingga satu-satunya cara pemberian

hanyalah per oral. Pemberian parenteral sudah tidak dilakukan karena efek

samping yang ditimbulkan berbahaya. Jadi cara pemberian Naftidrofuryl

oxalate pada kasus ini sudah tepat.

5. Tepat Waktu Pemberian

Dari penelitia randomized controlled trials, tiga di antaranya dilakukan

selama 24 minggu dan dua sisanya selama 12 minggu. Dalam hal ini waktu

pemberian sudah sesuai dengan pedoman yang dipakai yaitu minimal 3 bulan.

Pemberian ini dilakukan dengan pertimbangan bahwa PAPO merupakan

penyakit kronis dimana prosesnya lambat sehingga terapinya tidak bisa

16

dilakukan dalam waktu yang sangat singkat. Jadi, waktu pemberian untuk

kasus ini sudah tepat.

17

Bab IV

RINGKASAN

Penyakit Arteri Oklusif Perifer merupakan salah satu penyakit yang

tidak menyebabkan kematian, tetapi sangat mempengaruhi kualitas hidup

seseorang. Gejala utama dan paling sering dari PAPO adalah Claudicatio

intermitten ( PAPO kelas II, klasifikasi Fontaine). Angka kejadian PAPO

adalah sekitar 12% pada populasi dewasa di negara Barat. PAPO yang

diindikasikan dengan Ankle Brachial Pressure Index < 0,9 adalah sebesar

19,8%.

Naftidrofuryl oxalate merupakan agen vasoaktif yang dipakai sebagai

terapi claudicatio intermittent. Obat ini bekerja sebagai antagonis pada reseptor

serotonin (5-HT2), juga sebagai inhibitor agregasi trombosit yang kuat.

Naftidrofuryl oxalate diabsorbsi baik per oral. Kadar plasma puncak tercapai

kira-kira 30 menit setelah pemberian. Volume distribusinya tinggi, dengan

ikatan protein plasma yang tinggi pula. Delapan puluh persen diekskresi

melalui ginjal, waktu paruh plasmanya 1 jam. Efek samping yang telah

dilaporkan antara lain mual, nyeri epigastrium, dan ruam kulit. Hepatitis dan

gagal hati jarang terjadi. Kejang dan depresi konduksi jantung terjadi setelah

overdosis. Pada penggunaan injeksi intravena, terjadi aritmia jantung,

hipotensi, dan kejang sehingga preparat intavena ditarik dari pasaran.

Penggunaan vasoaktif dalam kasus claudicatio intermitten merupakan

terapi yang rasional. Penggunaan Naftidrofuryl oxalate sebagai terapi PAPO

boleh diberikan karena sesuai dengan patofisiologi bahwa PAPO disebabkan

oleh penyempitan sampai oklusi pada pembuluh darah perifer. Sehingga

pemilihan vasoaktif sudah tepat. Dosis Naftidrofuryl oxalate pada PAPO

sebesar 100 - 200 mg 3 kali sehari, diberikan per oral. Digunakan bentuk

sediaan berupa tablet. Terapi diberikan antara 12 minggu sampai 24 minggu.

PAPO dengan gejala yang berat, dan tidak merespon terapi

medikamentosa, teknik non-farmakologis sebaiknya dipertimbangkan.

Kata kunci : Penyakit Arteri Perifer Oklusif, Naftidrofuryl oxalate, antagonis

reseptor serotonin, penghambat agregasi platelet

18

SUMMARY

Peripheral Artery Occlusive Disease is one of disease that does not cause death,

but really affects one’s quality of life. Commonest and main symptom of this disease is

intermittent claudication (PAOD Class II, Fontaine classification). The prevalence of

PAOD is about 12% in adult population in western countries. PAOD indicated with

Ankle Brachial Pressure Index of < 0,9 is 19,8%.

Naftidrofuryl oxalate is a vasoactive agent which is used as a theraphy for

intermittent claudicatio. This drug acts as serotonin(5-HT2) receptor antagonist, also as

powerful platelet aggregation inhibitor. Naftidrofuryl oxalate is orally well absorbed.

Peak plasma level reached at approximately 30 minutes after dosed. It has high

distribution volume, with high plasma protein bound. Eighty percent of drug excreted

by kidney, its half time is 1 hour. Adverse effects which had been reported are nausea,

epigastric pain, and rash. Hepatitis and liver failure has occurred rarely. Convulsions

and depression of cardiac conduction may occur after overdosage. After intravenous use

cardiac arrhythmias, hypotension, and convulsions have been reported and intravenous

preparations have been withdrawn from the market

The use of vasoactive in intermittent claudicatio is a rational theraphy. The use

of this drug is allowed since the patophysiology of PAOD is caused by constriction to

peripheral vessels occlusion. Therefore the choose of vasoactive is appropriate. The

dose of naftidrofuryl oxalate in PAOD is 100-200 mg given orally three times daily.

Tablet preparation is used. This theraphy is given 12 to 24 weeks.

PAOD with severe symptoms and do not response to medical therapy, non-

pharmacologic technique should be considered.

Keywords : Peripheral Artery Occlusive Disease, Naftidrofuryl oxalate, serotonin

receptor antagonist, platelet aggregation inhibitor

19

DAFTAR PUSTAKA

1. The Cochrane Collaboration. Naftidrofuryl for intermittent claudication

(Review). 2008. http://www.cfah.org/hbns/archives/viewSupportDoc.cfm?

supportingDocID=592

2. Health Technology Assessment.NIHR HTA programme : A systematic review

and economic evaluation of cilostazol, naftidrofuryl oxalate, pentoxifylline and

inositol nicotinate for the treatment of intermittent claudication in people with

peripheral arterial disease. 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22142554

3. NHS. NICE technology appraisal guidance 223 : Cilostazol, naftidrofuryl

oxalate, pentoxifylline and inositol nicotinate for the treatment of intermittent

claudication in people with peripheral arterial disease. 2011.

www.nice.org.uk/guidance/TA223

4. Dokter Network Angkatan 97.Penyakit vaskular perifer pada diabetes mellitus

dan

http://dokternetworks97.blogspot.com/2011/06/penyakit-vaskuler-perifer-pada-

diabetes.html?m=1

5. Sean C. Sweetman. Martindale : the complete drug reference thirty-six edition.

London : Pharmaceutical Press, 2009, 1346, 1178.

6 MIMS. 2012. Pentoxifylline.Diunduh dari :

http://www.mims.com/Indonesia/drug/info/pentoxifylline/ [diakses pada 27

September 2012]

7 Merck Serono. Summary of product characteristic : praxilene. 2012.

http://www.medicines.ie/medicine/5434/SPC/Praxilene/

8 Pharma Professional Services. Naftidrofuryl (oxalate) : pharmacokinetics.

2012. http://www.druginfosys.com/Drug.aspx?

drugCode=498&drugName=Naftidrofuryl%20%28Oxalate%29&type=2

9. Drugs.com. Naftidrofuryl capsules 100 mg. 2010.

http://www.drugs.com/uk/naftidrofuryl-capsules-100mg-spc-10662.html