repaso hormona de crecimiento 2012

8/2/2019 Repaso Hormona de Crecimiento 2012

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Unidad hipotlamo hipfisis. Realizada por: Luis Alberto Isea M. Fisiologa Normal. 2012

El Sistema nervioso y endocrino acta de manera conjunta con la finalidad de integrar las actividades de los diferentes

rganos y tejidos y adaptarlas al medio externo. Los cambios del medio externo son percibidos por un centro integrador

(hipotlamo) en base a las aferencias sensoriales, de igual manera, los cambios del medio interno se logran percibir en

base a la ubicacin anatmica preferencial (rodeada de capilares y con presencia de receptores) del centrohipotalmico. Este se encarga de integrar las seales y generar respuestas adaptativas, de tipo conductual, autonmica y

endocrina (lo que permite la regulacin global de mltiples respuestas metablicas, a corto y largo plazo). La

comunicacin endocrina se establece mediante la unidad hipotlamo-hipofisaria.

Esta comunicacin puede constituir un verdadero eje, en donde el hipotlamo acta como un director de orquesta,

liberando diversos factores que actan a nivel hipofisario regulando la secrecin de factores liberadores que irn

finalmente a la glndula u rgano diana para controlar la secrecin de la hormona final. Mientras ms niveles se

presenten en el eje, mayor es la tasa de control de la secrecin, ya que una mayor cantidad de variables intervinientes

pueden controlar el proceso. El eje viene constituido de tal manera, por el hipotlamo-hipfisis-glndula diana. Por lo

general, el producto de cada nivel acta por retroalimentacin en los niveles superiores inhibiendo la secrecinhormonal, mediante 3 asas: larga, corta y ultra-corta. El asa larga involucrando la accin del producto final sobre la

hipfisis y el hipotlamo. El asa corta, la accin del producto hipofisario sobre el hipotlamo. Y el asa ultra-corta, la

retroalimentacin autocrina o paracrina de los mismos productos hipotalmicos.

Describiremos los componentes de este eje neuroendocrino y los mecanismos de comunicacin que poseen.

Hipfisis:

Es una glndula ovoide de 500-600 mg de peso (variable, aumenta durante el embarazo y la pubertad), de un tamao de

9 x 13 mm, aproximadamente. Ubicada en la silla turca o fosa hipofisaria en la cara superior del esfenoides, a nivel de la

base del crneo, estableciendo una ntima relacin con el quiasma ptico y los senos cavernosos.

Est constituida por 2 lbulos: anterior (adenohipofisis) y posterior (neurohipofisis). La adenohipofisis representa el 80%

de la glndula y a su vez se describen 2 reas histolgicas, la pars distalis y la pars tuberalis, contiene 5 tipos de clulas

endocrinas con capacidad de secrecin hormonal. La neurohipofisis se divide en pars nervosa, infundbulo y eminencia


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media (sitio de contacto entre el hipotlamo y la hipfisis) y contiene los terminales post-sinpticos de las neuronas

hipotalmicas de los ncleos supraptico y paraventricular.

Embriolgicamente, ambos lbulos tienen orgenes distintos. La adenohipofisis deriva de una invaginacin ectodrmica

de la cavidad orofaringea (bolsa de Rathke) a partir de la 4ta semana de gestacin mientras que la neurohipofisis deriva

de una evaginacin del suelo del diencefalo. Ya a las 12 semanas de gestacin se evidencia actividad en las clulasadenohipofisarias, desde la 6ta semana las clulas corticotropas liberan POMC y ACTH, a partir de la 8va semana las

clulas somatotropas liberan hormona de crecimiento, a las 12 semanas las clulas tirotropas y gonadotropas liberan

TSH, FSH y LH, y finalmente, a las 24 semanas las clulas lactotropas comienzan la liberacin de PRL.

La hipfisis se encuentra conectada al hipotlamo mediante el tallo hipofisiario (constituido por parte del infundbulo y

la pars tuberalis).

El hipotlamo es una estructura subcortical perteneciente al sistema lmbico. Esencial para la vida del organismo,

permite la integracin de mltiples funciones autonmicas, conductuales y endocrinas. Contiene diversos grupos

neuronales agrupados en ncleos funcionales, los cuales se distribuyen a lo largo de las 3 regiones del hipotlamo:

preoptico, supraoptico, hipotlamo medio y mamilar (posterior). En la regin media (supraoptica), se encuentra la

mayor cantidad de nucleas de importancia, y se dividen en un grupo supraoptico, preoptico, paraventricular (en el rea

supraoptica), y los ncleos arcuato, dorsomedial y ventromedial (en el hipotlamo medio). Dichos ncleos son los

responsables de la neurosecrecin de los factores hormonales que actuaran para el control de las clulas de la

adenohipofisis. As, como la produccin de las hormonas neurohipofisiarias (vasopresina y oxitocina).

La interrelacin entre estas 2 estructuras permite que constituyan una unidad tanto desde el punto de vista anatmico,

como funcional. En el caso de la adenohipofisis, esta se encuentra unida al hipotlamo mediante una conexin de tipo

vascular, donde un grupo de capilares portales permite la comunicacin entre los factores hipotalmicos y las clulas

hipofisarias.

Arteria hipofisaria superior ------- Plexo capilar primario -------- Vasos portales largos ------ Plexo capilar secundario ------

Venas hipofisarias anteriores


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En este caso los productos hormonales liberados desde los ncleos hipotalmicos (arcuato, dorsomedial, neuronas

parvocelulares del ncleo paraventricular), entran a la circulacin portal a travs del plexo capilar primario, y descienden

a travs del tallo hipofisario para actuar sobre las clulas de la adenohipofisis, regulando su secrecin. La mayora de los

productos hipotalmicos estimulan la actividad de la hipfisis anterior, a excepcin de la dopamina, que mantiene un

tono inhibitorio sobre la secrecin de prolactina.

En la adenohipofisis encontramos 5 grupos celulares, encargados de producir 6 hormonas:

- Clulas somatotropas (hormona de crecimiento, GH)- Clulas lactotropas (prolactina, PRL)- Clulas tirotropas (TSH)- Clulas gonadotropas (FSH, LH)- Clulas corticotropas (POMC ---- ACTH)

Todas derivan embriolgicamente de una stem cell, la cual a las 6 semanas da origen a las clulas corticotropas, a las 8

semanas a una lnea somatotropa (que finalmente tambin se diferencia en clulas lactotropas y tirotropas) y a las 9

semanas una lnea de clulas gonadotropas

Todas estas hormonas se pueden agrupar en familias en base a la homologa en su estructura primaria. La FSH, LH y TSH

comparten similitudes en su cadena alfa. La GH y la PRL derivan de un precursor comn.

En el caso de la neurohipofisis la comunicacin es de tipo nerviosa, es decir, las neuronas de los ncleos hipotalmicos

(supraoptico y paraventricular) proyectan sus axones a lo largo del tallo hipofisiario hasta el lbulo posterior de la

hipfisis, donde almacenan sus productos de secrecin. Es decir, las hormonas son producidas por los ncleos

hipotalmicos y por mecanismos de transporte axonal son llevadas hasta el terminal sinptico ubicado en la

neurohipofisis, esperando la llegada de los diferentes estmulos para su secrecin. Existe una comunicacin entre ambos

lbulos mediante la presencia de vasos portales cortos.

Ncleo supraoptico y paraventricular (neuronas magnocelulares) ------ Vasopresina y Oxitocina, indistintamente.

Igualmente existen proyecciones magnocelulares a la adenohipofisis que influyen en su actividad (control de secrecin

de ACTH por vasopresina).


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Hormona de Crecimiento

La hormona de crecimiento (GH) es producida por las clulas somatotropas de la adenohipofisis, ubicadas en las

regiones laterales de la glndula, constituyendo del 35 al 45 % del total de clulas en dicha regin.

Es codificada por un locus presente en el brazo largo del cromosoma 17, el comprende una regin con 5 genes, los

cuales codifican para la hormona de crecimiento humana (GH) y la somatomamotropina corionica humana (hCS),

tambin llamada lactogeno placentario humano. El gen GH1 es el responsable de codificar para la HC en las clulas

somatotropas, siendo modulada su expresin por diversos factores, como la GHRH, ghrelina, somatostatina, factores

metablicos, etc.

La GH es una hormona polipeptidica, de cadena nica, con dos puentes disulfuro dentro de su cadena. Tiene 2 formas

maduras, el 90% corresponde a una forma de 191 aminocidos, con 22 kD de peso molecular, que representa el

principal producto hipofisario, mientras que el otro 10% representa una forma de 20kD de peso molecular.


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La secrecin de HC es pulstil, lo cual refleja el balance en la actividad de dos factores hipotalmicos: la GHRH (hormona

liberadora de hormona de crecimiento), producida en el ncleo arcuato del hipotlamo y la somatostatina (SS),

producida en el ncleo paraventricular. Ambos son polipeptidos producidos por ncleos hipotalmicos, los cuales

influyen en la sntesis y liberacin de la HC a nivel hipofisario.

La GHRH es una protena codificada en el cromosoma 20, constituida por 44 aminocidos, la cual, una vez liberada,

desciende por el tallo hipofisario, se une a un receptor especfico, acoplado a una protena Gs, incrementando la

actividad de la adenil Ciclasa, el AMPc y la actividad de la PKA, activando factores de transcripcin (CREB) que

promueven la sntesis hormonal e incluso la proliferacin celular, igualmente se estimulan canales de calcio que

incrementan sus concentraciones intracelulares y permiten la exocitosis de los grnulos de secrecin. Por el contrario, la

SS hipotalmica en su forma de 14 aminocidos (SS-14), se une a sus receptores SSR2-SSR5, activando una protena G

inhibitoria, la cual disminuye la actividad de la adenil Ciclasa as como los niveles de AMPc, bloqueando la liberacin de

la hormona, sin influir sobre su sntesis. Cuando las clulas se exponen tanto a la GHRH como a la SS, el impulso

inhibidor de la SS predomina.

Otra gran cantidad de factores humorales y metablicos influyen en la secrecin de GH, siendo integrados a nivel del

hipotlamo, ejerciendo su influencia sobre el balance GHRH-SS. Por ejemplo, el hipotlamo integra seales de estrs,

sueo, ayuno, hipoglicemia, ejercicio, aumentando la secrecin de GHRH y disminuyendo la de SS, lo que al final provoca

un aumento en la liberacin de HC. Por lo tanto, todos los factores perifricos ejercen su efecto final en la liberacin de

HC mediante una alteracin del balance hipotalmico de GHRH-SS (aquellos factores estimulantes desplazan la balanza

hacia el GHRH, mientras que los factores inhibitorios aumentan la produccin de SS).


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La ghrelina es un importante factor polipeptidico que regula la sntesis y liberacin hormonal. Es producida por las

clulas oxifilicas de la mucosa gastrica, as como en el hipotlamo, corazn, pulmn y el tejido adiposo. Se produce

durante los periodos de ayuno, y entre sus efectos se destaca el aumento del apetito al actuar sobre el hipotlamo

lateral. Tiene la capacidad de inducir directamente la liberacin de GH, mediante la estimulacin de receptores

independientes (GHSR-1a) en las clulas somatotropas, as como inducir la liberacin de GHRH en el hipotlamo.

La secrecin de HC es episdica, rigindose bajo un ritmo circadiano, segn el cual, ms de 2/3 del total de secrecin

hormonal ocurre en la noche, especialmente durante las fases III y IV del sueo no REM (sueo de ondas lentas), siendo

inhibida por el sueo REM. Es de destacar que entre los picos de secrecin, los niveles plasmticos de HC caen a niveles

indetectables, por lo que para su medicin perifrica en laboratorio, se hace necesario utilizar secretagogos o inducir un

pico de secrecin.


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El siguiente cuadro resume los factores humorales y metablicos que actan regulando la secrecin de HC a nivel

hipofisario, recordando que estos elementos actan a nivel hipotalmico regulando el balance GHRH-SS.

Considerando que la HC posee importantes efectos metablicos relacionados con el aumento de la glicemia y los cidosgrasos libres en plasma, por lo tanto es liberada durante el ayuno para mantener el balance energtico. Igualmente

podemos evidenciar como dichos factores pueden actuar mediante una retroalimentacin negativa disminuyendo la

sntesis hormonal (hiperglicemia y aumento de los AGL). Por el contrario, la hipoglicemia es un importante inductor

metablico. Debemos destacar igualmente el papel de la leptina, comportndose como un potente estimulante de la

secrecin de GHRH y sus efectos sobre las clulas somatotropas.

Existen interrelaciones complejas y, a veces opuestas, entre la HC y otros sistemas hormonales. Por ejemplo, la

administracin aguda de glucocorticoides estimula su secrecin, mientras que la exposicin crnica a los mismos, la

inhibe. Los estrgenos inducen su secrecin tanto centralmente como por la disminucin en la produccin de IGF-I a

nivel heptico. Igualmente, las hormonas tiroideas ejercen un efecto permisivo para regular la sntesis y liberacin

hormonal.


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A pesar que la HC no tiene una glndula diana como tal, a diferencia de la TSH o la ACTH, ella regula la expresin de IGF-I

(factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) a nivel heptico, el cual acta a nivel de la placa cartilaginosa

regulando la expansin y proliferacin de los condrocitos. Este IGF I puede actuar como producto final de sntesis,

actuando mediante una retroalimentacin negativa a nivel hipofisario e hipotalmico para disminuir la secrecin de HC.

Igualmente, segn el sistema de asa corta, la HC inhibe su propia produccin, estimulando la liberacin de SS ydisminuyendo la de GHRH hipotalmica. Y segn el asa ultracorta, al liberar GHRH en el ncleo arcuato, esta estimula la

liberacin de SS, antagonizando sus efectos finales.

Las concentraciones plasmticas de HC varan a lo largo de la vida, presentando un pico durante el segundo trimestre de

gestacin, cayendo a valores basales durante los primeros aos de vida posnatal. Posteriormente, los picos hormonales

alcanzan su mxima amplitud en la pubertad, manteniendo valores elevados durante la misma, los cuales van

disminuyendo progresivamente, hasta evidenciar su mximo decremento despus de los 30-40 aos, en la etapa

denominada somatopausia. En base a los efectos hormonales (ver ms adelante), la somatopausia se caracteriza por

una disminucin de la masa muscular, un aumento del tejido adiposo y un perfil de lipoprotenas proaterogenico, con

menores niveles de HDL y mayores niveles de LDL.

Una vez secretada, la HC puede circular libre o unida a protenas transportadoras (GHBP). Se ha identificado una

protena de baja afinidad, con alta capacidad de transporte, que une preferentemente la isoforma hormonal de 20 kD.

As como una protena de alta afinidad, y baja capacidad de unin, la cual se corresponde con una porcin del dominio

extracelular del receptor hormonal, y es capaz de transportar hasta el 50% de la isoforma hormonal de 22 kD. En

humanos y conejos, la GHBP se genera por el clivaje del receptor de HC, mediante una enzima proteoltica conocida

como TACE (enzima convertidora de TNF-alfa), la cual requiere de la presencia de un tomo de Zn para mantener su

forma activa. La enzima TACE cliva al monmero del receptor hormonal en una regin denominada stem generando

la GHBP que difunde al espacio pericelular y de all a la circulacin. El producto remanente de membrana, sufre una

segunda protelisis por accin de una gamma-secretasa, originando un pptido intracelular del cual se desconoce su

relevancia biolgica.


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La funcin primaria de la GHBP es formar complejos 1:1 con la HC, atenuando las oscilaciones propias de la secrecin

pulstil de la hormona. Igualmente prolonga su vida media de 7 a 29 minutos, en parte por la incapacidad del rin de

filtrar por el glomrulo el complejo HC-GHBP de alto peso molecular. Por lo tanto, dicho complejo asegura un reservorio

hormonal en la circulacin para ser utilizado por los tejidos diana.

El receptor de hormona de crecimiento (GHR) es una protena de 620 aminocidos, codificada en el cromosoma 5 que

pertenece a la familia de receptores clase 1 de citocinas, formado por un dominio extracelular capaz de unir al ligando,

un dominio transmembrana y un dominio intracelular. Comparte una homologa significativa con el receptor de

prolactina, eritropoyetina, IL-7, interfern gamma y M-CSF.

El receptor se encuentra en un estadopredimerizado, por lo tanto la unin con su ligando se produce siguiendo una

estequiometria 1:2 (una HC, 2 sitios activos de 2 receptores). Posterior a la cual se produce un cambio conformacional

que involucra la rotacin del receptor y la activacin de las cascadas de transduccin de seales.

El GHR, al igual que otros receptores de citocinas, no posee actividad tirosina quinasa per se en su dominio

intracelular, sino que se relaciona fsica y funcionalmente a molculas no receptoras de la familiaJanus kinasa (JAK 1 y

2). Se ha postulado que las molculas JAK-2 no solo participan en la transduccin de seal, sino que tambin son

necesarias para la estabilizacin del receptor y la regulacin de la protelisis del dominio extracelular.

La unin de la HC al receptor aproxima dos molculas de JAK-2 de manera suficiente para que se inicie la fosforilacin de

las mismas y su activacin. Posteriormente ellas fosforilan residuos tirosina de los dominios intracelulares del receptor y

de otros sustratos como los IRS-1 y 2, y especialmente los factores de transcripcin STAT (STAT 1, 3, 5a y 5b). Los STAT

fosforilados se dimerizan y se traslocan al ncleo, donde se unen al DNA y regulan la transcripcin gentica. Es de

destacar que el STAT 5b se ha relacionado directamente con el papel de la HC sobre el crecimiento lineal y la produccin

heptica de IGF I.


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La regulacin negativa del mecanismo de transduccin de seal inducido por la HC es mediado por unas molculas

denominadas SOCS, siendo estimuladas por diversas citocinas proinflamatorias y probablemente por los mismos STAT.

Se postula que bloquean la actividad de las protenas JAK.

Finalmente, el GHR es constitutivamente internalizado va vesculas de clatrina y transportado al sistema de endosomas-

lisosomas para su degradacin. Proceso inhibido por la accin del IGF-I.

Los efectos biolgicos de la HC se pueden clasificar en metablicos y sobre el crecimiento corporal, siendo los primeros

de gran importancia:

- En el hgado: Incrementa la secrecin de VLDL, la sntesis proteica y la neoglucognesis.- En el tejido muscular: Ejerce un efecto anablico, incrementa la captacin de aminocidos y la sntesis proteica.

Favorece un balance nitrogenado positivo. Incrementa el consumo de AGL estimulando la beta oxidacin de

cidos grasos.

- En el tejido adiposo: Incrementa la liplisis (estimulando la enzima LSH) y la liberacin de cidos grasos libres alplasma, los cuales son utilizados como sustratos neoglucogenicos, evitando la degradacin proteica. Inhibe la

enzima lipoprotena lipasa y disminuye la captacin de glucosa.

Como podemos evidenciar, varios de estos efectos metablicos agudos son contrarios a los efectos de la insulina, y

suelen denominarse efectos diabetogenicos de la hormona de crecimiento. De hecho, en pacientes con acromegalia

(incremento de los niveles de HC por un tumor hipofisario) se presenta una hiperglicemia sostenida y resistencia a los

efectos perifricos de la insulina.

Sobre el crecimiento corporal, ejerce efectos directos sobre los precondrocitos estimulando su proliferacin y

diferenciacin a condrocitos maduros. Igualmente estimula la produccin de IGF-I heptico y local en el hueso, los cuales

expanden la poblacin de condrocitos diferenciados. Ambos efectos provocan el crecimiento longitudinal de las epfisis

del hueso.


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IGF (Factores de crecimiento similares a la insulina)

Los IGF o somatomedinas son una familia de pptidos, cuya sntesis depende, en parte, de la estimulacin por la

hormona de crecimiento, siendo responsables de mltiples funciones metablicas y sobre el crecimiento, de manera

endocrina y paracrina.

Existen 2 grandes tipos de IGF, el IGF-1 y el IGF-2. El IGF-I es un pptido de 70 aminocidos, mientras que el IGF-2 posee

67 aminocidos, ambos comparten hasta un 50% de homologa estructural con la molcula de insulina, presentando una

cadena A y B, unidas mediante puentes disulfuro. Esta similitud estructural explica la capacidad que tienen los IGF de

unirse al receptor de insulina y viceversa.

El gen que codifica para el IGF-I esta presente en el brazo largo del cromosoma 12, siendo la HC, mediante la protena

STAT5b, el principal regulador de su transcripcin y sntesis a nivel heptico.

Al igual que la HC, los niveles circulantes de IGF-I varan con la edad. En el feto son relativamente bajos,

correlacionndose de manera directa con la edad gestacional. En el recin nacido se incrementan, sin embargo, solo

representan del 30 al 50% de los niveles alcanzados en la edad adulta. Durante la infancia comienzan a aumentar,

alcanzando su mximo valor en la pubertad (de 2 a 3 veces el valor del adulto). Posteriormente, despus de los 30 aos

comienzan a caer gradualmente.

El IGF-2 es codificado por un gen ubicado en el brazo corto del cromosoma 11, siendo expresado fundamentalmente en

la vida fetal. Su actividad es fundamental para el crecimiento somtico fetal, as como para la diferenciacin de tejidos

como el msculo, donde regula su diferenciacin a travs de la expresin de protenas como la miogenina y la beta

miosina.

A diferencia de los niveles de HC, que fluctan de manera considerable durante el da, los de IGF-I son relativamente

constantes. La razn de estas concentraciones plasmticas estables es la unin del IGF-I con diferentes protenastransportadoras, denominadas IGFBP. Ms del 90% del IGF-I se une a estas protenas, las cuales son sintetizadas

primariamente en el hgado.

Se han descrito 6 tipos de IGFBP hasta el momento, las cuales conservan gran homologa estructural entre s, solamente

variando en algunos aminocidos hacia la regin medial de su secuencia primaria. Estas protenas pueden glucosilarse,

fosforilarse o sufrir protelisis; estos cambios postranscripcionales modifican su afinidad por los IGF, susceptibilidad a

protelisis y su capacidad de union con el receptor, por lo que modula la accin biolgica de estos factores de

crecimiento.

Igualmente se han descrito enzimas proteolticas especficas para las IGFBP, las cuales puede facilitar la disociacin del

IGF-I de la protena transportadora y su interaccin con los receptores tisulares, potenciando sus efectos metablicos y


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mitognicos. De hecho, recientes estudios han identificado que los fragmentos proteolticos de la IGFBP 3 y 5 pueden

ejercer efectos fisiolgicos independientes del IGF-I.

La IGFBP-3 es la protena transportadora de mayor concentracin plasmtica y la que transporta la mayor cantidad de

IGF-I (75-80%), siendo sintetizada en el hgado bajo estmulo de la HC. El IGF-I se transporta formando un complejo

ternario que consiste de una molcula de IGF-I, una molcula de IGFBP-3 y la protena ALS (subunidad cido labil). EstaALS tambin se sintetiza en el hgado y depende de la HC. Dicho complejo es grande, por lo que se evita su perdida de

compartimiento intravascular y se alarga significativamente la vida media del IGF-I.

Como se describi anteriormente, se postula que el IGFBP-1, 3 y 5, pueden ejercer efectos independientes del IGF-I,

mediante interaccin con receptores de membrana y nucleares. Estos efectos suelen ser antagnicos a los del IGF-I,

inhibiendo la proliferacin celular y estimulando la apoptosis.

Existen dos tipos de receptores para IGF, el tipo I y el tipo II. El receptor tipo I de IGF comparte una homologa

estructural con el receptor de insulina, ambos son heterotetrmeros conformados por dos subunidades alfa (que poseen

el sitio de union con el ligando) y dos subunidades beta (con dominios tirosina quinasa intracelulares).

A pesar de que el receptor tipo I de IGF se suele denominar receptor IGF-I, realmente puede unir IGF-I y IGF-II con alta

afinidad (algo mayor para el IGF-I), estimulando su actividad tirosina quinasa intrnseca. La insulina tambin puede

interactuar con dicho receptor, pero presentando 100 veces menos afinidad. Es de destacar, que el IGF-I tambin puede

unirse al receptor de insulina, pero con una afinidad 50 veces menor que la de esta hormona.

La autofosforilacin de los dominios intracelulares del receptor permite el reclutamiento y activacin de multiples

protenas de anclaje, dentro de las cuales las mas importante son las IRS (sustratos del receptor de insulina) y lasprotenas con dominios Shc. La fosforilacin y activacin del IRS-1 puede llevar a la activacin de la enzima PI-3K y

finalmente a la induccin de la protena quinasa Akt, la cual es la responsable de la regulacin de procesos metablicos,

como la disminucin de la apoptosis y el aumento de la sntesis proteica y proliferacin celular, incremento del

transporte y metabolismo de la glucosa, entre otros. Mediante la activacin de la protena Shc, se induce el

reclutamiento de la protena Grb2, la cual estimula finalmente a las protenas MAPK, responsables de incrementar la

proliferacin celular. Como podemos ver, dichas rutas de transduccin de seal son similares a las del receptor de

insulina, por lo que ejercen efectos similares.


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El receptor tipo II de IGF es completamente diferente y no comparte alguna similitud estructural con el receptor tipo I de

IGF o el receptor de insulina. Tiene la capacidad de unir manosa 6 fosfato, enzimas lisosomales y TGF-beta. Une

exclusivamente IGF-II, por lo que presenta altos niveles durante la vida fetal, sin embargo, an no se conocen en detalle

sus efectos.


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Como describimos anteriormente, los efectos metablicos del IGF-I son similares de los de la insulina, particularmente

estimulando la captacin de glucosa y la sntesis proteica a nivel muscular. Mientras que el hgado y el tejido adiposo

ejerce una menor influencia al presentar menor densidad de receptores, sin embargo, induce la diferenciacin de los

preadipocitos y disminuye la neoglucognesis. Es de destacar que, a pesar de la similitud en los receptores y en las rutas

de transduccin de seales, la insulina ejerce su principal efecto regulando el metabolismo de carbohidratos y lpidos,

mientras que el IGF-I regula fundamentalmente el crecimiento celular.

A nivel de la placa de crecimiento cartilaginosa, el IGF-I ejerce acciones directas estimulando la proliferacin y expansin

de los condrocitos maduros, promoviendo el crecimiento longitudinal del hueso.

Recordemos finalmente, que el IGF-I acta como producto final del eje de la hormona de crecimiento, por lo tanto, es un

potente inhibidor de su secrecin, directamente a nivel hipofisario, e indirectamente mediante el estmulo de la SS

hipotalmica.


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La siguiente figura nos permite resumir muchos de los aspectos antes descritos,

Se puede evidenciar como la secrecin final de HC depende del balance entre las neuronas productoras de GHRH y SS a

nivel hipotalmico, las cuales influyen en los niveles de AMPc y actividad de la PKA en la clula somatotropa.

Recordemos que la actividad hipotalmica est sometida a la influencia de factores humorales y metablicos, siendoestimulada la liberacin de la GHRH por el ejercicio fsico, el estrs agudo, la hipoglicemia, el ayuno, entre otros. Una vez


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liberada la HC, esta interacta con sus receptores a nivel del tejido adiposo, muscular y heptico. Su receptor tirosin

quinasa, estimula la actividad de las protenas JAK2, las cuales fosforilan y activan al factor de transcripcin STAT5b,

ejerciendo efectos metablicos directos, relacionados con la disminucin de la captacin de glucosa perifrica, el

incremento de la lipolisis y un efecto anablico sobre la sntesis proteica en el musculo. A nivel heptico induce la

produccin de IGF-1, su protena transportadora IGFBP-3 y la subunidad cido lbil ALS, los cuales forman un complejo

ternario que permite la distribucin tisular del IGF-I. Este factor interacta con su receptor tirosin quinasa, similar al

receptor de insulina, induciendo la proliferacin celular y ejerciendo efectos anti-apoptoticos, los cuales promueven la

expansin de los condrocitos en la placa cartilaginosa. Finalmente, el eje hormonal esta sometido a un asa larga de

control, donde el IGF-I inhibe la liberacin de HC hipofisaria e incrementa la liberacin de SS hipotalmica. As como un

asa corta donde la HC igualmente acta a nivel hipotalmico desplazando el balance hormonal a la SS.

Este ltimo cuadro permite resumir los efectos biolgicos de la HC y el IGF-I dentro de la economa,

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