Résultats des essais cliniques 2243 sur 3 ans et CONTROL II avec efalizumab

Results of three years 2243 and CONTROL II with efalizumab clinical trials

* Correspondance Adresse e-mail : martine.bagot@hmn.aphp.fr (M. Bagot).

© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008)135, S307-S310

D’après la communication du Pr Martine Bagot

Service de dermatologie, CHU Henri Mondor, 51, av du Maréchal de Tassigny, 94010 Créteil cedex, France

RésuméLe psoriasis est une maladie chronique nécessitant fréquemment un recours à des trai-tements prolongés. Il existe aujourd’hui des données sur les patients traités par efa-lizumab sur 36 mois pour le traitement du psoriasis ainsi que de nouvelles données sur des localisations spécifiques du psoriasis exclues des premières études avec les biothérapies. Ces études ont montré que l’efalizumab permettait d’obtenir une amé-lioration prolongée significative du psoriasis y compris dans les localisations habituel-lement difficiles à traiter (ongle, cuir chevelu, psoriasis palmo-plantaire). Le risque de rebond après l’arrêt du traitement était de 11 % chez les patients répondeurs et le risque d’aggravation chez les non répondeurs était de 9 %. Aucun effet indésirable nouveau n’a pu être mis en évidence dans ces études, en particulier en ce qui concer-ne les pathologies malignes, les infections et notamment les infections opportunistes. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryPsoriasis is a chronic disease frequently requiring extended treatment. Today there are data on patients treated with efalizumab during 36 months for psoriasis as well as new data on the specific locations of psoriasis that were excluded from the first stu-dies with biotherapies. These studies demonstrated that efalizumab can provide exten-ded significant improvement of psoriasis, including in areas that are usually difficult to treat (nails, scalp, and palmoplantar psoriasis). The risk of relapse after treatment was 11 % in patients who responded to treatment and the risk of worsening in nonrespon-ders was 9 %. No new undesirable effect was demonstrated in these studies, in parti-cular in terms of malignant diseases, infections, and notably opportunistic infections. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

MOTS CLÉSEssai clinique ; Psoriasis ; Efalizumab ; Long terme ; Ongle ; Cuir chevelu ; Palmo-plantaire

KEYWORDSClinical trial; Psoriasis; Efalizumab; Long term; Nail; Scalp; Palmoplantar

S308 D’après la communication du Pr Martine Bagot

Les deux études présentées ci-dessous sont des études de suivi à long terme de patients traités par efalizumab. La pre-mière étude est une étude multicentrique ouverte de phase III chez des patients psoriasiques traités par efalizumab pendant 3 ans. La seconde est une étude également multi-centrique permettant d’étudier l’efficacité d’efalizumab à 12 semaines mais aussi l’évolution après arrêt ou suspension temporaire du traitement.

Efalizumab : résultats de tolérance et d’efficacité d’un traitement continu pendant 3 ans [1]

Cette étude était une étude multicentrique ouverte de phase III. Le schéma de l’étude était le suivant : après une dose initiale de 0,7 mg/kg, les patients recevaient pendant les 3 premiers mois une dose hebdomadaire de 2 mg/kg d’efalizumab. Durant le troisième mois, les patients étaient randomisés pour le traitement topique concomitant associant soit une crème placebo, soit un dermocorticoïde (fluocinolone acetonide). La deuxième partie de l’étude à long terme était de type observationnelle. Seuls les patients ayant atteint au moins le PASI-50 pouvaient entrer dans la phase de traitement d’entretien. Ils recevaient alors 1mg/kg d’efalizumab par semaine pendant 33 mois. Les 3 derniers mois étaient consacrés à la substitution de l’efalizumab (avant sa commercialisation) par un autre traitement.Les caractéristiques des 339 patients inclus étaient très similaires à celles des patients inclus dans les autres étu-des : la durée d’évolution moyenne du psoriasis était de 17,9 ans. Dans 57,5 % des cas, les patients avaient utilisé au moins un traitement systémique auparavant. Le score moyen du PASI était de 19,8 et la surface corporelle atteinte était en moyenne de 31,5 %.Après les 3 premiers mois de traitement, 41,3 % des patients avaient atteint un PASI-75. L’évaluation en intention de traiter (n = 339 ; c’est-à-dire prenant compte de tous les patients y compris ceux qui ont interrompu le traitement avant la fin de l’étude et considérés donc en échec) montre que le PASI-75 s’améliore encore un peu (45,4 %) et surtout se maintient durant les 3 années (Fig. 1). L’évaluation uniquement des patients traités (n=113 à la fin) pendant toute la durée de l’étude montre que le PASI-75 continue de s’améliorer pour atteindre 72,6 % à la fin des 3 années de traitement.Si l’on considère maintenant le PASI-90, il était de 13 % à la fin des trois premiers mois. L’évaluation en intention de traiter montrait un PASI-90 à 25,4 % à la fin des 3 ans ; il était de 39,8 % en analyse des patients traités uniquement (Fig. 2).L’efalizumab était bien toléré pendant les 3 ans de l’étude. Les effets indésirables comme la fièvre, les frissons et les céphalées étaient plus nombreux pendant les 3 premiers mois puis diminuaient pour rester stables, ce qui correspond aux effets attendus à l’introduction du traitement avec disparition progressive des symptômes ensuite. Aucune toxicité cumulative n’a pu être mise en évidence (Fig. 3). Les effets indésirables de type psoriasis ont été notés chez

14 patients (sur 339) durant les 3 premiers mois et chez 7 patients (sur 290) au cours des trois mois suivants. Des poussées de psoriasis atypiques (n = 5), d’érythrodermie psoriasique (n = 3), de psoriasis inversé (n = 2), de psoriasis en goutte (n = 2) et de psoriasis pustuleux (n = 1) ont été observées. Ces effets étaient notés chez moins de 1 % des patients à la fin de l’étude. Concernant les arthrites, 45 patients ont signalé des manifestations articulaires. Pour 16 d’entre eux, il s’agissait de la première poussée articulaire. Six patients (1,8 %) avaient une arthrite sévère. Dix-huit patients sont sortis de l’étude et ont arrêté l’efa-lizumab. Vingt-sept patients ont continué le traitement, les symptômes articulaires étant bien soulagés par la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Parmi les cancers découverts pendant l’étude, 22 étaient des cancers cuta-

Figure 1. Évaluation du PACI 75 à long terme. D’après Leonardi C et al [1].

Figure 2. Évaluation du PACI 90 à long terme. D’après Leonardi C et al [1].

Figure 3. Tolérance de l’efalizumab à long terme. D’après Leonardi C et al [1].

Psoriasis et comorbidités cardiovasculaires et métaboliques S309

nés chez 11 patients (8 d’entre eux avaient été exposés à une photothérapie ou à des expositions solaires intenses auparavant) ; 2 cancers étaient des lymphomes à 24 et 30 mois de traitement ; 2 cancers étaient des carcinomes gastro-intestinaux à 12 et 30 mois de traitement ; un cancer était un adénocarcinome de la prostate à 27 mois, un autre était un carcinome pulmonaire à 27 mois et un cancer était un mélanome in situ à 6 mois de traitement. Cette faible incidence de cancer restait stable tout au long de l’étude. Le schéma de l’étude ne permettait pas de comparaison à une population témoin.En conclusion, cette étude a permis de montrer que l’effi-cacité de l’efalizumab augmentait pendant les 18 premiers mois et se maintenait ensuite pendant les 36 mois de l’étude. Le PASI-75 était obtenu dans 73 % des cas (45 % en intention de traiter) et le PASI-90 dans 40 % des cas (25 % en intention de traiter). La satisfaction des patients apparaissait excellente à en juger par le faible nombre de sorties d’étude tout au long des 36 mois.

Étude CONTROL II

Cette étude multicentrique ouverte de phase III/IV (non publiée à ce jour) a été menée selon les règles de prescription européenne dans 170 sites à travers 18 pays européens entre décembre 2004 et janvier 2007. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité d’efalizumab pour le traitement du psoriasis modéré à sévère en plaques chez des patients non répondeurs ou ayant une contre-indication ou une intolérance aux autres traitements systémiques incluant le méthotrexate, la ciclosporine ou la puvathérapie. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’incidence des exacerbations et des rebonds du psoriasis durant le traitement par efalizumab et à l’arrêt de celui-ci ; mais aussi d’évaluer l’efficacité d’efalizumab pour le traitement de localisations « difficiles ».Ont été inclus 1266 patients traités pendant 12 semaines par efalizumab 1 mg/kg par semaine. Au terme de cette période, les patients étaient considérés comme répondeurs si le PGA (Physician Global Assesmment) était « bon », « excellent » ou « blanchi » ; les autres étaient considérés comme non répondeurs. Les 853 patients répondeurs ont eu le choix de continuer le traitement jusqu’à la ving-tième semaine ou d’interrompre le traitement et d’entrer dans une période observationnelle (en cas de rechute, ils pouvaient de nouveau être traités par efalizumab) ; 688 patients ont choisi de poursuivre le traitement et 135 ont préféré la période d’observation et parmi eux 113 ont fina-lement repris l’efalizumab après la période d’observation. Les 402 non répondeurs arrêtaient l’efalizumab et avaient le choix de prendre un autre traitement pour le psoriasis (68 patients) ou d’entrer dans une période observationnelle sans traitement (21 patients).

Caractéristiques de la population

La population analysée en intention de traiter était de 1255 patients dont les caractéristiques étaient très semblables

à celles observées dans ce type d’étude. L’âge médian était de 46 ans [18-81] ; les hommes représentaient 68,5 % de l’effectif ; le poids médian était de 80 kg [45-160,7] ; l’index de masse corporelle médian était de 26,7 kg/m2 [16,4-64,4] ; La durée médiane d’évolution du psoriasis était de 18,7 ans [0,7-66,1] ; 99 % des patients avaient déjà eu un traitement auparavant pour le psoriasis ; 97,1 % des patients avaient déjà eu au moins un traitement systémi-que ; le PASI médian était de 19,6 [0,7-67,2] ; 48,7 % des patients avaient un PASI ≥ 20 et le score DLQI médian était de 10 [0-30].

Efficacité

Le pourcentage de patients répondeurs selon le PGA augmentait régulièrement pendant la première période pour atteindre 68 % à la douzième semaine. Parmi les 688 patients répondeurs ayant fait le choix de poursuivre le traitement jusqu’à la vingtième semaine, 79,5 % d’entre eux avaient à la semaine 20 un PGA « bon », « excellent » ou « blanchi » (Fig. 4).Parmi les 113 patients initialement répondeurs qui ont rechuté dans le groupe observationnel le second traitement était de nouveau efficace pour 32,7 % d’entre eux à la quatrième semaine et 55,7 % d’entre eux à la douzième semaine après le début du second traitement.Si l’on considère le score PASI pour juger de l’efficacité du traitement, on observe que le PASI-50 est obtenu dans 65,5 % des cas à la semaine 12 et dans 78,2 % des cas à la vingtième semaine parmi ceux qui ont choisi de poursuivre le traitement. Le PASI-75 est obtenu dans 35,9 % des cas à la semaine 12 et dans 52,9 % des cas à la vingtième semaine parmi ceux qui ont choisi de poursuivre le traitement. Le PASI-90 est obtenu dans 13 % des cas à la semaine 12 et dans 24,3 % des cas à la vingtième semaine parmi ceux qui ont choisi de poursuivre le traitement.

Localisations difficiles

Un des objectifs important de cette étude était d’évaluer l’efficacité d’efalizumab dans certaines localisations parti-culières.Le NAPSI est un score spécifique validé pour l’atteinte

Figure 4. Réponse PGA

S310 D’après la communication du Pr Martine Bagot

unguéale psoriasique. Parmi les 796 patients ayant une atteinte unguéale, le NAPSI-50 était obtenu chez 22,7 % des patients à la douzième semaine ; le NAPSI-75 était obtenu chez 14,1 % des patients. La croissance unguéale étant lente, il est difficile d’espérer pouvoir juger pleinement de l’efficacité d’un traitement à 12 semaines.Le PSSI est un score spécifique validé pour le psoriasis du cuir chevelu. Parmi les 1042 patients ayant une atteinte du cuir chevelu, le PSSI-50 était obtenu chez 68,9 % des patients à la douzième semaine ; le PSSI-75 était obtenu chez 49,3 % des patients.L’atteinte palmo-plantaire au cours du psoriasis est fré-quemment responsable d’une grande part de l’altération de la qualité de vie. Le score PPPASI a été validé spéci-fiquement pour l’évaluation des lésions palmo-plantaires psoriasiques. Parmi les 216 patients ayant une atteinte palmo-plantaire, le PPPASI-50 était obtenu chez 58,8 % des patients à la douzième semaine ; le PPPASI-75 était obtenu chez 48,6 % des patients.

Évolution du psoriasis à l’arrêt du traitement

L’observation des 402 patients non-répondeurs a montré que le psoriasis s’était aggravé chez 9,2 % (37/402) d’entre eux pendant la période de traitement. Parmi les 21 patients non-répondeurs entrés dans la phase observationnelle après la douzième semaine, un seul (4,8 %) a vu ses lésions de psoriasis s’aggraver.Parmi les patients répondeurs, 14 patients (11 %) ont eu un rebond de la maladie. Le rebond était défini par un score PASI supérieur à 125 % du PASI initial ou l’apparition d’une nouvelle forme de psoriasis (psoriasis pustuleux, érythro-dermie) dans les 2 mois après l’arrêt d’efalizumab. Les rebonds pour ces 14 patients ont eu lieu respectivement 9, 16, 18, 27, 38, 47, 48, 49, 56, 56, 57, 62, 63 et 66 jours après la dernière injection d’efalizumab.Parmi les patients répondeurs ayant choisi d’entrer dans la phase observationnelle après la douzième semaine, 72 patients (56 %) ont eu une récidive. La récidive était définie par une perte d’au moins 50 % de l’amélioration observée à la fin du traitement. Le délai médian de la réci-dive était de 56 jours. Parmi les patients ayant récidivé, 13 ont eu également un rebond de la maladie.

Les effets indésirables

Les effets indésirables observés étaient similaires à ceux observés dans les études précédentes avec une prédomi-nance pour les céphalées, la fièvre et le syndrome grippal (Fig. 5). Cinq pathologies malignes ont été signalées : 2 carcinomes épidermoïdes, 2 carcinomes basocellulaires et 1 carcinome du pénis. Un décès par défaillance cardio-vas-culaire a été constaté chez un patient de 71 ans, 4 semaines après l’unique injection d’efalizumab.

Conclusion

Ces études ont montré que l’efalizumab permet d’obtenir une amélioration prolongée significative du psoriasis y compris dans les localisations habituellement difficiles à traiter. La seconde étude a montré que le risque de rebond après l’arrêt du traitement était de 11 % chez les patients répondeurs et que le risque d’aggravation chez les non répondeurs était de 9 %. Aucun effet indésirable nouveau n’a pu être mis en évidence dans ces deux études, en particulier en ce qui concerne les pathologies malignes, les infections et notamment les infections opportunistes.

Conflits d’intérêts

Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coor-dinateur ou expérimentateur principal (Merck Serono) ; en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Léo Pharma, Abbott, Janssen, Wyeth, Schering) ; Interventions ponctuelles ; rapports d’expertise (Léo) et activités de conseil (Abbott, Janssen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Wyeth, Merck-Serono), invitations en qualité d’auditeur (Abbott, Merck Serono).

Référence

[1] Leonardi C, Menter A, Hamilton T, Caro I, Xing B, Gott-lieb AB. Efalizumab: results of a 3-year continuous dosing study for the long-term control of psoriasis. Br J Dermatol 2008;158:1107-16.

Figure 5. Effets indésirables les plus fréquents.