Revisioni e metanalisi: strumenti per arginarel'incertezza?

Graziella Filippini

Fondazione Istituto Neurologico Carlo Besta

Corso Partecipa Salute

16 Ottobre 2008

gfilippini@istituto-besta.it

Che cos’è una revisione sistematica?

• E’ una ricerca, condotta con un metodo replicabile ed esplicito, che stabilisce qual’è la miglior evidenza disponibile in letteratura sull’efficacia di un intervento sanitario

• Le revisioni narrative sono soggettive e impressionistiche

• La revisione sistematica si basa su una raccolta sistematica della letteratura

Revisioni sistematiche e meta-analisi

• La meta-analisi è il più noto degli strumenti statistici associati con le revisioni sistematiche

• Consente di analizzare congiuntamente tutte le osservazioni degli studi clinici controllati sull’efficacia di un intervento e fornire una stima riassuntiva

• Le revisioni sistematiche sono utili perché aiutano ad identificare o risolvere le incertezze riguardanti gli effetti (benefici e danni) degli interventi in sanità

• I cittadini hanno bisogno di essere informati in modo completo e trasparente sulla incertezza quando essi prescrivono, ricevono o assumono un trattamento

Le revisioni sistematiche sono utili perché aiutano

a risolvere le incertezze

Costi umani alti causati dalla mancanza di revisioni

sistematiche

“La prescrizione di interventi salva-vita è stata ritardata per più di 10 anni, mentre si è continuato a prescrivere a lungo trattamenti che erano risultati dannosi .”

Antman et al. JAMA, 1992

Scenario: 1970 – reparto di ostetricia

Madre primipara, spaventata dalla Madre primipara, spaventata dalla ““morte in culla”morte in culla”, alla dimissione , alla dimissione dal reparto dopo il parto, chiede:dal reparto dopo il parto, chiede:Qual è la posizione migliore in cui Qual è la posizione migliore in cui porre il neonato durante il sonno ?porre il neonato durante il sonno ?

Il medico di stanza scrupoloso Il medico di stanza scrupoloso commissiona allo specializzando commissiona allo specializzando una ricerca bibliografica …una ricerca bibliografica …

!?

Scenario: 1970 – reparto di ostetricia

Ricerca Bibliografica:Ricerca Bibliografica:TestoTesto Posizione consigliataPosizione consigliata

Mollon 1967 1° ed.Mollon 1967 1° ed. SupinaSupina

Potts 1967 1° ed.Potts 1967 1° ed. Prona o fiancoProna o fianco

Illingworth & Illingworth 1968 4° ed.Illingworth & Illingworth 1968 4° ed. IndifferenteIndifferente

Illingworth 1968 4° ed.Illingworth 1968 4° ed. PronaProna

Mollon 1968 2° ed.Mollon 1968 2° ed. SupinaSupina

Spock 1969 3° ed.Spock 1969 3° ed. PronaProna

… … nella lettera di dimissione, tra le nella lettera di dimissione, tra le raccomandazioni, viene riportato che raccomandazioni, viene riportato che la la posizione migliore del neonato nella posizione migliore del neonato nella culla, durante il sonno, è quella culla, durante il sonno, è quella pronaprona..

?

…ancora sulla posizione del lattante:

Facoltà di Medicina

Milano anni ‘90 e 2005?

Dal testo consigliato per l’esame di pediatria

?

• Dalla edizione 1990 e dalla edizione 1997:Dalla edizione 1990 e dalla edizione 1997:

– Sulla morte in culla: 5 (cinque) righeSulla morte in culla: 5 (cinque) righe• Possibile causa: shock anafilattico da latte vaccinoPossibile causa: shock anafilattico da latte vaccino

• 1-2 casi per 1000 nati vivi1-2 casi per 1000 nati vivi

• Prima causa di morte tra 1 e 12 mesiPrima causa di morte tra 1 e 12 mesi

– Sulla posizione dei lattanti nel sonno, riportata per Sulla posizione dei lattanti nel sonno, riportata per terapia del reflusso gastro-esofageo:terapia del reflusso gastro-esofageo:

• ““Corretta posizione: prona e su un letto tenuto leggermente Corretta posizione: prona e su un letto tenuto leggermente inclinato”inclinato”

alcune possibile conseguenze di

questo modo di procedere:

una strage silenziosauna strage silenziosa

- Morte in culla

Frequenza della posizione prona del lattante nel sonnoFrequenza della posizione prona del lattante nel sonno

(Gilbert (Gilbert 2005)2005)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

n°

prono supino

prono 1 2 5 4 5 0

supino 9 5 4 2 2 9

1940-1949 1950-1959 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-2002

Raccomandazioni sulle posizioni del sonno nel lattante:Raccomandazioni sulle posizioni del sonno nel lattante:letteratura ingleseletteratura inglese

(Gilbert (Gilbert 2005)2005)

- Morte in culla

Incidenza della morte in culla: Time trend in UKIncidenza della morte in culla: Time trend in UK

(Gilbert(Gilbert2005)2005)

- Morte in culla

Metanalisi degli studi epidemiologici sulla posizione prona e Metanalisi degli studi epidemiologici sulla posizione prona e rischio di morte del lattante nel sonnorischio di morte del lattante nel sonno

(Gilbert (Gilbert 2005)2005)

- Morte in cullaGilbert 2005:

• La raccomandazione di tenere il neonato in culla in La raccomandazione di tenere il neonato in culla in posizione prona è proseguita per circa 50 anni senza posizione prona è proseguita per circa 50 anni senza tener conto dell’evidenza disponibile già dal 1970 tener conto dell’evidenza disponibile già dal 1970 che la posizione prona era dannosa che la posizione prona era dannosa

• Una revisione sistematicaUna revisione sistematica dei fattori di rischio dei fattori di rischio prevenibili per evitare la morte in culla avrebbe prevenibili per evitare la morte in culla avrebbe permesso a partire dal 1970 di permesso a partire dal 1970 di conoscereconoscere che la che la posizione prona era dannosa e avrebbe posizione prona era dannosa e avrebbe evitatoevitato più di più di 10.000 morti in Gran Bretagna e almeno 50.000 10.000 morti in Gran Bretagna e almeno 50.000 in Europain Europa, Stati Uniti e Australia., Stati Uniti e Australia.

Altri esempi di danni provocati dalla

mancanza di revisioni sistematiche e una

sintesi delle evidenze già disponibili

E’ SEMPRE UTILE IL RIPOSO A LETTO ?una revisione sistematica dei trials*

*Allen, Glasziou, Del Mar. Lancet, 1999

• 10 trials sul riposo a letto dopo puntura lombare – Non vi è riduzione di cefalea con il riposo

– Aumento del dolore di schiena

• Protocolli nelle neurologie in UK - 80% raccomandavano ancore il riposo a letto dopo PL

Serpell M, BMJ 1998;316:1709–10

• …evidenza del danno disponibile da 17 anni prima...

1

Antibiotici per prevenire la morte dopo chirurgia

dell’intestino

(Lau et al. 1995).

2

Farmaci anti-aritmici nell’infarto miocardico acuto

Una revisione sistematica di 14 trial randomizzati controllati

“non si dimostra un effetto preventivo di questi farmaci per le aritmie ventricolari”

Furberg 1983

3

La maggioranza delle vittime di questi farmaci sono stati trattati al di fuori di trial clinici controllati

Nel periodo di massimo uso, alla fine degli anni 80, questi farmaci hanno provocato la morte ogni anno di un numero di Americani uguale a quello delle vittime della guerra in Vietnam

Moore 1995

Se i risultati dei 51 trials disponibili sui farmaci anti-aritmici di classe 1

fossero stati analizzati in una revisione sistematica il loro effetto dannoso sarebbe stato riconosciuto

10 anni prima.

I cittadini hanno bisogno di essere informati in modo completo e trasparente sulla incertezza

quando essi prescrivono, ricevono o assumono un trattamento.

SINTESI DELLE MIGLIORI EVIDENZE DISPONIBILI

Dimensioni della Conoscenza Medica

• NLM MetaThesaurus– 875.255 conceti– 2.14 milioni nomi

• Diagnosi Pro– 9.200 malattie– 20.000 anormalità (sintomi, segni,

lab, radiologia)– 3.200 farmaci (cf FDAs 18.283

prodotti)

1 al giorno per 25 anni

Quante Informazioni?

Rule 31 – Review the World Literature Fortnightly* *"Kill as Few Patients as Possible" - Oscar London

0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

Biomedical MEDLINE Trials Diagnostici?

Med

ical

Art

icle

s per

Yea

r

5,000?giorno

1,500 giorno

55 giorno

Quante Informazioni?

LA COLLABORAZIONE COCHRANE

Archie Cochrane

“E’ causa di grande preoccupazione constatare come la professione medica non abbia saputo organizzare un sistema in grado di rendere disponibili, e costantemente aggiornate, delle revisioni critiche sugli effetti dell'assistenza sanitaria .” (1971)

Le Revisioni Sistematiche

Protocollo

• Definizione del quesito• Ricerca sistematica delle fonti • Valutazione di qualità degli studi

eleggibili • Sintesi quantitativa del risultati (se

fattibile)

Infezioni nosocomialiProfilassi vs controllo

Risk ratio.01 .05 .2 1 5

Study

Risk ratio (95% CI)

0.29 (0.17,0.49) Abele

0.07 (0.01,0.52) Aerdts

0.33 (0.18,0.62) Blair

0.82 (0.49,1.37) Boland

0.33 (0.11,0.99) Cockerill

0.69 (0.23,2.01) Finch

0.11 (0.01,2.05) Jacobs 1

0.15 (0.07,0.36) Kerver

0.39 (0.21,0.73) Palomar

0.32 (0.15,0.68) Rocha

0.57 (0.40,0.81) Sanchez

0.61 (0.47,0.78) Stoutnbek

0.28 (0.13,0.59) Ulrich

0.53 (0.33,0.85) Verwaest1

0.72 (0.47,1.10) Verwaest 2

0.18 (0.05,0.59) Winter

Forrest plot

Ampiezza intervallo di confidenzaStimapuntuale

A favore del trattamento A favore del controllo

Risultati non statisticamente

significativi

Linea di non differenza

Prevenire le complicanze dopo la nascita prematura. I bambini hanno sofferto inutilmente

e sono state sprecate molte risorse

Le revisioni sistematiche sono utili perché aiutano

a identificare le incertezze

Dall’interno della Cochrane Library

(2535 RS nel numero 4 del 2005, L Clarke et al. JHSRP 2007, 12:101-3 )

Tutte le revisioni Cochrane contengono una sezione “Implications for research” ed una “Implications for practice”

Quali suggerimenti emergono?– 2079 (82%) uno specifico intervento– 765 (30%) una specifica categoria di pazienti– 1315 (52%) di studiare uno specifico end point (esito)– 429 (17%) discutono tutti e tre gli aspetti

– 82 (3%) dicono che non è necessaria ulteriore ricerca– 295 (12%) non dicono nulla in proposito

– 100 (4%) citano esplicitamente studi in corso– 151 (6%) dichiarano esplicitamente che si tratta di risultati che andranno aggiornati od ampliati

Le revisioni Cochrane hanno contribuito direttamente alla

promozione di trial clinici che hanno prodotto risposte definitive

Un esempio di ciò che è necessario

Interferoni nella Sclerosi Multipla: una revisione sistematica * conclude che vi è incertezza sulla loro efficacia dopo un anno dall’inizio del trattamento e sui loro eventi avversi a medio-lungo termine. Sono necessari nuovi trials.

* Filippini et al. Lancet 2003; 361: 545–52 Cochrane Database of Systematic Reviews** Casetta et al. Cochrane Database of Systematic Reviews

Azatioprina nella Sclerosi Multipla: una revisione sistematica ** conclude che il trattamento sembra avere un’efficacia analoga agli interferoni ma di maggior durata (2-3 anni) sui parametri clinici di attività di malattia. Sono necessari trials di confronto diretto tra azatioprina e interferoni.

Un esempio di ciò che è necessario

Una revisione sistematica* conclude che vi è incertezza se la terapia con steroidi dati a pazienti con trauma cranico faccia più bene che male.

Questa conclusione ha indotto la conduzione di un grande trial randomizzato multicentrico per rispondere all’incertezza

* Alderson P, Roberts I (1997) Corticosteroids in acute traumatic brain injury: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 314:1855-9 e Cochrane Database of Systematic Reviews.

Effetto dei corticosteroidi endovena sulla morte entro 14

giorni in 10.008 adulti con grave trauma cranico (MRC CRASH

trial): trial randomizzato controllato verso placebo

La somministrazione di corticosteroidi ai pazienti dopo un trauma cranico risulta aver causato più di 10.000 morti nel corso degli

anni 80 e prima

Le revisioni sistematiche sono utili perché:

- favoriscono l’autoaggiornamento - rendono consapevoli dell’incertezza - favoriscono una medicina autorevole ma non autoritaria - aiutano a prendere le decisioni di politica sanitaria - sono un buon strumento di gestione ordinaria di una Unità Operativa ospedaliera o di un Servizio terrioriale

Il Direttore generale dell’azienda in cui lavorate o siete curati convoca una riunione per il problema dell’assistenza all’ictus. Secondo le direttive regionali è necessario attuare un’assistenza dedicata.Attualmente i pazienti con ictus sono ricoverati in reparti generali. Un Direttore di UO propone di organizzare un percorso per l’assistenza all’ictus e di iniziare a fare la trombolisi. Viene costituito un gruppo di lavoro.

ESEMPIO

• [Revisione]Percorso di cura per lo stroke in ospedale J Kwan and P Sandercock

•The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 1Data di aggiornamento più recente: 18 Giugno 2004

• Risultati principali

• 3 trials randomizzati controllati (340 pazienti) e 12 studi non-randomizzati (4081 pazienti). Eterogeneità dei risultati. Nessuna differenza significativa tra percorso dedicato di cura e controlli per morte o disabilità. I pazienti trattati nel percorso erano: (a) più dipendenti alla dimissione (P = 0.04); (b) minor frequenza di infezioni urinarie (OR 0.51, 95% CI 0.34 - 0.79); e (c) minor probabilità di essere riospedalizzati (OR 0.11, 95% CI 0.03 - 0.39). L’evidenza dai trials suggerisce che la soddisfazione e la qualità di vita dei pazienti trattati nel percorso erano inferiori a quelle dei controlli (P = 0.02 e P < 0.005).

Conclusioni degli Autori

• L’uso dei percorsi dedicai di cura per lo stroke può avere effetti positivi e negativi. Poiché la maggior parte dei risultati proviene da studi non randomizzati, possono essere stati influenzati da distorsioni e fattori di confondimento. Vi è incertezza se attivare di routine percorsi dedicati per la cura e la riabilitazione dei pazienti con stroke.

• Revisione]Trombolisi per lo sroke ischemico acuto JM Wardlaw, G del Zoppo, T Yamaguchi, E Berge

•The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 1 (Status: Commented) Data di aggiornamento più recente: 14 Marzo 2003

[Revisione]Stroke Unit per lo stroke

 Stroke Unit Trialists' Collaboration

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 1)

Risultati principali

23 trials inclusi. Rispetto a servizi alternativi, la cura in Stroke Unit mostra riduzioni del rischio di morte a fine follow-up (mediana 1 anno) (OR 0.86, 95% CI 0.71-0.94, P=0.005), di morte o istituzionalizzazione (0.80, 0.71-0.90, P=0.0002), e di morte o dipendenza (0.78, 0.68-0.89, P=0.0003). L’ analisi per sottogruppi mostra che questi risultati si confermano anche considerando solo i trial di migliore qualità. L’effetto positivo della Stroke Unit è indipendente da età del paziente, sesso e gravità e non compora un allungamento della degenza.

Conclusioni degli AutoriI pazienti con stroke che sono curati in una Stroke Unit hanno maggior probabilità di sopravvivenza, indipendenza e vivi ad un anno dopo lo stroke. I benefici sono maggiori in Unità dedicate. Non vi è prolungamento della degenza in ospedale.

Quali priorità?

• Il percorso dedicato non modifica la prognosi in modo sostanziale.

• La “stroke unit” ha un NNT di 20-25: un paziente morto o gravemente disabile in meno ogni 20-25 rispetto ad un reparto generale.

• La trombolisi ha un NNT di 9-10 : un paziente gravemente disabile in meno ogni 9-10 trattati.

Variabili Associate con il Tempo di Arrivo in Ospedale dopo Stroke:

Effetto del Ritardo sulla Efficienza Clinica del Trattamento Precoce

Azzimondi G et al, Stroke, 1997

Quali priorità?

• La “stroke unit” si può applicare a tutti . Ogni 100 pazienti trattati almeno 4 avranno un buon risultato

• La trombolisi si può applicare al massimo al 20% dei pazienti con ictus. Ogni 100 pazienti con ictus al massimo 2 avranno un buon risultato

Quali suggerimenti?

Sulla base delle evidenze disponibili la prima soluzione da intraprendere è l’istituzione di una “stroke unit”

Una volta verificato un buona efficienza operativa della “stroke unit” si potrà pensare di attuare la trombolisi.

Problemi aperti per una salute pubblica basata sulle evidenze

• Mancanza di revisioni sistematiche rilevanti per le priorità di salute nei paesi in via di sviluppo

• Molti interventi di dimostrata efficacia non possono essere attuati in situazioni a basse risorse

McMichael C, Waters E, Volmink J. J Publ Hlth 2005, 27, 215-221

Problemi aperti per una ricerca pubblica basata sulle evidenze

Grazie per l’attenzione