ricerca clinica in italia: quale futuro
TRANSCRIPT
A cura di: Alessio Conti, Piero Diodato, Stella Fiorini, Anna Marinelli, Caterina Pecorari, Noemi Spartivento
RICERCA CLINICA IN
ITALIA:
QUALE FUTURO?
Programma “Scienziati in Azienda”- XV EdizioneBaveno, 15 settembre 2014 – 18 luglio 2015
Project Work
Verificare se, in termini di efficacia e
sicurezza, il trattamento
farmacologico è idoneo per l’uso
umano.
RICERCA CLINICA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Iter lungo e dispendioso in cui le diverse fasi sono descritte e stabilite
per legge in modo da assicurare il rispetto dei diritti dei pazienti.
FASE PRE-CLINICA
FASE I FASE II FASE III FASE IV
FASE CLINICA
Tempo: Anni 5 6 8 10 12
FENOMENO OUTSOURCING
CONTRACT RESEARCH ORGANIZATION:
“ Persona o un’organizzazione esterna cui l’industria farmaceutica (Sponsor)
delega, con contratto scritto, una o più funzioni dello Sponsor relative ad
uno studio clinico”.
Le Industrie Farmaceutiche hanno
bisogno di un ausilio per ridurre costi e tempi e per
aumentare l’efficacia di una sperimentazione
clinica.
Il Valore degli Studi Clinici
Salvaguardare i diritti umani
SIFILIDE DI ‘TUSKEGEE’
CASO TALIDOMIDE
Raccogliere dati accurati
GOOD CLINICAL PRACTICE
Standard internazionale di etica e qualità scientifica necessari durante la
progettazione, la conduzione e la registrazione degli studi clinici che
coinvolgono gli esseri umani.
GLI ATTORI DELLA RICERCA CLINICA
SPONSOR PRINCIPAL INVESTIGATOR
PARTECIPANTI
REGOLAMENTAZIONE IN ITALIAAIFA
COMITATO ETICO
EUDRAVIGILANCE
DIREZIONE GENERALE
AIFA
• Rilascio delle autorizzazioni
• Relazioni con le commissioni istituzionali specifiche
• Gestione delle richieste di ispezioni da parte degli uffici competenti
• Sperimentazione clinica nell’ambito del cosiddetto “uso compassionevole”
• Partecipazione a gruppi di lavoro nell’ambito di Commissioni EMA ed EU
• Organizzazione di convegni e percorsi formativi sui temi della sperimentazione clinica
• Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dei medicinali
COMITATI ETICI
• Effettuano la revisione ed esprimono un parere sul protocollo di studio
• Verificano l’idoneità degli sperimentatori, delle strutture, dei metodi e del materiale da impiegare per ottenere e documentare il consenso informato dei partecipanti allo studio clinico
• Procedono a rivalutazioni periodiche degli studi approvati
EUDRAVIGILANCE
• Network internazionale istituito dall’EMEA nel dicembre 2001 che contiene i report delle reazioni avverse ai farmaci autorizzati in tutta l’Unione europea
• Obiettivo di EudraVigilance è sostenere la salute pubblica dei cittadini attraverso la raccolta di informazioni in materia di sicurezza sui farmaci
Area geografica di grande interesse per la ricerca clinica
dal 2007 si è registrata una riduzione del numeroassoluto di studi clinici
il 57% degli studi clinici è internazionale
LA RICERCA CLINICA IN ITALIA
INCERTEZZA
ASPETTI REGOLATORI E COSTI
Il numero di domande di autorizzazione in
diminuzione
Avvio di una sperimentazione
152 giorni
Costi per paziente accettabili
Tempi di realizzazione superiori alla media
Carente organizzazione delle strutture e dei servizi
Limitata disponibilità del personale di supporto alle sperimentazioni
Scarsa sensibilizzazione delle direzioni sanitarie alla partecipazione alle
sperimentazioni cliniche
Bisogna migliorare le condizioni operative
STRUTTUREIn Italia esistono
numerosi centri di eccellenza
DECRETO LEGGE 158/2012 (decreto Balduzzi)
COSA STIAMO FACENDO?
Uniformare la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici
Snellire ed omogeneizzare le procedure
La riforma risulta applicata in modo parziale
Problemi di comunicazione tra i CE e le aziende sanitarie
Problemi con la procedura di sottomissione elettronica
Mancata operatività di AIFA
DECRETO MINISTERIALE 15/2011 (decreto CRO)
E’ stato promulgato con l’intento di salvaguardare la qualità della ricerca clinica in Italia
Richiesta di un numero sempre maggiore di
pazienti: 179620 studi condotti in 187 Paesi
Riduzione dei costi
Popolazione priva di background
farmacologico
GLOBALIZZAZIONE DEGLI STUDI CLINICI
Unica via di accesso alle terapie
Scarsa informazione sui rischi
Limitato accesso ai farmaci dopo la
sperimentazione
SCOPO
Valutare gli aspetti positivi e negativi della ricerca clinica in Italia, mettendoli in relazione
con quelli dei Paesi emergenti
B R I C
POLONIA
Regolamentazione della ricerca clinica in Polonia
1. I Comitati di Bioetica delle Università di Medicina.
2. I Comitati di Bioetica degli Istituti Medici o Scientifici (non universitari).
3. I Comitati di Bioetica delle Camere Regionali dei Medici e dei Dentisti.
Progetto di sperimentazione
clinica
COMITATO BIOETICO
UFFICIO PER LA REGISTRAZIONE DIPRODOTTI MEDICI, DISPOSITIVI MEDICI E PRODOTTI BIOCIDI
Sperimentazione clinica in Polonia per aree terapeutiche
Clinical Trials in Poland – Key Challenges. PwC- November 2010
VANTAGGI
Bassi costi
operativi
Centri medici specializzati
Personale altamente qualificato
Elevata motivazione dei pazienti
Elevato reclutamento dei pazienti
SVANTAGGI
Tempi lunghi
BurocraziaQualità
RUSSIA
Procedura di approvazione di uno studio clinico in Russia
Il richiedente presenta la
CTA alla FSA
La FSA valuta la sua accuratezza e chiede una
valutazione scientifica ed etica
Il Comitato di esperti effettua una
valutazione scientifica
Il Comitato Etico Nazionale effettua una
valutazione etica
La FSA valuta i pareri ricevuti e informa il
richiedente circa l’esito
Il richiedente presenta la
CTA ai Comitati Etici locali e
può procedere con lo studio
La FSA valuta i
documenti e le questioni
circa l’approvazione
dello studio
Il richiedente presenta
ulteriori documenti per
ottenere l’approvazione
dello studio
5 GIORNI
30 GIORNI
5 GIORNI
5 GIORNI
Patologie esaminate nelle nuove sperimentazioni
Beth Nuskey. (2014) Overcoming clinical challenges in Bric markets. Thomson Reuters; April.
VANTAGGI
Centri medici specializzati
Bassi costi operativi
Alta incidenza delle principali
malattie
Elevato reclutamento e compliance dei
pazienti
Legislazione corrispondente
alle norme internazionali
Popolazione naive ai
trattamenti
Svantaggi della ricerca clinica in Russia
• Carenza di infrastrutture
• barriere doganali
• sfide etiche e culturali circa le percezioni sulla ricerca clinica
RITARDI TEMPISTICI CHE DIMINUISCONO
L’ECONOMICITA’ ATTESA
3-4 MESI
UCRAINA
SEC
(St
ate
Exp
ert
Cen
tre) Approvazione degli studi
clinici e dei materiali in essi coinvolti
Valutare che i CT siano svolti secondo le GCP
Monitorare i SUSAR e laddove rilevasse problemi interrompere lo studio clinico
Compliance studio clinico
HC
S(H
ealt
hC
are
Sett
ings
) Approvati dal Ministero della Salute (MoH)
Più di 1500
Includono al proprio interno il LEC (Comitato Etico Locale).
Spo
nso
r Può delegare il proprio ruolo ad una CRO
Responsabile di inizio, svolgimento e fine dei CT
Assicura riservatezza dei dati clinici e che gli studi siano condotti secondo le GCP
Assicura qualità dei CT tramite procedure certificate
Raccoglie, verifica e presenta i dati nei tempi previsti
Archivia i dati in HCS(Conservazione per 15 anni)
Assicura Audit ed ispezioni
Protagonisti
Fasi di approvazione CT(1)
Sponsor(CRO)
Sottomissione al LEC e SEC della
documentazione di approvazione
60 giorni
Fasi sperimentazione CT(2)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280227
184
220
250 265
177
142
177
201213
50 42 4349 52
Total
InternationalMCT
Domestic CT
Tempi di approvazione brevissimi Attenzione maggiore di Sponsor locali e soprattutto internazionali
(http://www.oct-clinicaltrials.com/news/detail.php?ELEMENT_ID=194)
MonitoringPeriodic Safety ReportingSystem of immediate Reporting
PI o Investigator non appena rileva il SAE
Informa il LEC e lo Sponsor
Lo Sponsor informa il SEC
Sponsor(almeno 1 volta all’anno)
Consegna al SEC report certificanti la sicurezza
del farmaco
Costanti aggiornamenti all’Investigator’s
Brochure
Il SEC registra i report, raccoglie e analizza tutte le informazioni
Mette a conoscenza il PI di tutti i fattori che possono compromettere la salute dei pazienti e dello staff medico
Nel caso di gravi ADR, il CT Può essere interrotto
VANTAGGI
Alto tasso di arruolamento
Bassa tassazione
Costi bassiEterogeneità dei pazienti
Alta incidenza di malattie
SVANTAGGI
Parziale accessibilità
Poca affidabilità delle CRO
locali
Assicurazione dello staff
HCS concentrati solo nelle principali
città
Trasporto dei farmaci
CINA
CRO in Cina
(500 circa)
CRO straniere
CRO locali (100 circa)
Aiuto agli Sponsor per accelerare le procedure
e la risoluzione dei problemi
Compagnie joint-venture
CRO straniere fuse con CRO locali (KINDLE
WITS)
CRO in Cina
CFDA
“China Food and Drug
Administration”
Ispezioni periodiche ai centri
Produzione, trasporto e
registrazione dei farmaci
Certifica i centri per le sperimentazioni : “National Institutesof Pharmaceutical
CT”
Emanda le GCP cinesi: principali
pratiche normative per la conduzione
degli studi clinici in Cina
Demanda il processo di
aprovazione e revisione dei CT al
CDE “Center of DrugEvaluation”
(1 anno)
CFDA: funzioni
Fasi sperimentazione(1)
SPONSORVisita pre-studio
all’ospedale
Firma con esso del “Consenso studio
clinico”
Sottomissione a CFDA/CE per
l’approvazione 8 mesi/1 anno
Avvio studio clinico
Previo completamento formazione dello staff e
ricercatori
-Consenso studio clinico
- Informed ConsentForm
- Investigator’s brochure
- Protocollo
Fasi sperimentazione (2)
SPONSORVisite di
monitoraggio al centro
Prende provvedimenti in casi di violazione delle norme e PC
Casi graviRelazione scritta al
CFDA e CE
Sospensione e interruzione studio
clinico
CFDAIn caso di…
-CE inefficiente- Mancanza sicurezza per i soggetti- mancata segnalazione ADR nei tempi previsti- provata inefficacia e mancanza di qualità del farmaco
VANTAGGI
Bassi costi
operativi
1/5 della popolazione
mondiale
Alta incidenza delle principali
malattie
Elevato reclutamento dei
pazienti
Governo disponibile
all’accesso di aziende
straniere sul mercato
SVANTAGGI
Iter burocratico
lungo e complesso
Numero inadeguato di
ricercatori
Training staff medico
inefficiente
Responsabilità
CRA e PM con carente
competenza ed esperienza
Barriere linguistiche e
culturali
INDIA
DCGI (Drugs Controller General of India)582 STUDI CLINICI, 72% sponsorizzato da
Industrie Farmacutiche
PERCHE’ L’INDIA?Numero di studi clinici condotti in India da Industrie
Farmaceutiche dal 2009 al 2013
Beth Nuskey. (2014) Overcoming clinical challenges in Bric markets. Thomson Reuters; April.
«Drugs and Cosmetics Act & Rules»
Schedule Y“Requisiti e linee guida per ottenere il
permesso di importazione e/o di produzione di nuovi farmaci per la vendita o per
intraprendere Studi Clinici”.
SPONSOR
CDSCOCentral Drugs Standard
Control Organization
IECNational Institutional Ethics
Committee
Database ICMR-OMS
Registry- India
APPROVAZIONE
(*)INIZIO TRIAL
(*) RICHIESTA DIAPPROVAZIONE
Sottomissione
(*)DCGI, Drug Controller General of India: monitora sia i trial clinici sottomessi per l’approvazione sia quelli già in corso (Schedule Y)
6 mesi
Procedura di approvazione di uno
studio clinico
VANTAGGI
Lingua Inglese
molto
parlata
Basso costo
della manodopera
Popolazione naive ai
trattamenti
Alta variabilità genetica
Veloce reclutamento dei pazienti
Malattie sia croniche che
acute
2009, Telangana
• Studentesse tra 9 e 15 anni
• Vaccino HPV Gardasil Merck
• Crisi epilettiche, mal di stomaco, sbalzi d’umore
• Sette decedute
Violazione degli standard etici internazionali(Dichiarazione di Helsinki e delle GCP)
2014: CAMBIAMENTI- I ricercatori possono lavorare solo con un
massimo di tre trial contemporaneamente
- Maggior controllo da parte delle autorità degli studi con placebo
- INDENNIZZO = Sponsor, CRO, Produttori devono fornire un indennizzo adeguato
- CDSCO vauterà se commercializzare o sperimentare farmaci ritirati in altri paesi
- Sperimentazione abbreviata per farmaci in commercio in altri paesi da più di 4 anni
- Numero adeguato di pazienti per un farmaco approvato all’estero e sperimentato in India
BRASILE
CNS (Consiglio Nazionale della Salute)
Resolution 196/96 e 251/97Resolution 39 (2005)
Salvaguardia dei diritti dei pazienti ed agevolazione ricerca clinica
PROTOCOLLO TRADOTTO
7 ggSPONSOR
REVISIONE ed APPROVAZIONE DA PARTE
DEL CEP del Centro Cooridinatore
AUTORIZZAZIONE
CONEP :REVISIONE E
APPROVAZIONE
ANVISA :REVISIONE E
APPROVAZIONE
OGNI CEP :REVISIONE E
APPROVAZIONE
Traduzione documenti
Sottomissione
90 gg
90 gg 30 gg
30 gg - Fattibilità etica- Autorizza l’importazione
Procedura di approvazione di uno
studio clinico
VANTAGGI
Basso costo
di arruolamento dei pazienti
Controlli periodici agevolati
dall’urbanizzazione
Popolazione numerosa ed in
costante crescita
Popolazione concentrata in aree
metropolitane
Alta possibilità di arruolamento dei
pazienti
Riduzione tempi burocratici : PROVVEDIMENTI
ReBEC(Registro Brasileiro de
Ensaios Clinicos)
Procedura Semplificata per studi già approvati da altre Autorità Competenti
RISULTATI E DISCUSSIONEE’ stato proposto un questionario di 13 domande a specialisti del settore tramite i più comuni social network
Domande 1,2,3: Paese di provenienza e tipologia di lavoro svolto
Domande 4,5,6,7,8: tendenza alla delocalizzazione della ricerca clinica
Domande 9,10,11: motivi che possono incentivare la delocalizzazione
Domanda 12: ragioni che possono spingere i pazienti a prendere parte uno studio clinico nei PE
Domanda 13: punti di forza e debolezza della ricerca clinica nel Paese di appartenenza
Abbiamo ottenuto 23 risposte
1) In quale Paese lavora?
9%
14%
36%5%
32%
5%
India
Brazil
Italy
Russia
Ukraine
Pakistan
2) Per quale tipo di organizzazione lavora?
3) Quale attività svolge o ha svolto nell’ambito degli studi clinici?
22%
70%
9%
Pharmaceutical
CRO
Academic
61%
26%
9%4%
Clinical Research
ProjectManagement
Data Management
Other
36% Italia32% Ucraina
70% CRO
61% CRA26% PM9% Data Management
4) Nel prossimo anno Lei si aspetta che gli studi clinici nel Suo Paese tenderanno a…?
5) Negli ultimi anni si parla molto di delocalizzazione della ricerca clinica nei Paesi Emergenti. Ha notato questa
tendenza da parte degli Sponsor?
43%
26%
22%
9%
Stay the same
Increase
Decrease
Don't know
70%
30%
Yes
No
43% Stay the same26% Increase
70% Yes30% No
6) Secondo Lei quale può essere l’interesse principale che spinge gli Sponsor a delocalizzare la ricerca clinica nei Paesi
Emergenti ?
7) In quale Paese si sta focalizzando l’attività di ricerca clinica della Sua
azienda?
8) Secondo Lei quali Paesi offrono le maggiori opportunità nella
conduzione degli studi clinici?
9%4%
22%
13%
48%
4%Quality
Productivity
Pricing
Regulatory Approvalprocess
Patient Recruitment
Don't know
48% Patient Recruitment
Paesi dell’Est Europa e Asia
Paesi dell’Europa Occidentale e Stati UnitiPaesi dell’Est Europa
9) Secondo Lei quali possono essere i principali problemi nel condurre gli studi clinici nei Paesi Emergenti?
10) Secondo Lei i Paesi Emergenti possono rappresentare un investimento sicuro?
9%
9%
27%
9%
14%
32%
Language andcultural barrier
Patient recruitmentand retention
Adherence withglobal Standards
Lack of experience
Clinical trial supplyproblems
Other
59%14%
27%
Yes
No
Don't know
59% Yes
11) Secondo Lei qual è il criterio più importante nella scelta di una CRO in un Paese Emergente?
12) Secondo Lei qual’ è il motivo più importante per cui i pazienti sono incoraggiati a partecipare agli studi clinici nei Paesi Emergenti?
57% Local expertise
14%
86%
Difficulties inunderstanding theimplications of the"search"
Need to partecipatein clinical trials tohave access tomedical care
86% Access to medical care
17%
57%
13%
9%4%
Global reputation
Local expertise
Existing relationshipwith CRO
Specialisation inParticularTherapeutic AreaSize of Cro
13) Quali sono, a Suo parere, gli eventuali punti di forza e di debolezza della ricerca clinica nel suo Paese?
Arruolamento pazienti;Competenza staff
medico
Burocrazia
Qualità;arruolamento pazienti
Burocrazia
Arruolamento pazienti;
costi
Instabilità politica
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Polonia Ucraina Russia Brasile Cina India Italia
Tempo medio di approvazione (gg)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Costo di uno studio clinico relativo a quello condotto in US
CONCLUSIONI (1)
Beth Nuskey. (2014) Overcoming clinical challenges in Bric markets. Thomson Reuters; April.
Glickman SW. (2009) Ethical and scientific implications of the globalization of clinical research. NEngl J Med. Feb; 19; 360(8):816-23.
In Italia diventa imprescindibile
continuare a puntare sul nostro unico
vantaggio competitivo: la
QUALITA’
CONCLUSIONI (2)
GOAL
Riteniamo che il rilancio della sperimentazione clinica in Italia debba
necessariamente passare da una crescita della ricerca di Fase I, non come ricerca fine a
se stessa ma come passaggio obbligato per l’accesso alle sperimentazioni di fase più
avanzata.
CONCLUSIONI (3)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE