Richtlijn Chronische

Lymfatische Leukemie Arnon Kater, Sabina Kersting, Rogier Mous

26 januari 2017

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Sabina Kersting Organisatie: HagaZiekenhuis

☐

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Abbvie, Roche

Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Abbvie

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

Wetenschappelijke adviesraad: Novartis, Gilead

Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Verwijzing Huisartsen praktijk Papendalse Boschje

Graag controle patiënt geboren 05-09-1956: S. meer moe, fietst minder lange stukken O. Kliertje in hals en onder oksel E. Leukocyten 25, lymfocyt 76% P. Hematologische maligniteit of chronische infectie Met collegiale hoogachting,

Vraag 1

• Welke onderzoeken gaat u doen?

A. Bloedonderzoek B. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek C. Bloedonderzoek, beenmergonderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek

Vraag 1

• Wat zijn de geadviseerde onderzoeken bij diagnose CLL?

A. Bloedonderzoek B. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek C. Bloedonderzoek, beenmergonderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek

Vraag 2

• Welk bloedonderzoek doet u bij diagnose?

A. Bloedceltelling, immunofenotypering B. Bloedceltelling, immunofenotypering, cytogenetica

(FISH), TP53 mutatie C. Bloedceltelling, immunofenotypering, cytogenetica

(FISH), TP53 mutatie, IgVH mutatiestatus

Vraag 2

• Wat zijn de geadviseerde bloedonderzoeken bij diagnose CLL?

A. Bloedceltelling, immunofenotypering B. Bloedceltelling, immunofenotypering, cytogenetica

(FISH), TP53 mutatie C. Bloedceltelling, immunofenotypering, cytogenetica

(FISH), TP53 mutatie, IgVH mutatiestatus

Uitgangspunten richtlijn CLL • Overzichtelijk document

• Toepasbaar in alle ziekenhuizen

• Evidence based of expert based met input van

gehele werkgroep

• Kosten bewust

• Minimaal noodzakelijke diagnostiek (alleen indien klinische consequenties)

Welke onderzoeken bij diagnose CLL

• Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie • Immunofenotypering

Wel of geen behandelindicatie?

• Stadieren volgens Rai en Binet • Vastellen wel of niet actieve ziekte • Vaststellen wel of geen behandelindicatie

Man, 60 jaar

Patient is inmiddels 4 jaar onder controle en heeft nu duidelijke progressie: Hb 6,3, MCV 80, Reti laag Leukocyt 135, lymfocyt 90% Trombocyt 85 LDH 225, klaring 70ml/min

Vraag 3

• Welke onderzoeken doet u voordat u start met behandeling?

A. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek B. Bloedonderzoek, beenmergonderzoek C. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek, beenmergonderzoek

Vraag 3

• Wat zijn de geadviseerde onderzoeken vooraf aan therapie voor CLL?

A. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek B. Bloedonderzoek, beenmergonderzoek C. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

radiologisch onderzoek, beenmergonderzoek

Vraag 4

• Wat is het doel van uw onderzoek vooraf aan therapie?

A. Bepalen uitgebreidheid ziekte voor follow-up B. Bepalen fitheid, comorbiditeit en markers die invloed

hebben op therapie keus C. Anticiperen op complicaties (virus reactivatie,

hemolyse, hypogammaglobulinemie) D. Alle bovenstaande antwoorden zijn juist

Vraag 4

• Wat is het doel van onderzoek vooraf aan therapie?

A. Bepalen uitgebreidheid ziekte voor follow-up B. Bepalen fitheid, comorbiditeit en markers die invloed

hebben op therapie keus C. Anticiperen op complicaties (virus reactivatie,

hemolyse, hypogammaglobulinemie) D. Alle bovenstaande antwoorden zijn juist

Onderzoek vooraf aan therapie • Anamnese en Lichamelijk onderzoek • Bloedonderzoek:

– Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie – Nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, directe antiglobuline test – Serologie hepatitis B, hepatitis C, HIV – Cytogenetica (FISH of Comparative genomic hybridization (CGH)-array) voor del

(13q), del (11q), del (17p), trisomie 12 – Moleculair onderzoek aanwezigheid TP53-mutatie

• Beeldvorming: – X thorax (vraagstelling lymfadenopathie, aanwijzing voor infectie, andere

longafwijkingen) – CT hals, thorax, abdomen (achterwege laten indien geen consequenties voor

respons evaluatie)

• Beenmergonderzoek indien trombocytopenie of anemie indien auto-immuuun wordt overwogen (vraagstelling: verdringing of auto-immuun afbraak)

Man, 60 jaar

Patiënt had geen ongunstige cytogenetica en is behandeld met 5 kuren FCR. 5 kuren redelijk ongecompliceerd maar kuur 6 nu al 3 weken uitgesteld ivm persisterende neutropenie. U besluit verdere therapie te stoppen en response evaluatie te doen

Vraag 5

• Welk onderzoek doet u bij respons evaluatie?

A. Bloedonderzoek en lichamelijk onderzoek B. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek en

beenmergonderzoek C. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek en

radiologisch onderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

beenmergonderzoek en radiologisch onderzoek

Vraag 5

• Wat zijn de geadviseerde onderzoeken bij respons evaluatie na therapie?

A. Bloedonderzoek en lichamelijk onderzoek B. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek en

beenmergonderzoek C. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek en

radiologisch onderzoek D. Bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek,

beenmergonderzoek en radiologisch onderzoek

Onderzoeken bij responsevaluatie

• Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt

• Bloedonderzoek: – Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie

• Beenmergonderzoek: – Indien cytopenie of indien consequenties bij complete

remissie of minimale rest ziekte (zoals in studies)

• Beeldvorming: – CT hals, thorax, abdomen (achterwegen laten indien geen

consequenties)

Man, 60 jaar

Patiënt heeft een klinische CR maar houdt lang neutropenie die heel traag herstelt. Zijn CD4 getal blijft nog anderhalf jaar <200 waarop u besluit cotrimoxazol en valaciclovir al die tijd te continueren

Casus

Een matig fitte 66 jarige man

Man, 66 jaar

- atriumfibrilleren (met antistolling) - Hypertensie

- Loopt stukjes in en om het huis, kan

maximaal 2 trappen lopen (daarna buiten adem)

Man, 66 jaar

- CLL

- Bij diagnose: - Hb 7,8 - Leukocyten 25 - Trombocyten 123 - geen hemolyse.

Man, 66 jaar

- Na 4 maanden: leukocyten 55 en trombo 98

- Behandelingsindicatie: - LDT - (formeel ook trombocytopenie)

Vraag 1

• Welke onderzoeken doet u voor start van 1e lijns behandeling?

A. CLL FISH B. CLL FISH en TP53 mutatie C. CLL FISH, TP53 mutatie, IgVH mutatiestatus D. CLL FISH, TP53 mutatie, IgVH mutatiestatus,

karyotypering, β2-microglobuline

Vraag 1

• Welke diagnostiek naar risicofactoren voor start van 1e lijns behandeling?

A. CLL FISH B. CLL FISH en TP53 mutatie C. CLL FISH, TP53 mutatie, IGHV mutatiestatus D. CLL FISH, TP53 mutatie, IGHV mutatiestatus,

karyotypering, β2-microglobuline

Waarom deze risicofactoren wel of niet

• Indicatie voor kinaseremmers bij del17p en TP53 mutatie • Bij <5% geen del17p, maar wel TP53 mutaties • Daarom zowel FISH del17p als TP53 mutatie bepalen

• Wel slecht risico, maar geen therapie consequentie

– Ongemuteerde status van het immuunglobuline zware keten-gen (IGHV)

– B2 microglobuline (onderdeel van 5 factoren van CLL IPI: leeftijd ≤65, Binet B/C or RAI I-IV, B2 microglobuline ≤ 3,5, IGHV ongemuteerd, del17p en/of TP53)

– Complex karyotype

Casus vervolg

• Cytogenetica: – trisomie 12 – geen 17p-, geen TP53.

Vraag 2

• Welke 1e lijns behandeling zou u starten?

A. Chloorambucil-Rituximab B. Chloorambucil-Ofatumumab of Chloorambucil-

Obinutuzumab C. Bendamustine-Rituximab of Fludarabine-

cyclofosfamide-Rituximab D. Ibrutinib

Vraag 2

• Welke 1e lijns behandeling?

A. Chloorambucil-Rituximab B. Chloorambucil-Ofatumumab of Chloorambucil-

Obinutuzumab C. Bendamustine-Rituximab of Fludarabine-

cyclofosfamide-Rituximab D. Ibrutinib

1e lijns behandeling

• Fitte patiënten: – Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab

(FCR) – (Bendamustine-rituximab)

• Niet fitte patiënten: – Chloorambucil met monoklonale anti CD20

Hoe keuze maken voor 1e lijns behandeling volgens richtlijn

1. Fitheid scoren:

2. Voorkeur effectiviteit versus toxiciteit bij fitte patiënten: Contra-indicatie voor FCR (op basis van oudere leeftijd, risico op

toxiciteit, nierfunctiestoornis of patiënt voorkeur): Benda-R

3. Voorkeur effectiviteit versus toxiciteit bij niet fitte patiënten: Afweging infusiegerelateerde reacties van obinutuzumab versus

minder lange PFS bij rituximab

Obinutuzumab + leukeran

8x R-leukeran (8mg/m2, 7d)

6x R-leukeran (10mg/m2, 7d)

6x G/R-leukeran (0,5mg/kg, dag 1 + 15)

NEJM 2014, JCO 2014, Am J Haemat 2014

Ofatumumab + leukeran

6x G/R-leukeran (0,5mg/kg, dag 1 + 15) 12 x O-leukeran (10mg/m2, 7d)

Lancet 2015, NEJM 2014

13.1 22,4

Pitfalls in studies met nieuwe anti-CD20

• Verschillende doseringen chloorambucil – Advies: Dosering chloorambucil 10mg/m2 per os dag 1-7, a

4 weken

• Verschillende dosering anti-CD20 (meer is beter?) – Rituximab 375mg/m2 kuur 1, daarna 500mg/m2 – Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100mg+ 900mg

dag1,2, daarna 1000mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000mg a 4 weken

– Ofatumumab, cyclus 1 eerste infusie 300mg, dag 8 1000mg, cyclus 2-12 1000mg a 4 weken

Obinutuzumab vs ofatumumab vs rituximab • PFS:

– R-leukeran: 15,2 maanden* – O- leukeran: 22,1 maanden** – G-leukeran: 26,7 maanden*

• Maar: – R-Leukeran: PFS 23,5mnd (Hillmen studie***) – R-Leukeran: PFS 34,7mnd (Foa studie; 8x R-Leukeran****)

• 8x obinutuzumab vs 6x rituximab

• IRR graad 3(!): 21 (G) vs 10% (O) vs 4% (R)

• Registratie: in combinatie met chlorambucil in de eerste lijn (niet fit voor fluda)

*NEJM 2014 ** Lancet 2015

***JCO 2014 ****Am J Hematol 2015

Aanwijzing voor het maken van een keuze

• Ofatumumab en obinutuzumab: mogelijk betere PFS dan rituximab

• Meer toxiciteit (IRR)

• Individuele afweging

38

Casus vevolg

• R-leukeran, 8 kuren zonder problemen

• Recidief na 1,5jr

• 68 jaar, loopt kleine stukjes in en om het huis, kan 2 trappen lopen (daarna buiten adem)

Casus vervolg

• Cytogenetica: – trisomie 12 – geen 17p-, geen TP53

Vraag 3

• Welke recidief behandeling zou u starten?

A. Chloorambucil-Rituximab B. Chloorambucil-Ofatumumab of Chloorambucil-

Obinutuzumab C. Bendamustine-Rituximab D. Ibrutinib

Vraag 3

• Welke behandeling bij recidief CLL?

A. Chloorambucil-Rituximab B. Chloorambucil-Ofatumumab of Chloorambucil-

Obinutuzumab C. Bendamustine-Rituximab D. Ibrutinib

Keuze volgens richtlijn bij laat recidief

• Laat recidief na FCR of Benda-R is 24-36 maanden

• Laat recidief na CLB-anti CD20 is 6-12 maanden

• Bij laat recidief gelden dezelfde argumenten voor behandelkeuze als in 1e lijn wat betreft fitheid en toxiciteit.

• Benda-R goed alternatief voor FCR

• Per 1 januari 2017 is er een nieuwe add-on beleid: Voor obinutuzumab, ofatumumab en bendamustine is er

nu een aanspraakstatus voor 2e lijnsbehandeling CLL

Casus vervolg

Wat te doen bij vroeg recidief of 17p-/TP53?

Vraag 4

• Welke behandeling zou u starten?

A. Chloorambucil-anti CD20 B. Bendamustine-Rituximab C. Ibrutinib D. iets anders

Vraag 4

• Welke behandeling bij hoog risico CLL?

A. Chloorambucil-antiCD20 B. Bendamustine-Rituximab C. Ibrutinib D. iets anders (R-idelalisib of venetoclax)

Keuze volgens richtlijn bij del17p of TP53-mutatie of vroeg recidief

• Kinase remmer: 1e keus Ibrutinib, 2e keus idelalisib-R

Keuze op basis van toxiciteit • Ibrutinib:

– Echymoses en hematomen, geen ernstige bloedingen – In studie geen patiënten met vitamine K antagonisten en ibrutinib stop 3-7 dagen

voor operatie – Atriumfibrilleren en hypertensie

• Idelalisib-R: – Ernstige infecties, waaronder PCP en CMV reactivatie – Noodzaak voor PCP profylaxe en 6 maanden ten minste elke 2 weken controle

op neutropenie, 3 maanden elke 2 weken leverenzymen – Colitis, pneumonitis, huidtoxiciteit

• Venetoclax: – Tumor lysis syndroom: ramp-up dosering 1 x per week ophogen (20mg, 50mg,

100mg, 200mg, 400mg)

Afsluiting casus

• Er wordt gekozen voor R-idelalisib (ivm bloedingsrisico ibrutinib bij antistolling)

• Na passagere leukocytose goede respons

• Geen klachten/bijwerkingen