Roflumilasten el

tratamiento de la EPOC

Jose Luis Izquierdo Alonso

Hospital Universitario de Guadalajara, 

FEV1

Abandono de tabaco, actividad física, vacunacionesAbandono de tabaco, actividad física, vacunaciones

Broncodilatadores solos o en combinación

Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación

Teofilina

Oxígeno domiciliario

Cirugía

leve moderada grave

¿Síntomas, tratamiento?

muy grave

EPOC

Humo del tabaco

Macrófago alveolar

Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)

Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)

Neutrófilo

ProteasasProteasas-

α1-antitripsina,SLPI,TIMPs

linfocitoCD8+

Elastasa Neutrofílica,catequinas,metaloproteasas de matriz extracel.

Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)

Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)

Destrucción de la pared alveolar(enfisema)

Destrucción de la pared alveolar(enfisema)

Barnes, 1998

?

Mecanismos Patogénicos en la EPOC¿Donde están las dianas terapeúticas?

InhibidoresDe Proteasas

InhibidoresDe Proteasas

“Me too”: OTROS TRATAMIENTOS BRONCODILATADORES EN DESARROLLO

Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181‐94.

TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS EN LA EPOC

Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:• Anti‐TNF: No eficaz• Anti‐IL8: No eficaz• Antagonistas LTB4: No eficaz• Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico

Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:• Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)• Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico• Inhibidores JAK: en desarrollo clínico• Inhibidores del NF‐kB: No eficaz y tóxico

Roflumilast

NF2CHO

O

O

NH

Cl

Cl

NF2CHO

O

O

NH

Cl

Cl

O

roflumilast Roflumilast N‐oxide

Reprinted from Structure, Vol 12, Card et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases, 2233‐2247, Copyright 2004, with permission from Elsevier.  6

Inhibición de la PDE4

P P P

P

PDE4 

Células estructurales ↓Células inflamatorias

PDE4 Inhibitor

Vignola. Respir Med . 2004;98:495‐503.7

PDE4Inhibitor

EosinophilsNeutrophil

PAF; LTB4; ROS;; CD11b

IL-5; LTC4; ROS; CD11b

Endotelial Cells

Linfocyte T

Monocyte

Macrophage /Dendritic Cells

Mastocyte/ Basophil

Smooth muscle cells

TNFα; IL-10↑; LTB4

permeabilityE-selectin; VCAM-1

proliferation; GM-CSF;Rantes; relaxation↑

proliferation; citocines(IL-2, -4, -5, -13, IFNγ)

TNFα; ROS

LTC4; PGD2; histamine;citocines (IL-4, -5, -13)

MIP-1α; GM-CSF

Roflumilast en EPOC moderada‐grave: Estudio M2‐107 (RECORD)

• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo

• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas

• Pacientes

– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico

– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador

• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo

• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas

• Pacientes

– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico

– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador

Roflumilast 500 µg OD

24 semanas

Período Basal

4 semanas Placebo OD

SeguimientoRoflumilast 250 µg ODPlacebo OD

Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 

Roflumilast mejora el FEV1 en pacientes con EPOC

Placebo

Cambiode

l  FEV 1

respecto

al basal (m

L)

0

‐50

50

75

100

25

‐25

125

Roflumilast 500 µg

Roflumilast 250 µg

LS Mean and SEM

***

*

**

*

***

*

**

0 8 112 6 20 244Tiempo (semanas)

* P<0.05 versus baseline 10Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 

Med

ia de exacerbacion

espo

rpacien

te

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0.2

0

1.4

1.131.03

0.75

P=0.0029 for overall trend Roflumilast vs Placebo

Roflumilast reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC

Placebo Roflumilast250 µg

Roflumilast500 µg

Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 11

TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES * 111 112 POOL 

0.692

0.537

0.6100.595

0.455

0.523

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

606 567 753 760 1359 1327n:

Δ = ‐14.0%(CI ‐29;5)p = 0.1294

Δ = ‐15.2%(CI ‐30;2)p = 0.0847

Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257

Exacerbacion

es/paciente/año

placebo roflumilast

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, Abstract  COPD 712

TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES* - POR FENOTIPO

M2‐111 & M2‐112 – análisis conjunto

0.659 0.610

0.4860.523

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8Δ = ‐1.1%(CI ‐22;25)p = 0.9253

Δ = ‐26.2%(CI ‐38;12)p = 0.0010

Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257

Pacientes conEnfisema

Pacientes conBronquitis Crónica 

±Enfisema Todos los pacientes

0.5790.586

n:               413                352 847               817                           1359b 1327b

Exacerbacion

es/paciente/año

placebo roflumilast*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, Abstract  COPD 713b incluye también a pacientes en los que no está disponible las características de su enfermedad

Roflumilast Enhanced Programme in COPD

[M2‐124]

[M2‐125]

• 1 year pivotal trials

‐ Placebo controlled‐ Exacerbation Reduction‐ Severe/ very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF, 

Goehring UM, et al. Lancet2009;374:685–694

• 6-month trials- Concomitant treatment with

bronchodilator- [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]

- Moderate/severe/very severe patients

- Fabbri LM, Calverley PMA , Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703

[M2‐127]

FEV1 (post‐bronchodilator) ≤ 50% of predicted

[M2‐128]

Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind

Run‐in4 weeks

Treatment52 weeks

placebo o.d.

V0 R VE FU

roflumilast 500µg o.d.

Allowed concomitant medication: LABA or short‐acting anticholinergicsTargeting a proportion of ~ 50% of all patients on LABAParticipating Countries: Australia, Austria, Canada, France, Germany, Hungary, 

Italy, India, Russia, Romania, South Africa, Spain, Poland, United Kingdom, USA

Follow up2 weeks

V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit end FU: Follow 

FEV1 Pre‐ & Post‐Broncodilatador (pooled 

analysis)

1

1.1

1.2

0 8 20 36 44 52Semanas

Med

ia FEV

1[L]

placebo (pre) roflumilast 500µg (pre)placebo (post) roflumilast 500µg (post)

4 12 28

1536 1473 1336 1262 1210 1152 1100 1061 1024 roflumilast*

1554 1506 1419 1375 1306 1241 1167 1102 1072 placebo*

EPOC: Exacerbaciones(Moderadas o graves, pooled analysis)

Mean r ate of e

xacerbation s pe r patient 

per yea r

RR 0.83 (0.75 to 0.92)p = 0.0003

1.5

1.37 1.14

‐ 17%(CI ‐25;‐8)p = 0.00031

0.5

0

placebo roflumilast 500µg 

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES ‐ SUBGRUPO LABA

0Tas a m

e dia de exa cerbacion

e s(m

o derada s o graves) po r paciente y año

� = ‐ 20.7%(IC ‐31;‐9)p=0.0011

1

2

1.55 1.23

M2‐124 & M2‐125 – análisis conjunto

LABA+placebo

LABA+roflumilast

n:                       793          749 * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave

Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A443519

Roflumilast Enhanced Programme in COPD

1 year pivotal trials

‐ Placebo controlled‐ Exacerbation reduction‐ Severe/very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF, 

Goehring UM,  et al. Lancet2009;374:685–694

[M2‐124]

[M2‐125]

[M2‐127]

[M2‐128]

6 month trials- Concomitant treatment with

bronchodilator[salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]

- Moderate/severe/patients- Fabbri LM, Calverley PMA,

Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703

FEV1 (post‐bronchodilator) between ≥ 40% and ≤ 70 %

M2‐127 & M2‐128 – Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind

roflumilast 500µg o.d.

Participating Countries: Austria, Belgium, Canada, France, Germany, Hungary, Italy, South Africa, Spain, The Netherlands, United Kingdom

Run‐in4 weeks

Treatment24 weeks

M2‐127: salmeterol 50 µg b.d. as maintenance for all patientsM2‐128: tiotropium 18 µg o.d.as maintenance for all patients  

V0 R VE FU

Follow up2 weeks

placebo o.d.

V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit endFU: Follow up

FEV1Pre‐broncodilatador (time‐course)

RoflumilastPlacebo

M2‐127salmeterol

1.3

1.4

1.5

1.6

sal + placebo sal + roflumilast 500µg 

466467

455463

410437

389419

374403

359384

0 8 244 12 18

Semanas

Cambio med

io  en el   preFEV 1

[L]

Pre‐broncodilatador FEV1 (time‐course)

1.4

1.5

1.6

1.7

M2‐128tiotropio

371372

364363

343352

325350

318347

310333

0 8 244 12 18

Semanas

RoflumilastPlacebo

tio + placebo tio + roflumilast 500µg 

Cambio med

io  en el preFEV 1

[L]

Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: moderada y grave

Hazard ratio = 0.6(CI0.4;0.9)p = 0.0067

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 4 8 12 24

M2‐127 salmeterol 

18

Semanas

Prop

orción

de pacientes

sin exacerbación

sal + placebo sal + roflumilast 500µg 

Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: leve, moderada o grave

M2‐128 tiotropio

Hazard ratio = 0.7(CI 0.5;1.0)p = 0.0264

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 4 8 12 2418

Semanas

Prop

orción

de pacientes

sin exacerbacion

es

tio + placebo tio + roflumilast 500µg 

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* 

Todos CIs: sí CIs: no

Tas a

me d

ia de exa cerb acion

espp

rpac ien

tey año

0,5

0

1

� = ‐ 18.8 %(IC ‐31;‐4)p = 0.0137

0.520.61

� = ‐ 14.3 %(IC ‐25;‐0.02)p = 0.0257

0.720.89 0.420.46

� = ‐ 7.7 %(IC ‐39;20)p = 0.5504

CIs + placebo CIs + roflumilast

n:             1359      1327                              813   809                               546         518

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48

26

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* SUBGRUPO: EPOC ASOCIADA A BRONQUITIS CRÓNICA

T

Todos CIs: sí CIs: no

asame d

ia de exa cerb acion

espp

rpac ien

tey año

� = ‐ 30.2 %(IC ‐44;‐13)p = 0.0012

0.39

� = ‐ 15.5 %(IC ‐39;17)p = 0.3103

0.49 0.61

� = ‐ 26.2 %(IC ‐38;‐11)p = 0.0010

0

0,5

1

0.66 0.87 0.46

CIs + placebo CIs + roflumilast

n:             847        817                            493     492                            354       325

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48 27

Comparativa de efecto de DAXAS vs CIs añadidos al broncodilatador

Incidencia de AEs (≥ 2.5%)*

*descending order of M2‐125

M2-124 M2-125roflumilast

500µg(n=769)

placebo(n=755)

roflumilast 500µg

(n=778)

placebo(n=790)

EPOC 9% 11% 11% 15%

Diarrea 8% 3% 9% 3%

Pérdida de peso 12% 3% 8% 3%

Nasofaringitis 7% 7% 5% 6%

Infección tracto respiratorio superior

2% 3% 4% 5%

Cefalea 3% 2% 3% 1%

Neumonia 2% 2% 3% 2%

Fuente: Daxas ® 22‐(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary‐ Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary‐AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208712.pdf

Cambio en peso – IMC (pooled analysis)

Bajo peso   Normalsobrepeso

Obeso

127

134

∆ ‐2.01(–2.848, –1.172)

∆ ‐1.76(–2.114, –1.406)

∆ ‐3.11(–3.880, –2.340)

∆ ‐2.09(–2.529, –1.651)

605 572 462 475 316 317

Roflumilast vs placebo

placebo roflumilast 500 µg 

Cambio en

 peso [kgl]

IMC: bajo peso, ≤18; normal, 18 to ≤25; sobrepeso, 25 to ≤30; obeso, >30 kg/m2

Terapias antitabaco. Actividad física regularVacunasBroncodilatadores inhalados. TiotropioCorticoides inhalados (con LABA). Evitar dosis elevadas de CIRoflumilastRehabilitaciónOxígeno/soporte ventilatorio

EPOC: Presente …….y futuro

Bronquitis crónica

Enfisema

Rápido deterioro clínico y funcional

Hiperreactivo

Complicaciones Enfermedades asociadas

Todos

•Asociación de broncodilatador y Roflumilast•Valorar mucolíticos (Carbocisteína o NAC)

•Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado

•Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación•Alfa 1 AT en sujetos con déficit

•Ninguna medida aislada salvo dejar de fumar ha demostrado un claro beneficio sobre  la caida del FEV1. Optimizar tratamiento.

•Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada•Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas.