saŽetak karakteristika leka · 2019-12-06 · evaluacija neželjenih događaja koji su možda bili...

Broj rešenja: 515-01-01175-14-001 od 27.04.2015. za lek Priligy® 30, film tablete, 3 x (30mg)


1 od 21

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Priligy® 30, film tabete, 30 mg

Pakovanje: ukupno 3 film tabete, blister, 1 x 3 film tablete

ukupno 6 film tabeta, blister, 2 x 3 film tablete

Ime leka, oblik, jačina i pakovanje

Proizvođač: Menarini – Von Heyden GmbH

Adresa: Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Nemačka

Podnosilac zahteva: PREDSTAVNIŠTVO BERLIN-CHEMIE AG BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Adresa: Milutina Milankovića 19a/II sprat, Beograd-Novi Beograd



2 od 21

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)Priligy® 30, 30 mg, film tablete

INN: Dapoksetin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAVJedna film tableta sadrži: 30mg dapoksetina (u obliku dapoksetin- hidrohlorida ) Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo: laktoza, monohidrat. Jedna tableta od 30 mg sadrži 45,88 mg laktoze.

Za listu svih pomoćnih supstanci videti deo 6.1.3. FARMACEUTSKI OBLIKFilm tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetlosive boje, sa utisnutom oznakom „30“ unutar trougla na jednoj strani tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Priligy 30 je indikovan za lečenje prevremene ejakulacije (PE) kod odraslih muškaraca starosti od 18 do 64godine.Priligy 30 se sme propisivati samo pacijentima koji zadovoljavaju sledeće kriterijime:

vreme odlaganja intravaginalne ejakulacije (intravaginal ejaculatory latency time, IELT) manjeod dve minute; i

perzistentna ili rekurentna pojava ejakulacije pri minimalnoj seksualnoj stimulaciji, pre,tokom ili ubrzo nakon penetracije, ranije nego što to pacijent želi; i

izražena zabrinutost ili teškoće u odnosima s drugima, kao posledica prevremene ejakulacije; slaba kontrola ejakulacije; i anamneza prevremene ejakulacije u većini pokušaja polnog odnosa u prethodnih 6 meseci.

Priligy 30 treba uzeti samo po potrebi, pre očekivane seksualne aktivnosti. Priligy 30 se ne smepropisivati za odlaganje ejakulacije muškarcima kojima nije dijagnostikovana prevremena ejakulacija.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli muškarci (od 18 do 64 godine)

Preporučena početna doza za sve pacijente je 30 mg, uzeta prema potrebi, otprilike jedan do tri satapre seksualne aktivnosti. Lečenje Priligy 30 tabletama ne treba započeti dozom od 60 mg.

Priligy 30 nije namenjen za kontinuirano, svakodnevno korištenje. Priligy 30 treba uzeti samo kada seočekuje seksualna aktivnost. Priligy 30 se ne sme uzeti više od jednom unutar 24 sata.

Ako individualni odgovor na 30 mg nije dovoljan, i ako kod pacijenta nije bilo umerenih do teškihneželjenih reakcija niti prodromalnih simptoma koji bi upućivali na sinkopu, doza se može povećati domaksimalne preporučene doze od 60 mg, uzete prema potrebi, oko jedan do tri sata pre seksualne



3 od 21

aktivnosti. Incidenca i težina neželjenih dejstava veće su pri primeni doze od 60 mg.

Ako su se kod pacijenta pri primeni početne doze javile ortostatske reakcije, doza se ne sme povećati na 60 mg (videti deo 4.4).

Nakon prve četiri nedelje terapije Priligy 30 tabletama (ili barem nakon 6 uzetih doza leka) lekar morapažljivo proceniti odnos koristi i rizika za svakog pacijenta individualno, kako bi odredio da li je opravdanonastaviti lečenje Priligy 30 tabletama.

Podaci o efikasnosti i bezbednosti leka Priligy 30 primenjivanog duže od 24 nedelje su ograničeni.Kliničku potrebu za nastavkom lečenja kao i odnos koristi i rizika lečenja lekom Priligy 30 treba ponovno proceniti barem na svakih šest meseci.

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)Efikasnost i bezbednost Priligy 30 tableta nisu ispitane kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (videti deo 5.2).

Pedijatrijska populacijaPrimena Priligy 30 tableta za indikaciju prevremene ejakulacije nije opravdana u navedenoj populaciji.

Pacijenti s poremećajem funkcije bubregaSavetuje se oprez kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Primena leka Priligy 30se nepreporučuje pacijentima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti delove 4.4 i 5.2).

Pacijenti s poremećajem funkcije jetrePriligy 30 je kontraindikovan kod pacijenata s umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pughklasa B i C) (videti delove 4.3 i 5.2).

Pacijenti za koje se zna da su slabi CYP2D6 metabolizeri ili pacijenti koji se leče jakim CYP2D6inhibitorimaSavetuje se oprez ako se doza poveća na 60 mg kod pacijenata za koje se zna da imaju genotipslabih CYP2D6 metabolizera, kao i kod onih koji se istovremeno leče jakim CYP2D6 inhibitorima(videti delove 4.4, 4.5 i 5.2).

Pacijenti koji se leče umerenim ili jakim CYP3A4 inhibitorimaIstovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora je kontraindikovana. Pacijentima koji se istovremeno lečeumerenim CYP3A4 inhibitorima dozu treba ograničiti na 30 mg, a savetuje se i oprez (videti delove 4.3, 4.4 i 4.5)

Način primeneZa oralnu primenu. Tablete treba progutati cele, da bi se izbegao gorak ukus. Preporučuje se da se tableteprogutaju s najmanje jednom punom čašom vode. Priligy 30 se može uzeti sa hranom ili bez nje (videti deo5.2).

Mere opreza koje treba preduzeti pri rukovanju ili primeni leka

Pre početka lečenja videti deo 4.4 koji se odnosi na ortostatsku hipotenziju.



4 od 21

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u delu 6.1.

Značajna patološka stanja srca, kao što su: srčana insuficijencija (NYHA stepen II-IV), smetnje sprovođenja poput AV-bloka ili sindroma bolesnog sinusnog čvora, značajna ishemijska bolest srca, značajna valvularna bolest, sinkopa u anamnezi.

Manija ili teška depresija u anamnezi.

Istovremeno lečenje inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitorima) ili primena Priligy 30 tableta u roku kraćem od 14 dana od prekida lečenja sa MAO inhibitorima. Slično tome, ne sme se započeti terapija MAO inhibitorima u roku kraćem od 7 dana od prestanka uzimanja leka Priligy 30 (videti deo 4.5).

Istovremeno uzimanje tioridazina, ili primena Priligy 30 tableta u roku od 14 dana od prekida lečenja tioridazinom. Slično tome, ne sme se započeti terapija tioridazinom u roku kraćem od 7 dana od prestanka uzimanja leka Priligy 30 (videti deo 4.5).

Istovremeno uzimanje inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina [selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja

serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI), tricikličkni antidepresivi

(TCA)] ili drugih lekova/biljnih lekova sa serotonergičkim efektima [npr. L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, litijum, kantarion (Hypericum perforatum)] ili primena Priligy 30 tableta u roku kraćem od 14 dana od prekida lečenja tim lekovima/biljnim preparatima. Slično tome, ne sme se započeti terapija tim lekovima/biljnim preparatima u roku kraćem od 7 dana od prestanka uzimanja leka Priligy 30 (videti deo 4.5).

Istovremeno uzimanje jakih CYP3A4 inhibitora, poput ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, sakvinavira, telitromicina, nefazadona, nelfinavira, atazanavira itd. (videti deo 4.5).

Umereno i teško oštećenje funkcije jetre.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Opšte preporuke

Priligy 30 je indikovan samo za muškarce s prevremenom ejakulacijom koji zadovoljavaju kriterijimenavedene u delovima 4.1 i 5.1. Priligy 30 se ne sme propisivati muškarcima kojima nije dijagnostikovana prevremena ejakulacija. Bezbednost nije ispitana, niti ima podataka o delovanju na odlaganje ejakulacije kod muškaraca koji nemaju prevremenu ejakulaciju.

Ostali oblici seksualne disfunkcije

Muškarce s drugim oblicima seksualne disfunkcije, uključujući erektilnu disfunkciju, lekar trebapažljivo da pregleda pre početka lečenja. Priligy 30 ne smeju uzimati muškarci s erektilnom disfunkcijom (ED) koji uzimaju PDE5 inhibitore (videti deo 4.5).

Ortostatska hipotenzija



5 od 21

Pre početka lečenja lekar mora da obavi detaljan medicinski pregled pacijenta, uključujućiproveru da li ima ortostatskih događaja u anamnezi. Pre početka lečenja treba obaviti i ortostatski test(krvni pritisak i puls u ležećem i uspravnom položaju). U slučaju dokumentovane ortostatske reakcije ilisumnje na nju prema anamnezi, lečenje tabletama Priligy 30 treba izbegavati.

Ortostatska hipotenzija je prijavljena tokom kliničkih ispitivanja. Lekar propisivač treba unapredda upozori pacijenta da, ako se ubrzo nakon ustajanja pojave prodromalni simptomi poputošamućenosti, odmah legne, tako da mu glava bude niže od preostalog dela tela, ili da sedne takoda mu glava bude između kolena dok simptomi ne prođu. Lekar propisivač treba da obavestiti pacijenta i o tome da ne ustaje naglo nakon dužeg ležanja ili sedenja.

Suicid/suicidalne misli

Antidepresivi, uključujući SSRI, povećali su, u odnosu na placebo, rizik od suicidalnih misli isuicidalnosti u kratkotrajnim ispitivanjima kod dece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajemi drugim psihijatrijskim poremećajima. Kod odraslih ispitanika starijih od 24 godine kratkotrajnaispitivanja nisu pokazala povećanje rizika od suicidalnosti pri uzimanju antidepresiva, u poređenju saplacebom. U kliničkim ispitivanjima Priligy 30 tableta u lečenju prevremene ejakulacije nije bilo jasnih dokaza koji bi upućivali na suicidalnost povezanu s lekom. Evaluacija neželjenih događaja koji su možda bili povezanisa suicidom procenjena je algoritmom kolumbijske klasifikacije procene suicida (Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA)), Montgomery- Asberg skalom depresije (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) i Beckovim upitnikom depresije (Beck Depression Inventory-II).

Sinkopa

Pacijente treba upozoriti da izbjegavaju situacije u kojima može doći do povređivanja, uključujućiupravljanje vozilima i rad na opasnim mašinama, ukoliko se pojave sinkopa ili prodromalni simptomi poputvrtoglavice i ošamućenosti (videti deo 4.8).

Mogući prodromalni simptomi, poput mučnine, vrtoglavice/ošamućenosti i dijaforeze, prijavljeni sučešće kod pacijenata koji su uzimali Priligy 30, u poređenju sa onima koji su uzimali placebo.

U kliničkim ispitivanjima, za slučajeve sinkope okarakterisane kao gubitak svijesti, sa bradikardijom i sinusnimzastojem, koji su primećeni kod pacijenata koji su nosili Holter EKG, smatra se da su bili vazovagalne etiologije. Većina slučajeva dogodila se tokom prva tri sata nakon uzimanja leka, nakon prve doze, ili su pak bili udruženi s postupcima samog ispitivanja, sprovođenim u kliničkom okruženju (npr.vađenje krvi, ortostatski manevri imjerenja krvnog pritiska). Mogući prodromalni simptomi, poput mučnine, vrtoglavice, ošamućenosti, palpitacija, astenije, konfuzije i dijaforeze, uopšteno su se javljali unutar prva tri sata nakon uzimanja doze i često su prethodili sinkopi. Pacijenti moraju bili svesni da se tokom uzimanja Priligy 30 tableta sinkopa može javiti bilo kada, s prodromalnim simptomima ili bez njih. Lekar propisivač treba da upozori pacijenta na važnost održavanja adekvatne hidratacije i da mu objasni kako da prepozna prodromalne znakove i simptome, kako bi se smanjila mogućnost teškog povređivanja zbog padova prouzrokovanih gubitkom svesti. Ako se pojave mogući prodromalni simptomi, pacijent mora odmah da legne, tako da mu glava bude niže od preostalog dela tela, ili da sedne tako da mu glava bude između kolena, i da ostane u tom položaju dok simptomi ne prođu. Treba gaupozoriti i da, ako se javi sinkopa ili drugi efekti na CNS, izbegava situacije u kojima je mogućepovređivanje, uključujući upravljanje vozilima i rad na opasnim mašinama (videti deo 4.7).

Pacijenti s faktorima kardiovaskularnog rizika



6 od 21

Ispitanici sa prisutnom kardiovaskularnom bolesti bili su isključeni iz 3. faze kliničkih ispitivanja. Rizikod neželjenih kardiovaskularnih ishoda zbog sinkope (srčana sinkopa i sinkopa zbog drugih razloga)povećan je kod pacijenata sa strukturnom kardiovaskularnom bolesti (npr. dokumentovana opstrukcijaizlaznog trakta, valvularna bolest srca, karotidna stenoza i koronarna arterijska bolest). Nema dovoljno podataka da bi se odredilo da li se taj povećan rizik odnosi i na vazovagalnu sinkopu kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolesti.

Uzimanje s „rekreativnim“ drogama

Pacijente treba savetovati da Priligy 30 ne kombinuju sa „rekreativnim“ drogama.„Rekreativne“ droge sa serotonergičkom aktivnošću, poput ketamina, metilendioksimetamfetamina(MDMA) i dietilamin lizergične kiseline (LSD), mogu dovesti do potencijalno ozbiljnih reakcija akose kombinuju s Priligy 30 tabletama. U te reakcije se, između ostalog, ubrajaju aritmija, hipertermija iserotoninski sindrom. Istovremeno uzimanje Priligy 30 tableta i „rekreativnih“ droga sa sedativnimdelovanjem, poput narkotika i benzodiazepina, može dodatno da pojača somnolenciju i vrtoglavicu.

Etanol

Pacijente treba savetovati da ne uzimaju Priligy 30 u kombinaciji s alkoholom.

Kombinovanje alkohola sa dapoksetinom može da pojača s alkoholom povezana neurokognitivnadejstva, ali i neurokardiogene neželjene događaje poput sinkope, čime se povećava i rizik od slučajnogpovređivanja. Pacijente zato treba savetovati da izbegavaju alkohol dok uzimaju Priligy 30 (videti delove 4.5 i 4.7).

Lekovi s vazodilatatornim svojstvima

Priligy 30 treba propisivati sa oprezom pacijentima koji uzimaju lekove s vazodilatatornim svojstvima (npr. antagonisti alfa-adrenergičkih receptora i nitrati), zbog moguće smanjene ortostatske tolerancije (videti deo 4.5).

Umereni CYP3A4 inhibitori

Savetuje se oprez pacijentima koji uzimaju umerene CYP3A4 inhibitore; njima je doza ograničena na 30 mg (videti delove 4.2 i 4.5).

Jaki CYP2D6 inhibitori

Ako se doza poveća na 60 mg kod pacijenata koji uzimaju jake CYP2D6 inhibitore, ili kod onih pacijenata za koje se zna da imaju genotip slabih CYP2D6 metabolizera, savetuje se oprez. Kod tih pacijenata se nivoizloženosti leku može povećati, što može povećati incidencu i težinu dozno zavisnih neželjenih događaja (videti delove 4.2, 4.5 i 5.2).

Manija

Priligy 30 ne treba da uzimaju pacijenti s anamnezom manije/hipomanije ili bipolarnog poremećaja, asvaki pacijent koji razvije simptome tih poremećaja treba da prekine njegovo uzimanje.

Konvulzije

Zbog sposobnosti SSRI lekova da snize prag za nastanak konvulzija, treba prekinuti primenu Priligy 30 tableta



7 od 21

kod svakog pacijenta kod kojeg se pojave konvulzije i izbegavati njegovu primenu kod pacijenata s nestabilnom epilepsijom. Pacijente s dobro kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti.

Pedijatrijska populacija

Priligy 30 se ne sme davati osobama mlađim od 18 godina.

Depresija i/ili psihijatrijski poremećaji

Muškarce s prisutnim znacima i simptomima depresije treba proceniti pre započinjanja terapije sa Priligy 30tabletama, kako bi se isključili nedijagnostikovani depresivni poremećaji. Uzimanje Priligy 30 tabletaistovremeno sa antidepresivima, uključujući SSRI i SNRI, je kontraindikovano (videti deo 4.3). Nepreporučuje se prekid lečenja postojeće depresije ili anksioznosti da bi se počelo lečenje prevremene ejakulacije Priligy 30 tabletama. Priligy 30 nije indikovan za psihijatrijske poremećaje. Muškarci s tom vrstom poremećaja, kao što je šizofrenija, i oni koji istovremeno boluju od depresije, ne smeju uzimati Priligy 30 tablete jer se ne može isključiti pogoršanje simptoma povezanih s depresijom. Do toga može doći zbog prisutnog psihijatrijskog poremećaja ili kao posledica uzimanja leka. Lekari treba da podstiču pacijente da prijave svaku uznemiravajuću misao ili osećanje, a ako se za vreme uzimanja leka pojave znaci ili simptomi depresije, primenu Priligy 30tableta treba prekinuti.

Krvarenje

Bilo je prijava poremećaja krvarenja pri uzimanju SSRI lekova. Savetuje se oprez kod pacijenata kojiuzimaju Priligy 30, naročito pri istovremenoj primeni s lekovima za koje se zna da utiču na funkcijutrombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotijazini, acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antiinflamatornilekovi [NSAIL], antitrombotici) ili s antikoagulansima (npr. varfarin), kao i kod pacijenata sa krvarenjemili poremećajima zgrušavanja u anamnezi (videti deo 4.5).

Poremećena bubrežna funkcija

Primena leka Priligy 30 se ne preporučuje kod pacijenata sa teško oštećenom bubrežnom funkcijom, a savetuje se oprez kodpacijenata sa blago ili umereno oštećenom bubrežnom funkcijom (videti delove 4.2 i 5.2).

Simptomi obustave usled prekida terapije

Kao rezultat naglog prekida lečenja hroničnih depresivnih poremećaja SSRI lekovima prijavljeni susledeći simptomi: disforično raspoloženje, razdražljivost, agitacija, vrtoglavica, senzorni poremećaji (npr.parestezije kao senzacije električnog šoka), anksioznost, konfuzija, glavobolja, letargija, emocionalnalabilnost, nesanica i hipomanija.

Dvostruko slepo kliničko ispitivanje kod ispitanika s preuranjenom ejakulacijom, dizajnirano radiprocene simptoma obustave nakon 62 dana svakodnevnog uzimanja ili uzimanja po potrebi 60 mgPriligy tableta, pokazalo je blage simptome obustave, sa samo malo većom incidencom nesanice ivrtoglavice kod ispitanika koji su nakon dnevnog doziranja prešli na placebo (videti deo 5.1).

Poremećaji na nivou oka



8 od 21

Uzimanje Priligy 30 tableta bilo je povezano sa efektima na oko, poput midrijaze i bola u oku. Pacijenti sapovišenim očnim pritiskom i oni s rizikom od glaukoma zatvorenog ugla Priligy 30 moraju uzimati oprezno.

Intolerancija na laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze iliglukozno -galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakodinamske interakcijePotencijal za interakcije s inhibitorima monoaminooksidaze

Kod pacijenata koji su primali SSRI u kombinaciji s inhibitorom monoaminooksidaze (MAO inhibitor)bilo je prijava ozbiljnih reakcija, ponekad i sa smrtnim ishodom, uključujući hipertermiju, ukočenost,mioklonus, autonomnu nestabilnost s mogućom brzom fluktuacijom vitalnih znakova, te promenementalnog statusa, uključujući ekstremnu agitaciju koja napreduje do delirijuma i kome. Te su reakcijeprijavljene i kod pacijenata koji su nedavno prekinuli lečenje sa SSRI, a zatim počeli da uzimaju MAO inhibitor. Unekim su slučajevima pacijenti imali simptome slične neuroleptičkom malignom sindromu. Podaci odelovanju kombinovane primene SSRI i MAO inhibitora kod životinja upućuju na to da ti lekovi mogudelovati sinergistički na porast krvnog pritiska i izazvati bihevioralnu ekscitaciju. Zato Priligy 30 ne sme da se uzima ukombinaciji s MAO inhibitorom, ili unutar 14 dana od prekida primene MAO inhibitora. Slično tome,ne sme se započeti primena MAO inhibitora unutar 7 dana od prekida primene Priligy 30 tableta (videti deo4.3).Potencijal za interakciju s tioridazinom

Primena samog tioridazina izaziva produženje QTc intervala, što je povezano s ozbiljnim ventrikularnim aritmijama. Izgleda da lekovi koji inhibiraju izoenzim CYP2D6, kao Priligy 30 tablete, inhibiraju metabolizam tioridazina, pa se može očekivati da ma taj način povišeni nivoi tioridazina povećavaju produženje QTc intervala. Priligy 30 se ne sme uzimati u kombinaciji s tioridazinom, ili unutar 14 dana nakon prekida primene tioridazina. Slično tome, ne sme se započeti uzimanje tioridazina unutar 7 dana od prekida primene Priligy 30tableta (videti deo 4.3).

Lekovi/biljni preparati sa serotonergičkim efektima

Kao i kod ostalih SSRI lekova, istovremena primena sa serotonergičkim lekovima/biljnimpreparatima (uključujući MAO inhibitore, L-triptofan, triptane, tramadol, linezolid, SSRI, SNRI, litijum ipreparate kantariona (Hypericum perforatum)) može dovesti do pojave efekata povezanih saserotoninom. Priligy 30 se ne sme uzimati u kombinaciji s drugim SSRI, MAO inhibitorima ni drugim serotonergičkim lekovima/biljnim preparatima, ili unutar 14 dana od prekida njihove primene. Slično tome, ne sme se započeti primena tih lekova/biljni preparata unutar 7 dana od prekida primene Priligy 30 tableta (videti deo 4.3).

Lekovi koji djeluju na CNSUzimanje Priligy 30 tableta u kombinaciji sa lekovima koji djeluju na CNS (npr. antiepileptici,antidepresivi, antipsihotici, anksiolitici, sedativni hipnotici) nije sistematično procenjeno kod pacijenata sa



9 od 21

prevremenom ejakulacijom. Stoga se savetuje oprez u slučaju potrebe za istovremenom primeneom Priligy 30tableta s tim lekovima.

Farmakokinetičke interakcijeEfekti istovremeno primijenjenih lekova na farmakokinetiku dapoksetina

In vitro ispitivanja na jetrenim, bubrežnim i crevnim mikrozomima čoveka upućuju na to da se dapoksetin metaboliše prvenstveno posredstvom CYP2D6, CYP3A4 i flavin monooksigenaze 1 (FMO1). Zato, inhibitori tih enzima mogu da smanje klirens dapoksetina.

CYP3A4 inhibitori

Jaki CYP3A4 inhibitori. Primena ketokonazola (200 mg dva puta na dan tokom 7 dana) povećala jeCmax i PIKinf dapoksetina (60 mg u jednokratnoj dozi) 35%, odnosno 99%. Uzimajući u obzirdoprinos nevezanog dapoksetina i dezmetildapoksetina, Cmax aktivne frakcije može se povećati za oko25%, a PIK udvostručiti ako se dapoksetin uzme istovremeno sa jakim inhibitorima CYP3A4.

Cmax i PIK aktivne frakcije mogu se povećati i znatno više kod dela populacije s nedostatkomfunkcionalnog CYP2D6 enzima, to jest kod slabih CYP2D6 metabolizera ili u kombinaciji s jakimCYP2D6 inhibitorima.

Zato je kontraindikovano istovremeno uzimanje Priligy 30 tableta i jakih CYP3A4 inhibitora, kao što suketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, nefazodon, nelfinavir i atazanavir(videti deo 4.3).

Umereni CYP3A4 inhibitori. Pri istovremenom uzimanju sa umerenim CYP3A4 inhibitorima (npr.eritromicin, klaritromicin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem)takođe se može značajno povećati izloženost dapoksetinu i dezmetildapoksetinu, posebno kod slabihCYP2D6 metabolizera. Ako se kombinuje s bilo kojim od tih lekova, maksimalna doza dapoksetinatreba da bude 30 mg (videti delove 4.2 i 4.4 kao i tekst u nastavku).

Te dve mere su primenjive za sve pacijente, osim ako se genotipizacijom ili fenotipizacijom pokaže da jereč o brzom CYP2D6 metabolizeru. Pacijentima koji su dokazano brzi CYP2D6 metabolizeripreporučuje se maksimalna doza od 30 mg, ako se dapoksetin uzima istovremeno sa jakim inhibitoromCYP3A4. Savetuje se oprez ako se dapoksetin u dozi od 60 mg uzima istovremeno sa umereniminhibitorom CYP3A4.

Jaki CYP2D6 inhibitori

Cmax i PIKinf dapoksetina (60 mg u jednokratnoj dozi) povećali su se 50%, odnosno 88% u prisustvufluoksetina (60 mg/dan tokom 7 dana). Uzimajući u obzir nevezani dapoksetin i dezmetildapoksetin,Cmax aktivne frakcije može se povećati oko 50%, a PIK aktivne frakcije udvostručiti, ako sedapoksetin uzme istovremeno sa jakim CYP2D6 inhibitorima. Taj porast Cmax i PIK aktivne frakcijesličan je onom koji se očekuje kod slabih CYP2D6 metabolizera i može rezultirati povećanomincidencom i težinom dozno zavisnih neželjenih događaja (videti deo 4.4).

PDE5 inhibitori

Priligy 30 ne smeju da uzimaju pacijenti koji koriste PDE5 inhibitore zbog mogućnosti smanjenja ortostatske



10 od 21

tolerancije (videti deo 4.4). Farmakokinetika dapoksetina (60 mg) u kombinaciji s tadalafilom (20 mg)i sildenafilom (100 mg) evaluirana je u ukrštenom ispitivanju primene pojedinačne doze. Tadalafil nije uticao nafarmakokinetiku dapoksetina. Sildenafil je prouzrokovao male promene farmakokinetike dapoksetina(22 % porast PIKinf i 4 % porast Cmax), za koje se ne očekuje da budu klinički značajne.

Pri istovremenoj primeni Priligy 30 tableta s PDE5 inhibitorima može doći do ortostatske hipotenzije (videti deo 4.4). Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost primene Priligy 30 tableta kod pacijenata sa prevremenomejakulacijom i erektilnom disfunkcijom, koji su istovremeno lečeni Priligy 30 tabletama i PDE5 inhibitorima.

Efekti dapoksetina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

Tamsulosin

Istovremena primena jednokratne ili višekratnih doza od 30 mg ili 60 mg dapoksetina kod pacijenata kojisu svaki dan uzimali i tamsulosin, nije izazvala promene farmakokinetike tamsulosina. Dodavanjedapoksetina tamsulosinu nije promenilo ortostatski profil i nije bilo razlika u ortostatskim efektimaizmeđu tamsulosina samog i onog kombinovanog sa 30 mg ili 60 mg dapoksetina. Ipak se Priligy 30 morapropisivati s oprezom pacijentima koji uzimaju antagoniste alfa-adrenergičkih receptora, zbog mogućesmanjene ortostatske tolerancije (videti deo 4.4).

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6

Primenom višekratnih doza dapoksetina (60 mg/dan tokom 6 dana), nakon kojih je usledilajednokratna doza od 50 mg dezipramina, povećale su se srednje Cmax i PIKinf dezipramina oko 11%,odnosno 19% u poređenju sa samim dezipraminom. Dapoksetin može izazvati slično povećanjeplazma koncentracija ostalih lekova koji se metabolišu posredstvom CYP2D6. Po svemu sudeći,klinički značaj toga je mali.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP3A4

Pri primeni višekratnih doza dapoksetina (60 mg/dan tokom 6 dana) smanjio se PIKinf midazolama (8 mg

u jednokratnoj dozi) za oko 20% (raspon - 60 do +18%). Izgleda da je za većinu pacijenata klinički značaj tog

efekta namidazolam mali. Povećanje aktivnosti CYP3A moglo bi biti klinički značajno kodnekih pojedinaca koji istovremeno uzimaju lek koji se uglavnom metaboliše posredstvom CYP3A ikoji ima usku terapijsku širinu.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Pri primeni višekratnih doza dapoksetina (60 mg/dan tokom 6 dana) nije bilo inhibicije metabolizma omeprazola primenjenog u jednokratnoj dozi od 40 mg. Dapoksetin najverovatnije ne utiče na farmakokinetiku ostalih supstrata enzima CYP2C19.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Dapoksetin primenjen u višekratnim dozama (60 mg/dan tokom 6 dana) nije uticao na farmakokinetiku ili farmakodinamiku gliburida primenjenog u jednokratnoj dozi od 5 mg. Dapoksetin najverovatnije ne utiče na farmakokinetiku ostalih supstrata enzima CYP2C9.



11 od 21

Varfarin i lekovi za koje se zna da utiču na zgrušavanje krvi i / ili funkciju trombocita

Nema podataka o evaluaciji efekata hronične primene varfarina istovremeno sa dapoksetinom. Zato sesavetuje oprez kada se dapoksetin daje pacijentima koji hronično uzimaju varfarin (videti deo 4.4). Ufarmakokinetičkom ispitivanju dapoksetin (60 mg/dan tokom 6 dana) nije uticao na farmakokinetikuili farmakodinamiku (protrombinsko vreme ili INR) varfarina, nakon jednokratne doze od 25 mg.

Bilo je prijava poremećaja krvarenja pri primeni SSRI lekova (videti do 4.4).

Etanol

Istovremena primena jednokratne doze etanola od 0,5 g/kg (otprilike dva pića) nije uticala nafarmakokinetiku dapoksetina (60 mg u jednokratnoj dozi). U svakom slučaju, dapoksetin je u kombinaciji s etanolom pojačao somnolenciju i značajno smanjio subjektivno procenjenu opreznosti (self-rated alertness). Farmakodinamska merenja kognitivnog oštećenja (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) takođe su pokazala aditivni efekat kada se dapoksetin davao istovremeno sa etanolom. Istovremenim uzimanjem alkohola i dapoksetina povećava se verovatnoća pojave ili težina neželjenih reakcija kao što su vrtoglavica, pospanost, usporeni refleksi i sposobnost procenjivanja. Kombinovanjem alkohola i dapoksetina mogu se pojačati navedeni efekti povezani s alkoholom, kao i neurokardiogena neželjena dejstva kao što je sinkopa, čime se povećava rizik od slučajnog povređivanja; zato pacijente treba savetovati da izbegavaju alkohol dok uzimaju Priligy 30 (videti delove 4.4 i 4.7).

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Priligy 30 nije indikovan za primenu kod žena.

Ispitivanja kod životinja ne upućuju na direktne ili indirektne štetne efekte na plodnost, trudnoću iliembrionalni/fetalni razvoj (videti deo 5.3).

Nije poznato da li se dapoksetin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Priligy 30 slabo ili umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Kod ispitanikakoji su primali dapoksetin u kliničkim ispitivanjima prijavljeni su vrtoglavica, poremećaj pažnje, sinkopa, zamagljen vid i somnolencija. Zato, pacijente treba upozoriti da izbegavaju situacije u kojima može doći do povređivanja, uključujući upravljanje vozilima i rad na mašinama.

Kombinovanjem alkohola i dapoksetina mogu se pojačati efekti povezani s alkoholom, kao i neurokardiogena neželjena dejstva kao što je sinkopa, čime se povećava rizik od slučajnog povređivanja. Zato pacijente treba savetovati da izbegavaju alkohol dok uzimaju Priligy 30 (videti delove 4.4 i 4.5).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su sinkopa i ortostatska hipotenzija (videti deo 4.4).

Sledeće neželjene reakcije su najčešće prijavljene u kliničkim ispitivanjima 3. faze i bile su zavisne od doze:mučnina (11,0% i 22,2%, u grupama koje su primale 30 mg, odnosno 60 mg dapoksetina), vrtoglavica(5,8% i 10,9%), glavobolja (5,6% i 8,8%), proliv (3,5% i 6,9%), nesanica (2,1% i 3,9%) i umor(2,0% i 4,1%). Neželjena dejstva koja su najčešće dovodila do prekida uzimanja leka bila su mučnina (2,2%ispitanika koji su uzimali Priligy 30) i vrtoglavica (1,2% ispitanika koji su uzimali Priligy 30).



12 od 21

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost Priligy tableta procenjena je kod 4224 ispitanika s prevremenom ejakulacijom, koji suučestvovali u pet dvostruko slepih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Od 4224 ispitanika,njih 1616 uzimalo je Priligy 30 mg prema potrebi, a 2608 je uzimalo Priligy 60 mg prema potrebi,ili jedanput na dan.

Prijavljene neželjene reakcije prikazane su u tabeli 1.

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija (MedDRA)Organski sistem Veoma često

(> 1/10)Često

( 1/100 do < 1/10)Povremeno

( 1/1000 do < 1/100)Retko

( 1/10000 do < 1/1000)

Psihijatrijskiporemećaji

Anksioznost, agitacija,nemir, nesanica,abnormalni snovi,smanjen libido

Depresija, depresivnoraspoloženje, euforičnoraspoloženje,promenjenoraspoloženje, nervoza,ravnodušnost, apatija,stanje konfuzije,dezorijentacija,poremećeno mišljenje,hipervigilancija,poremećaj spavanja,teškoće suspavljivanjem(nesanica na početkuspavanja), tegobe saodržavanjem sna,noćne more, bruksizam,gubitak libida,anorgazmija

Poremećaji nervnog sistema

Vrtoglavica,glavobolja

Somnolencija,poremećaj pažnje,tremor, parestezija

Sinkopa, vazovagalnasinkopa, posturalnavrtoglavica, akatizija,poremećaj čula ukusa,hipersomnija, letargija,sedacija, snižen nivosvesti

Vrtoglavicanakonnapora,iznenadnopadanje usan

Poremećaji na nivou oka

Zamagljen vid Midrijaza (videti deo4,4), bol u oku,poremećaj vida

Poremećaji na Tinitus Vrtoglavica



13 od 21

nivou uha i centra za ravnotežuKardiološki poremećaji

Sinusni zastoj, sinusnabradikardija, tahikardija

Vaskularni poremećaji

Crvenilo uz osećaj vrućine

Hipotenzija, sistolnahipertenzija, talasi vrućine

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kongestija sinusa,zevanje

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina Proliv, povraćanje,konstipacija,abdominalni bol, bol u gornjem deluabdomena, dispepsija,flatulencija, želudačnetegobe, abdominalnadistenzija, suva usta

Abdominlne tegbe,epigastrične tegobe

Hitnostdefekacije

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Hiperhidroza Pruritus, hladan znoj

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Erektilna disfunkcija

Poremećaj ejakulacije,poremećaj muškogorgazma, parestezijamuških genitalija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Umor, razdražljivost

Astenija, osećajvrućine, osećajuzbuđenosti, osećajnenormalnosti, osećajpijanosti

Laboratorijska ispitivanja

Povišeni krvni pritisak

Ubrzani puls, povišendijastolni krvni pritisak,povišen ortostatski krvnipritisak

Neželjene reakcije prijavljene tokom dugotrajnog, otvorenog produžetka ispitivanja u trajanju od 9 mesecibile su podudarne s onima prijavljenim u dvostruko slepim ispitivanjima, i nisu prijavljene dodatne neželjene reakcije.



14 od 21

Opis odabranih neželjenih reakcijaU kliničkim ispitivanjima je prijavljena sinkopa okarakterisana gubitkom svesti, bradikardijom ili sinusnim zastojem, primećena kod pacijenata koji su nosili Holter EKG, pa je procenjeno da je bila povezana s lekom. Većina slučajeva dogodila se tokom prva tri sata nakon uzimanja doze, i to nakon prve doze, ili je bila udružena s postupcima vezanim za ispitivanje, koji su se sprovodili u kliničkom okruženju (poput vađenja krvi, ortostatskih manevara i merenja krvnog pritiska). Sinkopi su često prethodili prodromalni simptomi (videti deo 4.4).

Izgleda da je pojava sinkope i mogućih prodromalnih simptoma zavisna od doze, sudeći po većojincidenci kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima 3. faze uzimali doze veće od preporučenih.

U kliničkim ispitivanjima je prijavljena ortostatska hipotenzija (videti deo 4.4). Učestalost sinkope udružene sa gubitkom svesti varirala je tokom kliničkog razvoja Priligy tableta, zavisno od ispitivane populacije, i kretala se u rasponu od 0,06% (30 mg) do 0,23% (60 mg) kod ispitanika uključenih u placebom kontrolisana klinička ispitivanja 3. faze, i do 0,64% (sve doze zajedno) u kliničkim ispitivanjima 1. faze kod zdravih dobrovoljaca bez preuranjene ejakulacije.

Ostale posebne populacije

Savjetuje se oprez pri povećavanju doze do 60 mg pacijentima koji istovremno uzimaju jake CYP2D6inhibitore, kao i pri povećavanju doze na 60 mg onima za koje se zna da imaju genotip slabih CYP2D6 metabolizera (videti delove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2).

Simptomi obustave usled prekida terapije

Kao rezultat naglog prekida lečenja hroničnih depresivnih poremećaja SSRI lekovima prijavljeni susledeći simptomi: disforično raspoloženje, razdražljivost, agitacija, vrtoglavica, senzorni poremećaji (npr.parestezije, senzacije poput električnog šoka), anksioznost, konfuzija, glavobolja, letargija, emocionalna labilnost, nesanica i hipomanija.

Rezultati ispitivanja bezbednosti pokazali su malo veću incidencu simptoma obustave u obliku blageili umerene nesanice i vrtoglavice, kod ispitanika koji su nakon 62 dana svakodnevnog doziranja prešli naplacebo.

Prijava sumnji na neželjena dejstvaPrijava sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuiranopraćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije naovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradFaks: +381 11 3951 130Website: www.alims.gov.rsE-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

mailto:[email protected]



15 od 21

Nije prijavljen ni jedan slučaj predoziranja.

U kliničko-farmakološkom ispitivanju Priligy tableta pri dnevnim dozama do 240 mg (dve doze po 120 mg u razmaku od 3 sata) nije bilo neočekivanih neželjenih dejstava. Uopšteno, simptomi predoziranja selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) uključuju serotoninom posredovane neželjene reakcije kao što su: somnolencija, gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje, tahikardija, tremor, agitacija i vrtoglavica.

U slučaju predoziranja treba, prema potrebi, sprovesti standardne potporne mere. Zbog visokog stepenavezivanja za proteine, i velikog volumena distribucije dapoksetin- hidrohlorida, nije verovatno da bi bile odkoristi forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija ili transfuzija. Specifični antidot za Priligy nije poznat.5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostali urološki preparati

ATC: G04BX14

Mehanizam dejstva

Dapoksetin je jaki selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) sa IC50 od 1,12 nM, a njegovi glavni metaboliti kod čoveka, dezmetildapoksetin (IC50 < 1,0 nM) i didezmetildapoksetin (IC50 = 2,0 nM), jednako su ili manje potentni (dapoksetin-N-oksid (IC50 = 282 nM)).

Ejakulacija je kod čoveka primarno posredovana simpatičkim nervnim sistemom. Nervni impulsi zaejakulaciju dolaze iz refleksnog centra u kičmenoj moždini, koji je pod kontrolom moždanog stabla, pod inicijalnim uticajem brojnih jedara u mozgu (medijalna preoptička i paraventrikularna jedra).

Pretpostavlja se da je mehanizam delovanja dapoksetina pri prevremenoj ejakulaciji povezan s inhibicijom ponovnog preuzimanja serotonina u neurone i s posledičnim pojačanim delovanjem neurotransmitera na presinaptičke i postsinaptičke receptore.

Kod pacova dapoksetin inhibira ejakulatorni reflex druge faze ejakulacije, delovanjem na supraspinalnom nivou na lateralno paragigantocelularno jedro. Postganglijska simpatička vlakna, koja inervišu semene vezikule, semevod, prostatu, bulbouretralne mišiće i vrat mokraćne bešike, uzrokuju njihovu koordinisanu kontrakciju kako bi se postigla ejakulacija. Dapoksetin modulira taj ejakulatorni refleks kod pacova.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost Priligy tableta u lečenju prevremene ejakulacije utvrđena je u pet dvostruko slepih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja, u kojima je randomizovan ukupno 6081 ispitanik. Ispitanici su bili starosti od 18 godina i stariji, i imali su anamnezu prevremene ejakulacije u većini polnih odnosa tokom šest meseci pre uključivanja u ispitivanje. Prevremena ejakulacija definisala se prema dijagnostičkim kriterijumima DSM-IV: kratko vreme do ejakulacije (vreme odlaganja intravaginalne ejakulacije [IELT; vreme od penetracije u vaginu do trenutka intravaginalne ejakulacije] 2 minuta, mereno štopericom u četiri ispitivanja), slaba kontrola ejakulacije, izražena zabrinutost ili teškoće u odnosima s drugim osobama zbog tog stanja.

Muškarci s drugim oblicima seksualne disfunkcije, uključujući erektilnu disfunkciju, i oni koji su uzimali druge oblike farmakoterapije za lečenje prevremene ejakulacije, bili su isključeni iz svih ispitivanja.



16 od 21

Rezultati svih randomizovanih ispitivanja bili su konzistentni. Efikasnost je pokazana nakon 12 nedelja lečenja. U jedno ispitivanje bili su uključeni ispitanici i iz Evropske unije i izvan nje, a lečenje je trajalo 24 nedelje. U ispitivanju su randomizovana 1162 ispitanika, od kojih je 385 uzimalo placebo, 388 Priligy 30 mg prema potrebi, a 389 je uzimalo Priligy 60 mg prema potrebi. Srednje vrednosti prosečnih IELT-a na kraju ispitivanja prikazani su u tabeli 2, a kumulativna raspodela ispitanika kod kojih je postignuta barem određen nivo prosečnog IELT-a na kraju ispitivanja prikazana je u tabeli 3. Ostala ispitivanja i objedinjena analiza njihovih rezultata nakon 12 nedelja dali su konzistentne rezultate.

Tabela 2: Srednja vrednost IELT dobijena metodom najmanjih kvadrata i srednja prosečna IELT na kraju ispitivanja*

Prosečan IELT Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg

Srednja vrednost1,05 min 1,72 min 1,91 min

Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

0,6 min**[0,37; 0,72]

0,9 min**[0,66;1,06]

Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata

1,7 min 2,9 min 3,3 min

Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

1,2 min**[0,59; 1,72]

1,6 min**[1,02; 2,16]

*Korištćene su početne vrednosti za ispitanike za koje nije bilo podataka nakon toga.**Statistički značajna razlika (p-vrijednost <= 0,001).

Tabela 3: Ispitanici kod kojih je postignuta određen nivo prosečnog IELT-a na krajuispitivanja*

IELT(minuti)

Placebo%

Priligy 30 mg%

Priligy 60 mg%

≥1,0 51,6 68,8 77,6

≥2,0 23,2 44,4 47,9

≥3.0 14,3 26,0 37,4

≥4,0 10,4 18,4 27,6

≥5,0 7,6 14,3 19,6



17 od 21

≥6,0 5,0 11,7 14,4

≥7,0 3,9 9,1 9,8

≥8,0 2,9 6,5 8,3

* Korištćene su početne vrednosti za ispitanike za koje nije bilo podataka nakon toga.

Stepen produženja IELT-a upoređen je s početnom vrednošću IELT-a i varirao između ispitanika. Klinički značaj efekata lečenja Priligy tabletama je kasnije pokazan različitim merama ishoda, koje su prijavili sami ispitanici i analizom respondera.Responder je definisan kao ispitanik kod koga je postignuto poboljšanje kontrole nad ejakulacijom za najmanje dve kategorije i smanjenje zabrinutosti povezane s ejakulacijom za barem jednu kategoriju. Na kraju 12. i 24. nedelje ispitivanja statistički značajno veći procenat ispitanika odgovorio je na terapiju u obe grupe koje su uzimale Priligy , u poređenju s onima koji su uzimali placebo. Na kraju 12. nedelje ispitivanja procenat respondera bio je veći u grupama koje su uzimale Priligy 30 mg (11,1% - 95% CI [7,24; 14,87]) i 60 mg (16,4% - 95% CI [13,01; 19,75]) nego u grupi koja je uzimala placebo (analiza objedinjenih podataka).

Klinički značaj efekata lečenja Priligy tabletama ogleda se i u merama ishoda lečenja ocenjenih skalom Clinical Global Impression of Change (CGIC), kojom su ispitanici upoređivali prevremenu ejakulaciju na početku i na kraju ispitivanja, služeći se ocenama od „mnogo bolje“ do „mnogo lošije“. Na kraju ispitivanja (24. nedelja) 28,4% (grupa koja je uzimala 30 mg) i 35,5% (grupa koja je uzimala 60 mg) ispitanika ocenilo je svoje stanje kao „bolje“ do „mnogo bolje“, u poređenju sa 14% ispitanika na placebu, a 53,4% i 65,6% ispitanika lečenih dapoksetinom od 30 mg, odnosno 60 mg, ocenilo je svoje stanje kao „malo bolje“, u poređenju sa 28,8% na placebu.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Dapoksetin se brzo resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu oko 1 do 2 sata nakon uzimanja tablete. Apsolutna bioraspoloživost je 42%(opseg između 15-76%), a porast izloženostiproporcionalan dozi (PIK i Cmax) je uočen u rasponu doza od 30 mg do 60 mg. Nakon višekratnog doziranja, vrednosti PIK za dapoksetin i njegov aktivni metabolit dezmetildapoksetin (DED) povećavaju se za oko 50% u odnosu na PIK pri pojedinačnoj dozi.

Uzimanje obroka s visokim sadržajem masti umereno je smanjilo Cmax (za 10%) i umereno povećalo PIK (za 12%) dapoksetina i takođe malo odložilo vreme potrebno za postizanje njegovih najviših koncentracija. Te promene nisu klinički značajne. Priligy 30 se može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Više od 99% dapoksetina se in vitro veže za humane serumske proteine. 98,5% aktivnog metabolita dezmetildapoksetina (DED) vezano je za proteine. Volumen distribucije dapoksetina u stanju ravnoteže iznosi 162 L.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro upućuju na to da je u uklanjanje dapoksetina uključeno više enzimskih sistema u jetri i bubrezima, prvenstveno CYP2D6, CYP3A4 i flavin monooksigenaza (FMO1). 14C-Dapoksetin



18 od 21

se nakon oralnog doziranja opsežno metaboliše prvenstveno sledećim putevima biotransformacije:

N-oksidacijom, N-demetilacijom, naftil hidroksilacijom, glukuronidacijom i sulfatacijom. Postoje dokazi o

presistemskom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru nakon peroralne primene.

Nepromenjeni dapoksetin i dapoksetin-N-oksid bili su glavni molekulski oblici u plazmi. In vitro ispitivanja vezivanja i transportera pokazuju da dapoksetin-N-oksid nije aktivan. Ostali metaboliti, uključujući dezmetildapoksetin i didezmetildapoksetin, čine manje od 3% ukupne količine supstanci koje su povezane sa lekom u plazmi. Ispitivanja vezivanja in vitro upućuju na to da je DED jednako aktivan kao i dapoksetin, a da didezmetildapoksetin ima oko 50% aktivnosti dapoksetina (videti deo 5.1). Izloženost (PIK i Cmax) nevezanom DED-u iznosi oko 50%, odnosno 23% izloženosti nevezanom dapoksetinu.

Eliminacija

Metaboliti dapoksetina prvenstveno se eliminišu putem urina, u obliku konjugata. Nepromenjena aktivna supstanca nije nađena u urinu. Inicijalno (dispoziciono) poluvreme eliminacije dapoksetina nakon oralne primene je oko 1,5 sati, s nivoima u plazmi manjim od 5% od maksimalnih koncentracija do 24 sata nakon doziranja, a terminalno poluvreme eliminacije je oko 19 sati. Terminalno poluvreme eliminacije DED-a je oko 19 sati.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Metabolit DED doprinosi farmakološkim efektima Priligy tableta, naročito pri povećanoj izloženostiDED-u. U nastavku je prikazan porast farmakokinetičkih parametara aktivne frakcije u određenoj populaciji. To je sumaizloženosti nevezanom dapoksetinu i nevezanom DED-u. DED je jednako aktivan kao i dapoksetin. Taprocena podrazumeva da je i distribucija u CNS jednaka, ali nije poznato da li je to tačno.

Rasa

Analize kliničko-farmakoloških ispitivanja nakon primene pojedinačnih doza od 60 mg dapoksetina pokazale su da nije bilo statistički značajnih razlika između pripadnika bele rase, crne rase, hispanoamerikanaca i azijata. Kliničko ispitivanje sprovedeno radi poređenja farmakokinetike dapoksetina kod japanaca i pripadnika bele rase pokazalo je 10% do 20% više nivoe dapoksetina u plazmi (PIK i maksimalne koncentracije) kod japanskih ispitanika, zbog njihove manje telesne mase. Ne očekuje se da bi maloveća izloženost mogla imati značajan klinički efekat.

Starije osobe (65 godina i više)

Analize kliničko-farmakoloških ispitivanja nakon primene pojedinačnih doza od 60 mg dapoksetina nisu pokazaleznačajne razlike u farmakokinetičkim parametrima (Cmax, PIKinf, Tmax) između zdravih starijihmuškaraca i zdravih mladih odraslih muškaraca. Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost kod te populacije(videti deo 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Sprovedeno je kliničko farmakološko ispitivanje primene pojedinačne doze od 60 mg dapoksetina kod ispitanika s blagim (CrCL 50 do 80 mL/min), umerenim (CrCL 30 do < 50 mL/min) i teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCL < 30 mL/min), kao i kod onih s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCL > 80 mL/min). Nije primećen



19 od 21

jasan trend porasta PIK dapoksetina pri slabljenju bubrežne funkcije. PIK kod ispitanika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom bio je otprilike dvostruko veći od onog kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom, međutim podaci o pacijentima s teško oštećenom bubrežnom funkcijom su ograničeni. Farmakokinetika dapoksetina kod pacijenata kojima je potrebna bubrežna dijaliza nije ispitana (videti delove 4.2 i 4.4).

Oštećena funkcija jetreKod pacijenata s blago oštećenom funkcijom jetre Cmax nevezanog dapoksetina smanjila se 28%, a PIK se nije promenio. Cmax i PIK nevezane aktivne frakcije (zbir izloženosti nevezanom dapoksetinu i nevezanom dezmetildapoksetinu) smanjili su se 30%, odnosno 5%. Kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre Cmax nevezanog dapoksetina ostao je suštinski nepromenjen (smanjen 3%), a PIK nevezanog dapoksetina povećao se 66%. Cmax nevezane aktivne frakcije nije se promijenio, a PIK se udvostručio.

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre Cmax nevezanog dapoksetina smanjio se 42%, a njegov PIKpovećao se oko 223%. Slične su bile i promene Cmax i PIK aktivne frakcije (videti delove 4.2 i 4.3).

Polimorfizam CYP2D6

U kliničko-farmakološkim ispitivanjima primene pojedinačnih doza od 60 mg dapoksetina, njegove sukoncentracije kod slabih CYP2D6 metabolizera bile veće nego kod brzih CYP2D6 metabolizera (oko 31% veći Cmax i 36% veći PIKinf dapoksetina, te 98% veći Cmax i 161% veći PIKinf dezmetildapoksetina). Cmax aktivne frakcije Priligy 30 tableta može se povećati oko 46%, a PIK oko 90%. Zbog tog porasta se mogu povećati incidenca i težina dozno zavisnih neželjenih dejstava (videti deo 4.2). Bezbednost primene Priligy 30tableta kod slabih CYP2D6 metabolizera treba posebno razmotriti pri istovremenoj primeni drugih lekova koji mogu inhibirati metabolizam dapoksetina, poput umereno jakih i jakih inhibitora CYP3A4 (videti delove 4.2 i 4.3).

5.3. Predklinički podaci o bezbednosti leka

Sprovedena je potpuna procena farmakološke bezbednosti leka, toksičnosti ponovljenih doza,genotoksičnosti, kancerogenosti, mogućnosti pojave zavisnosti/simptoma obustave, fototoksičnosti i razvojne reproduktivne toksičnosti dapoksetina na životinjama (miševi, pacovi, kunići, psi i majmuni) sa primenom doza do maksimalo podnošljivih za svaku vrstu.

Zbog brže biokonverzije kod eksperimentalnih životinja nego kod čoveka, farmakokinetički parametri

izloženosti (Cmax i PIK 0-24 h) pri primeni najvećih podnošljivih dozama u nekim su ispitivanjima dostigli

vrednostikao i kod ljudi. Međutim, vrednosti prilagođene telesnoj masi razlikovale su se za više od 100 puta. Ni u jednom od tih ispitivanja nije identifikovan klinički značajan bezbednosni rizik.

U ispitivanjima pri oralnoj primeni, dapoksetin nije pokazao kancerogeno dejstvo kod pacova pri dnevnim dozama do 225 mg/kg/dan, davanim tokom otprilike dve godine, pri čemu je izloženost (PIK) bila otprilike dvaput veća od one pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 60 mg. Dapoksetin nije izazvao pojavu tumora kod Tg.rasH2 miševa, kada se primjenjivao u najvećim mogućim dozama od 100 mg/kg tokom 6 meseci i 200 mg/kg tokom 4 meseca. Izloženost miševa dapoksetinu, u stanju ravnoteže nakon oralne primene u dozi od 100 mg/kg/dan tokom 6 meseci, bila je manja od one zabeležene u kliničkim uslovima nakon jednokratne doze od 60 mg.



20 od 21

Nije bilo efekata na plodnost, reproduktivnu sposobnost ili na morfologiju reproduktivnih organamužjaka ili ženki pacova, i nije bilo neželjenih znakova embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti kod pacova ilikunića. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu obuhvatila procenu rizika od neželjenih dejstava nakonizlaganja tokom perinatalnog i postnatalnog perioda.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Sastav jezgra tablete:laktoza, monohidratceluloza, mikrokristalnakroskarmeloza-natrijumsilicijum-dioksid, koloidni, bezvodnimagnezijum-stearat

Sastav filma tablete (Powder Gray 4):laktoza, monohidrathipromeloza 2910, 15cptitan-dioksid (E171)triacetingvožđe (III)- oksid, crni (E172)gvožđe(III)- oksid, žuti (E172)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenjivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

1 PVC-PE-PVDC/Aluminijumski blister sa 3 tablete integrisan je u kartonsku kutiju u obliku novčanika.

2 PVC-PE-PVDC/Aluminijumska blistera sa po 3 tablete su integrisani u kartonsku kutiju u obliku novčanika.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka



21 od 21

Lek ne treba uklanjati putem otpadnih voda ili kućnog otpada.Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu savažećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PREDSTAVNIŠTVO BERLIN-CHEMIE AG BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),Milutina Milankovića 19a/II sprat, Beograd-Novi Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLEPriligy 30, film tabete, 30 mg, 3 film tabete 515-01-01175-14-001

Priligy30, film tabete, 30 mg, 6 film tabeta 515-01-01179-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

27.04.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar 2014.

saŽetak karakteristika leka · 2019-12-06 · evaluacija neželjenih događaja koji su možda bili...

Documents