sarcopÉnie, nutrition et cancer du sujet ÂgÉ diu oncogeriatrie... · 2 bastiaanse lp et al....
TRANSCRIPT
SARCOPÉNIE, NUTRITION ET CANCER DU SUJET ÂGÉ
Pascaline Boudou-Rouquette
Jean-Philippe Durand
Service d’Oncologie Médicale
Hôpital COCHIN
8 Novembre 2018
CONTEXTE
Problématique de la prise en charge des sujets âgés présentant un cancer
Espérance de vie
Comorbidités
Polymédication
Statut cognitif/
thymique
Fragilité
CANCER
Dépendance
Population hétérogène Evaluation gériatrique +++
Patient fragile Patient vulnérable
Inadaptation potentielle
de l’organisme ou de l’être humain
face à la maladie ou aux traitements
Durand JP, Goldwasser F. Ann Med Int. 2003;154:131-2
• 5 CRITERES : – Perte de poids involontaire au cours de la dernière année
– Vitesse de marche lente
– Faible endurance
– Faiblesse/fatigue
– Activités physiques réduites
• 3 ETATS FACILEMENT REPERABLES – Non fragile (pas de critères)
– Pré-fragile ou intermédiaire (1 à 2 critères)
– Fragile (3 critères et plus)
FRAGILITE 5 critères classant en 3 états
(critères de Fried 2001)
Fried L J Gerontol Med Sci 2001
Evaluation gériatrique
Evaluation gériatrique
Caillet P et al. Clin Interv Aging. 2014;9:1645-60.
DENUTRITION
Evaluation de l’état nutritionnel
• Evaluation systématique
• Poids, taille, albumine, transthyrétine
• Mini Nutritional Assessment (MNA)
Perte de poids
en 1 mois
Perte de poids
en 6 mois
IMC (kg/m²)
Albumine Trans-
thyrétine
Adulte de plus de 70 ans
Dénutrition MODEREE
> 5% > 10% < 21 < 35 g/L
< 0,16 g/L
Dénutrition SEVERE
> 10 % > 15 % < 18 < 30 g/L
< 0,11 g/L
Intérêt pronostic du MNA
Aaldriks AA, et al. J Geriatr Oncol. 2013;4(3):218-26.
143 pts traités par CT pour un cancer du côlon, dont 89 (62%) en situation métastatique. MNA, GFI, MMS / Survie
* : p<0.001
PS
score
% de patients dénutris
*
*
*
*
2.197 Patients inclus Âge moyen : 61,5±13 ans
Cessot A, et al. Support Care Cancer. 2011;19(7):869-70
% de patients dénutris
Total < 70 ans (n=1624)
≥ 70 ans (n=573)
p < 0.001
37%
45%
Dénutrition et Cancer
Dénutrition et Cancer
Lacau St Guily J, et al. Journal of Geriatric Oncoloy. 2018;9:74-80
Patients avec perte de poids
67.6% 73.6% p = 0.009
Dénutrition et Cancer chez le sujet âgé
Dénutrition et Cancer chez le sujet âgé
Dénutrition et Cancer chez le sujet âgé
Pr E. Paillaud
Dénutrition et Cancer
Gyan E, et al. J Parenter Enteral Nutr. 2018;42:255-260
Dénutrition et Cancer chez le sujet âgé
Paillaud E, ELCAPA Study Group et al. Clin Nutr. 2014;33(2):330-5.
Dénutrition et Cancer chez le sujet âgé
Paillaud E, ELCAPA Study Group et al. Clin Nutr. 2014;33(2):330-5.
Dénutrition et pronostic
Andreyev HJ, et al. Eur J Cancer. 1998;34(4):503-9
Poids stable
avant tt
PdP avant tt
p Poids stable
durant le tt
PdP durant le tt
p
Survie globale
Médiane (mois)
11,9 7,6 < 0,0001 15,7 8,1 < 0,0001
Survie sans progression
Médiane (mois)
6,3 5,1 0,0004 13,7 8,5 0,0003
Dénutrition et chimiothérapie
143 pts traités par CT pour un cancer du côlon, dont 89 (62%) en situation métastatique.
Aaldriks AA, et al. J Geriatr Oncol. 2013;4(3):218-26.
Dénutrition et dose intensité
Eur J Cancer. 2016;63:189-200.
184 pts traités par CT pour un cancer digestif, 58.5% méta. 84% PS 0-1 31% dénutris
Dénutrition et survie globale
Eur J Cancer. 2016;63:189-200.
Caillet P et al. J Clin Oncol. 2011;29(27):3636-42.
Dénutrition et décision thérapeutique chez le sujet âgé
Augmentation des besoins énergétiques
Diminution des apports caloriques
Causes de la dénutrition
• Réduction des apports caloriques et protéiques – Perte d’appétit
– Obstacles mécaniques
– Toxicité des traitements anti-tumoraux : nausées, mucite,
troubles du goût
• Inadéquation des apports caloriques et protéiques – Compétition Hôte – Tumeur
– Hyper-catabolisme protéique et lipidique
– Insulino-résistance, néo-glucogénèse hépatique à partir des
acides aminées
26
Causes de la dénutrition
Besoins énergétiques en cancérologie
• SFNCM – 30-35 kcal/kg/24h
• ESPEN – 20-25 kcal/kg/24h pour les patients alités
– 25-30 kcal/kg/24h pour les patients ambulatoires
• EQUATIONS – Harris & Benedict, Black
– Poids, taille, âge, sexe
• CALORIMETRIE
Calorimétrie indirecte
Avant le début de la chimiothérapie
Poids, IMC, albuminémie, transthyrétinémie, C-RP
Evaluation diététique : perte de poids, ingestas
DERm : mesurée par calorimétrie indirecte DERc : estimée par la formule d’Harris & Benedict
pts Normométaboliques : DERm 90-110% DERc
pts Hypermétaboliques : DERm > 110% DERc
pts Hypométaboliques : DERm < 90% DERc
Dépense Energétique de Repos (DER)
DER en cancérologie
Vazeille C, et al. Am J Clin Nutr. 2017;105(5):1139-47.
N=390
Caractéristiques de la population
Vazeille C, et al. Am J Clin Nutr. 2017;105(5):1139-47.
155 pts (40%) > 70 ans
DER mesurées
1819 Kcal
1450 Kcal
192 pts (49%) sont hypermétaboliques Pts > 70 ans : 50% sont hypermétaboliques
Hypermétabolisme et cancer
40,4
41,3
44,5
52,4
54,2
62,5
33,3
39,4
33,3
19
32,5
16,7
26,3
19,3
22,2
28,6
13,3
20,8
GYNÉCOLOGIQUE
GÉNITOURINAIRE
AUTRE
SARCOME
DIGESTIF
POUMON/PLÈVRE
Pourcentage
Hypermetabolique Normométabolique Hypométabolique
Hypermétabolisme et apports caloriques
1709 Kcal 1599 Kcal 1653 Kcal
Vazeille C, et al. Am J Clin Nutr. 2017;105(5):1139-47.
Causes et conséquences de l’hypermétabolisme
CANCER
Inflammation
Hypermétabolisme
Déficit Energétique
Dénutrition
Characteristic
age_
sexe
meta
PS (
pour
BMI
albu
prea
CRP
GPS
NRI
PINI
sarc
meta
meta
meta
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio (95% CI)
Higher risk of toxicity
Odds Ratio (95% CI) p
1.07 [0.60-1.90] 0.883
0.82 [0.46-1.48] 0.557
1.30 [0.71-2.37] 0.453
2.04 [1.12-3.74] 0.023
0.93 [0.52-1.69] 0.881
1.11 [0.62-1.98] 0.768
2.39 [1.03-5.54] 0.048
1.91 [0.96-3.77] 0.087
2.48 [1.37-4.47] 0.004
2.61 [1.44-4.72] 0.002
1.88 [1.02-3.47] 0.048
3.08 [1.54-6.19] 0.002
1.00 [0.39-2.54] 1
2.43 [1.14-5.22] 0.025
2.20 [0.89-5.45] 0.104
2.37 [1.13-4.94] 0.023
Characteristic
Age ≥ 65 vs < 65 years
Sex F vs M
Metastatic vs non-metastatic
PS 2-3 vs 0-1
Weight loss ≥ 5 vs < 5%
BMI ≤ 25 vs > 25 kg/m2
Albumin < 35 vs ≥ 35 g/L
Transthyretin < 0.2 vs ≥ 0.2 g/L
CRP > 10 vs ≤ 10 mg/L
GPS 1-2 vs 0
NRI < 97.5 vs ≥ 97.5
PINI ≥ 1 vs < 1
Sarcopenic vs non-sarcopenic
Hyper- vs normometabolism
Hypo- vs normometabolism
Hyper- and hypo- vs
normometabolism
Characteristic
age_
sexe
meta
PS (
pour
BMI
albu
prea
CRP
GPS
NRI
PINI
sarc
meta
meta
meta
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio (95% CI)
Higher risk of toxicity
Odds Ratio (95% CI) p
1.07 [0.60-1.90] 0.883
0.82 [0.46-1.48] 0.557
1.30 [0.71-2.37] 0.453
2.04 [1.12-3.74] 0.023
0.93 [0.52-1.69] 0.881
1.11 [0.62-1.98] 0.768
2.39 [1.03-5.54] 0.048
1.91 [0.96-3.77] 0.087
2.48 [1.37-4.47] 0.004
2.61 [1.44-4.72] 0.002
1.88 [1.02-3.47] 0.048
3.08 [1.54-6.19] 0.002
1.00 [0.39-2.54] 1
2.43 [1.14-5.22] 0.025
2.20 [0.89-5.45] 0.104
2.37 [1.13-4.94] 0.023
Characteristic
Age ≥ 65 vs < 65 years
Sex F vs M
Metastatic vs non-metastatic
PS 2-3 vs 0-1
Weight loss ≥ 5 vs < 5%
BMI ≤ 25 vs > 25 kg/m2
Albumin < 35 vs ≥ 35 g/L
Transthyretin < 0.2 vs ≥ 0.2 g/L
CRP > 10 vs ≤ 10 mg/L
GPS 1-2 vs 0
NRI < 97.5 vs ≥ 97.5
PINI ≥ 1 vs < 1
Sarcopenic vs non-sarcopenic
Hyper- vs normometabolism
Hypo- vs normometabolism
Hyper- and hypo- vs
normometabolism
Characteristic
age_
sexe
meta
PS (
pour
BMI
albu
prea
CRP
GPS
NRI
PINI
sarc
meta
meta
meta
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio (95% CI)
Higher risk of toxicity
Odds Ratio (95% CI) p
1.07 [0.60-1.90] 0.883
0.82 [0.46-1.48] 0.557
1.30 [0.71-2.37] 0.453
2.04 [1.12-3.74] 0.023
0.93 [0.52-1.69] 0.881
1.11 [0.62-1.98] 0.768
2.39 [1.03-5.54] 0.048
1.91 [0.96-3.77] 0.087
2.48 [1.37-4.47] 0.004
2.61 [1.44-4.72] 0.002
1.88 [1.02-3.47] 0.048
3.08 [1.54-6.19] 0.002
1.00 [0.39-2.54] 1
2.43 [1.14-5.22] 0.025
2.20 [0.89-5.45] 0.104
2.37 [1.13-4.94] 0.023
Characteristic
Age ≥ 65 vs < 65 years
Sex F vs M
Metastatic vs non-metastatic
PS 2-3 vs 0-1
Weight loss ≥ 5 vs < 5%
BMI ≤ 25 vs > 25 kg/m2
Albumin < 35 vs ≥ 35 g/L
Transthyretin < 0.2 vs ≥ 0.2 g/L
CRP > 10 vs ≤ 10 mg/L
GPS 1-2 vs 0
NRI < 97.5 vs ≥ 97.5
PINI ≥ 1 vs < 1
Sarcopenic vs non-sarcopenic
Hyper- vs normometabolism
Hypo- vs normometabolism
Hyper- and hypo- vs
normometabolism Jouinot A, et al. Clin Nutr. 2018;37:558-565
Hypermétabolisme et toxicités limitantes
OR p Sensibilité Spécificité PS
2-3 vs 0-1 2,04 [1.12-3.74] 0,023 41% 74% Albumine
< 35 vs ≥ 35 g/L 2,39 [1.03-5.54] 0,048 16% 92% CRP
≥ 10 vs < 10 mg/L 2,43 [1.35-4.38] 0,004 55% 66%
NRI
< 97,5 vs ≥ 97,5 1,88 [1.02-3.47] 0,048 37% 75% PINI
≥ 1 vs < 1 3,08 [1,54-6,19] 0,002 63% 65% DER hyper- ou hypométabolisme vs 2,37 [1.13-4.94] 0,023 83% 32%
normométabolisme
La mesure de la DER est le facteur le plus sensible pour identifier les patients à risque de complications
Hypermétabolisme et toxicités limitantes
Jouinot A, et al. Clin Nutr. 2018;37:558-565
Hypermétabolisme et survie globale chez les patients métastatiques
14.6 21.4
Vazeille C, et al. Am J Clin Nutr. 2017;105(5):1139-47.
Hypermétabolisme et survie globale dans le cancer du poumon métastatique
Variable HR [IC 95%] p
Tabac (PA) 1.00 [0.99-1.01] 0.41
AdénoK muté (ALK/EGFR) 0.23 [0.09-0.63] 0.004
PS > 2 1.06 [0.65-1.74] 0.82
% de perte de poids 1.05 [1.01-1.09] 0.02
Alb (g/L) 0.96 [0.91-1.02] 0.23
CRP (mg/L) 1.01 [1.00-1.01] 0.01
DERm/DERc > 120% 2.00 [1.28-3.12] 0.002
Jouinot A, et al. submitted
Hypermétabolisme et survie globale dans le cancer du poumon métastatique
Jouinot A, et al. submitted
Cachexie cancéreuse
• Cachexie : syndrome multi-factoriel
– Perte de poids > 5% sur les 6 derniers mois
– Ou BMI < 20 kg/m² avec perte de poids > 2%
– Ou sarcopénie avec perte de poids > 2%
– Catabolisme accru : augmentation de la protéolyse musculaire
– Syndrome inflammatoire, hypo-albuminémie
• Le patient cachectique présente une sarcopénie secondaire
42 Fearon K et al. Lancet Oncol 2011;12(5):489–495.
SARCOPENIE
Introduction – Sarcopénie
• Dénommée pour la première fois par Rosenberg IH. en 1989, lors d’un symposium consacré aux relations entre la santé, la nutrition et les maladies liées à l’âge
• Etymologie grecque :
– Sarx pour “chair”
– Penia pour “manque”
• Se caractérise par une diminution de la masse musculaire
• La sarcopénie ne se réduit pas uniquement à une perte de la masse musculaire
Rosenberg IH. Summary comments. Am J of Clin Nutr 1989; 50:1231-3.
Définition – Sarcopénie
• Initialement, définition purement quantitative:
① Baisse de la masse musculaire
• Puis évolution (2009) vers une définition quantitative et qualitative:
① Baisse de la masse musculaire
ET
European Working Group on Sarcopenia in Older People
② Réduction de la force musculaire (handgrip)
OU
③ Réduction de la performance physique (vitesse de marche)
Consensus Definition: Prevalence, Etiology, and Consequences. International Working Group on
Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc 2011;12:249–256.
La sarcopénie peut être définie à partir de ces 3 composantes
Prévalence – Sarcopénie
• Selon les critères de l’ “European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP)”:
• Prévalence varie de 1 à 29% chez les sujets âgés non institutionalisés1 et de 17.4% à 32.8% chez les sujets institutionalisés2
1 Landi F et al. Association of anorexia with sarcopenia in a community-dwelling elderly population: results from the ilSIRENTE study. Eur J Nutr. 2013;52 (3):1261–1268.
2 Bastiaanse LP et al. Prevalence and associated factors of sarcopenia in older adults with intellectual disabilities. Res Dev Disabil. 2012;33 (6):2004–2012.
Effets de l’âge sur le muscle squelettique M
asse
mu
scu
lair
e
Age
ans
ans
-10% par décade
Effets de causes extérieures sur le muscle squelettique
Mas
se m
usc
ula
ire
Age
ans
ans Prothèse de hanche
Pneumonie
Chute
Chez le sujet âgé, la sarcopénie
• Augmente le risque de chutes, de fractures1
• Diminue la capacité à réaliser les activités de la vie quotidienne2
• Conduit à des troubles de la mobilité3
• Altère la qualité de vie4
• Peut conduire à une perte d’autonomie, hospitalisation et décès5
1Schaap LA et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2018 2Malmstrom TK et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016
3Morley JE et al. J Am Med Dir Assoc 2011 4Beaudart C et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017
5De Buyser SL et al. Age Ageing 2016
Prévalence de la sarcopénie par localisation tumorale (67 études)
F Bozzetti. Annals of Oncology 28: 2107–2118, 2017
ETUDE SCAN : une étude nationale de la prévalence de la sarcopénie
ETUDE SCAN
Sarcopénie • Au cours de la sarcopénie, la masse musculaire s’accompagne
d’une involution graisseuse du muscle (“myostéatose”)
Physiopathologie de la sarcopénie dans le cancer
Les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la sarcopénie sont très liés à ceux de la dénutrition
Apports énergétiques
Besoins
① Hypercatabolisme: Au cours du cancer, des facteurs directs liés au cancer, ou indirects liés aux traitements, majorent le métabolisme cellulaire
L’augmentation de la protéolyse musculaire et la diminution de la synthèse protéique qui résultent de l’hypercatabolisme contribuent à la sarcopénie
②Immobilité: Au cours du cancer, l’inactivité physique entraîne une diminution de la synthèse musculaire et un effet pro-inflammatoire important
La diminution de la synthèse protéique et l’augmentation de la protéolyse musculaire qui résultent de l’immobilité contribuent à la sarcopénie
③Effets des traitements: Au cours du cancer, les traitements peuvent intérerférer de manière directe ou Indirecte avec le métabolisme musculaire
L’augmentation de la protéolyse musculaire et la diminution de la synthèse protéique qui résultent des interférences médicamenteuses peuvent contribuer à la sarcopénie
Evolution du poids, de la masse musculaire et de la masse grasse au cours d’un traitement de 6 mois par Sorafenib vs placebo
• Sorafenib : ⟶ TKI possédant une action anti-angiogénique via les VEGFRs ⟶ inhibe la voie de mTOR (PI3K et AKT), inhibant ainsi la prolifération et la survie des cellules tumorales
• MAIS : PI3K, AKT et mTOR sont des éléments clés de l’activation de la synthèse protéique musculaire
Antoun et al. J Clin Oncol 2010
-3,0
-2,5
-2,0
-1,0
-0,5
1,0
0,0
1,5
Po
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20
25
5
-15
P<0,01
P=0,02 P=0,3
Placebo
Sorafenib
Variation
pondérale
Variation
Musculaire
Variation du
tissu adipeux
➔ Le traitement par Sorafenib est associé à une perte musculaire de -2,1kg ±0,6kg sur 6 mois et -4,2kg ±0,7kg sur 1an
➔ Evaluation du changement de la composition corporelle (masse musculaire/masse adipeuse) au cours du traitement par Sorafenib
Début du traitement À 6 mois À 1 an
muscle=152cm2; t. adipeux=379cm2 muscle=150cm2; t. adipeux=395cm2 muscle=141cm2; t. adipeux=292cm2
Muscle=91m2; t. adipeux=156cm2 Muscle=88cm2; t. adipeux=142cm2 Muscle=82cm2; t. adipeux=72cm2
Modalités d’évaluation des 3 composantes de la sarcopénie
Aucun examen n’évalue à lui seul 2 ou 3 des composantes
Composante Examens
Performance physique • Short Physical Performance Battery • Vitesse de marche habituelle • Test “Get up and go” • Test de montée d’escaliers
Force musculaire • Dynamomètre: force de préhension • Flexion/extension du genou • Débit expiratoire maximal
Masse musculaire • Impédancemétrie (BIA) • Absorptiométrie biphotonique aux rayons X (DEXA) • Tomodensitométrie (TDM) • Imagerie à résonance magnétique (IRM) • Mesures anthropométriques
Evaluation de la masse musculaire Mesures anthropométriques
Sarcopénique versus normal Abdominal computed tomography images in horizontal plane. Images taken at 3rd lumbar vertebra. Red color indicates skeletal muscles: rectus abdominus, oblique and lateral abdominal muscles, psoas, paraspinal muscles. Patient at left shows sarcopenia (severe muscle depletion); both patients have identical height, weight, body mass index and body surface area.
Evaluation de la force musculaire Dynamomètre (force de préhension)
Evaluation de la sarcopénie Mesures biologiques
Suzuki k et al. Utility of creat/cystatine C ratio as predictive marker of adverse effects of chemotherapy in lung cancer. J Int Med Res 2015; 43:573-82
Bretagne M et al. Estimation of glomerular filtration rate in cancer patients with abnormal body composition and relation with carboplatin toxicity. Cancer Chemother Pharmaco 2017; Jul; 80 (1):4(-53
Rapport Créatinine/Cystatine C • Rationnel
• Créatinine -corrélation avec la masse musculaire
• Cystatine C -marqueur du débit de filtration glomérulaire (DFG) -> évaluation de la fonction rénale -Variations indépendantes de l’âge, du sexe et de la masse musculaire
• Rapport Créatinine/Cystatine C -Bon marqueur de la masse musculaire, quelle que soit la fonction rénale
Consensus européen d’évaluation de la sarcopénie
CONSEQUENCES DE LA SARCOPENIE
Sarcopénie et SURVIE La publication princeps chez les patients obèses
Sarcopénie et SURVIE La publication princeps chez les patients obèses
Sarcopenia is negatively associated with long-term outcomes in locally advanced rectal cancer. Choi MH et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 Aug 28.
Sarcopenia Predicts Prognosis in Patients with Newly Diagnosed Hepatocellular Carcinoma, Independent of Tumor Stage and Liver Function. Ha Y et al. Cancer Res Treat. 2017 Sep 4
Association of Systemic Inflammation and Sarcopenia With Survival in Nonmetastatic Colorectal Cancer: Results From the C SCANS Study. Cespedes Feliciano EM et al. JAMA Oncol. 2017 Aug 10
Un constat valable quelque soit le type de pathologie maligne
Skeletal muscle density is an independent predictor of diffuse large B-cell lymphoma outcomes treated with rituximab based chemoimmunotherapy. Chu MP et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016; 8:298-304
Une valeur pronostique retrouvée d’une étude à l’autre
Exemple: impact de la sarcopénie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein localisé 119 patientes, 21-87 ans 58 sarcopéniques (48.8%) Analyse multivariée : sarcopénie facteur pronostique indépendant de survie sans progression (p = 0.02) et de survie globale (p = 0.05). Pas l’IMC
Y compris au stade précoce
Deluche E, et coll. Support Care Cancer. 2017
Une valeur pronostique en pré-thérapeutique quelque que soit le type de traitement
Prado CM, Baracos VE, McCargar LJ et al. Body composition as an independent determinant of 5-fluorouracil-based chemotherapy toxicity. Clin Cancer Res 2007;13:3264–3268.
Prado CM, Lima IS, Baracos VE et al. An exploratory study of body composition as a determinant of epirubicin pharmacokinetics and toxicity. Cancer Chemother Pharmacol 2011;67:93–101.
Tan BH, Brammer K, Randhawa N et al. Sarcopenia is associated with toxicity in patients undergoing neo-adjuvant chemotherapy for oesophago-gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2015;41:333–338. Barret M, Antoun S, Dalban C et al. Sarcopenia
is linked to treatment toxicity in patients with metastatic colorectal cancer. Nutr Cancer 2014;66:583–589.
Sarcopénie et toxicité Chimiothérapie
Sarcopénie et toxicité Thérapies ciblées
Mir O, Coriat R, Blanchet B et al. Sarcopenia predicts early dose-limiting toxicities and pharmacokinetics of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One 2012;7:e37563.
Huillard O, Mir O, Peyromaure M et al. Sarcopenia and body mass index predict sunitinib induced early dose-limiting toxicities in renal cancer patients. Br J Cancer 2013;108:1034–1041.
Cushen SJ, Power DG, Teo MY et al. Body composition by computed tomography as a predictor of toxicity in patients with renal cell carcinoma treated with sunitinib. Am J Clin Oncol 2014
Impact de la sarcopénie sur la pharmacocinétique des TKIs
La sarcopénie entraîne une surexposition aux traitements antitumoraux
Mir O et al. Sarcopenia predicts early dose-limiting toxicities and pharmacokinetics of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One 2012;7:e37563.
La sarcopénie est corrélée à la fatigue (en particulier chez les hommes)
Preoperative evaluation of skeletal muscle mass in the risk assessment for the short-term outcome of elderly colorectal cancer patients undergoing colectomy. Tamagawa et al. Mol Clin Oncol. 2018 Jun;8(6):779-784. doi: 10.3892/mco.2018.1607.
The impact of frailty and sarcopenia on postoperative outcomes in older patients undergoing gastrectomy surgery: a systematic review and meta-analysis. Shen Y et al; BMC Geriatr. 2017 Aug 21;17(1):188. doi: 10.1186/s12877-017-0569-2.
Et aussi chez les sujets âgés atteints de cancer
Prevalence of sarcopenia in older patients with colorectal cancer. Broughman JR, Williams GR, Deal AM et al. J Geriatr Oncol 2015;6:442–445. Sarcopenia is associated with severe postoperative complications in elderly gastric cancer patients undergoing gastrectomy. Fukuda Y, Yamamoto K, Hirao M et al. Gastric Cancer 2016;19:986–993.
Complications post opératoires : morbidité, mortalité
Severe sarcopenia might be associated with a decline of physical independence in older patients undergoing chemotherapeutic treatment. Rier HN et al. Support Care Cancer. 2018 Jun;26(6):1781-1789. doi: 10.1007/s00520-017-4018-8.
Prognostic impact of fat tissue loss and cachexia assessed by computed tomography scan in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Camus V et al. Eur J Haematol. 2014 Jul;93(1):9-18. doi: 10.1111/ejh.12285.
Chez les sujets âgés atteints de cancer
Toxicités post-chimiothérapie et pronostic
Le suivi radiologique de la sarcopénie est EQUI-IMPORTANT au suivi radiologique des
volumes tumoraux
Sarcopénie, sujets âgés et cancer Conclusion
The European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) defines it as “a syndrome characterized by progressive and generalized loss of skeletal muscle mass and strength with a risk of adverse outcomes such as physical disability, poor quality of life and death.”
Sarcopénie, sujets âgés et cancer Conclusions
- Facteur pronostique chez les patients atteints de cancer
- Caractéristique de la maladie, aggravée par les traitements anti-tumoraux et chirurgicaux
- Facteur de surexposition aux médicaments et de toxicité
EXPÉRIENCE MONOCENTRIQUE DU SERVICE D’ONCOLOGIE DE
L’HÔPITAL COCHIN
①Evaluation des risques de toxicité avant initiation
d’un traitement anti-tumoral
②Sarcopénie, surexposition aux TKI et sujet âgé
③Prise en charge multi-modale de la sarcopénie et de
la dénutrition
De quoi dépend le risque de toxicité chez le sujet âgé ?
Risque de sur-exposition au cytotoxique: Fonction rénale, Cystatine C Fonction hépato-biliaire Fixation protéique, Albumine
Facteurs de vulnérabilité aux complications infectieuses: Immunosuppression Foyer infectieux latent
Facteurs d’hypersensibilité tissulaire: Sarcopénie Dénutrition Lymphopénie, syndrome inflammatoire Comorbidités, syndromes gériatriques
Vulnérabilité Psychosociale: Entourage aidant, capacités de réaction
Facteurs de risque d’interactions médicamenteuses
Composition corporelle Volume de distribution, sarcopénie
Une approche originale d’évaluation du risque toxique systématique avant d’initier
le traitement anti-tumoral
Vieillissement de la population et émergence d’une population vulnérable, complexe.
3 niveaux d’intervention
1. Patient non complexe –soins monodisciplinaires • ARIANE : Dispositif d’annonce ; Risques : Psy, Diet, Pharmacien,
Soins palliatifs-douleur, assistance sociale
2. Patient âgé sans co-morbidité • ARIANE : évaluation de la vulnérabilité + Evaluation par gériatre • ARIANE coordination du parcours de soins
3. Patient complexe, polypathologie • ARIANE : évaluation de la complexité + Evaluation par
cardiologue/diabétologue… • ARIANE : coordination du parcours de soins, accompagnement du
patient
3 niveaux de complexité
• Avis argumenté sur les risques.
( aide à la décision, RCP dédiée)
- Avant l’acte
- Anticipation du niveau de sécurisation requis en aval
• Accompagnement sécurisé du parcours
Motifs de sollicitation
Patients non fit, décision médicale COMPLEXE
EVALUATION
Evaluation Gériatrique Gériatre
Risque iatrogénique Pharmacien
Comorbidités
Cardiologue Diabétologue Anesthésiste
IDE coordinatrice Diététicienne Psychologue Assistante sociale
ONCOLOGUE
Evaluation des risques
Changements dans le traitement défini par le référent dans 66% des cas (27/41 patients):
- Adaptation de protocole (n = 10/41; 24%), - Traitement moins aggressif (n = 8/41; 19,5%), - Thérapie plus intensive (n = 9/41; 22%)
Actualisation : 18 mois de parcours ARIANE
• 82% (n = 77) des patients évalués par au moins 7 professionnels
• Facteurs identifés de vulnérabilité:
– Polymédication (>3 médicaments): n = 65 (75%)
– Fragilité sociale: n = 21 (24%)
– Dénutrition sévère: n = 21 (24%)
– Dépression: n = 17 (19,5%)
– Troubles cognitifs: n = 13 (15%)
Cancer and survivor care, General poster Session, ASCO 2014
Risque de surexposition aux TKI - sujets âgés
94
Méthodologie
• Etude monocentrique
• Patients présentant un cancer broncho-pulmonaire avancé ou métastatique
• Traités par erlotinib entre février 2010 et février 2015
– 150 mg/jour
– Dosage de la concentration sanguine d’erlotinib après équilibre (J15)
• Comparaison des groupes en fonction de l’âge:
– Plus ou moins de 75 ans
– Plus ou moins de 80 ans
RESULTATS-EXPOSITION
Figure 2: Waterfall plot des expositions à J15
- Les patients de plus de 75 ans et plus encore ceux de plus de 80 ans sont à risque de surexposition (concentration > 2000 ng/mL) - Tous les patients (sauf 1) ayant nécessité un arrêt précoce de l’erlotinib ont une concentration au dessus de 1500 ng/mL
Tableau 2: toxicité rapportée à J15
Tolérance et arrêt précoce du traitement
Day15
Age<75 Age>75
AdverseEvent Allgrade Grade>2 Allgrade Grade>2 p
Alladverseevent 23(61%) 11(29%) 15(100%) 9(60%) 0.003/0.06
Diarrhea 9(24%) 0 7(47%) 1(7%) 0.18/0.28
Rash 14(37%) 6(16%) 8(53%) 3(20%) 0.35/0.5
Asthenia 8(21%) 6(16%) 6(40%) 6(40%) 0.18/0.07
Other 6(16%) 1(3%) 6(40%) 2(13%) 0.07/0.19
– Significativement plus de toxicité dans la population âgée
– Significativement plus d’arrêt précoce ou diminution de posologie (5 vs 1)
RESULTATS-EXPOSITION
Figure 1: Box plot concentration d’erlotinib à J15 en fonction de l’âge
- Dans la population de plus de 75 ans, la concentration moyenne était 1.5 fois plus élevée que chez les jeunes (2091 ng/mL ± 1174.4 vs 1359 ng/mL ± 1024.3, p = 0.024)
- Dans la population de plus de 80 ans l’exposition est doublée (2729 ± 1170.2 versus 1358 ng/l ± 973.3 (p = 0.0019 )
Masse maigre ?
Quels paramètres explicatifs pour la différence d’exposition
chez les patients âgés ?
Figure 3: box plot masse maigre en fonction de l’âge
Population avec albuminémie > 35 g/L
Figure 4: box plot de la concentration en erlotinib fonction de la masse maigre
P=0.025
INTERVENTIONS
NUTRITIONNELLE
Besoins protéiques en cancérologie
• SFNCM – 1.2-1.5 g/kg/24h
• ESPEN – 1.2-2 g/kg/24h
Support protéique spécifique
Deutz NE, et al. Clin Nutr 2011; 30(6):759-68
• Essai randomisé en double aveugle
• Patients atteints de cancer présentant une perte de poids
• Bras expérimental (n=13) : complément nutritionnel avec caséine,
protéine du petit lait et leucine (40 g de protéines)
• Bras contrôle (n = 12) : caséine seule (24 g de protéines)
• Quelle conséquence sur le Fractional Synthetic Rate musculaire ?
Support protéique spécifique
p = 0.023
Baseline At 5 hours
Importance du timing
Drummond MJ, et al. J Appl Physiol 2009;106:1374-84
p < 0.05
PHYSIQUE
Bénéfice de l’exercice physique
106
van Waart H, et al. J Clin Oncol. 2015;33(17):1918-27
Patients traités par chimiothérapie adjuvante Cancer du sein ou du côlon Onco-Move : programme d’activité physique de faible intensité, à domicile (30 min/j, 5j/7) OnTrack : programme d’activité physique aérobique et contre résistance, supervisé (50 min, 2/sem + 30 min/j à domicile)
T0
T1
T2
Résultats
2
4
6
8
10
12
14
T0 T1 T2
OnTrack Onco-Move Standard
8
9
10
11
12
13
14
15
T0 T1 T2
OnTrack Onco-Move Standard
p < 0.001
Endurance (min)
p < 0.001
Fatigue
p = 0.02
NS
Résultats
190
200
210
220
230
240
250
260
270
T0 T1 T2
OnTrack Onco-Move Standard
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
T0 T1 T2
OnTrack Onco-Move Standard
p < 0.001
Pmax (W)
p < 0.001
Force (N)
NS NS
Résultats
p = 0.002
MEDICAMENTEUSE
Cachexie cancéreuse
J Oncol Pract. 2016;12(11):1163-1171.
L’anamoréline
• Agoniste du récepteur à la
ghréline
• Voie orale
• Deux essais randomisés
multi-centriques de phase III
Temel JS, et al. Lancet Oncol 2016;17(4):519-31
Critères d’inclusion et d’exclusion
Critères d’inclusion
• Cancer bronchique non à petites cellules
• Perte de poids > 5% dans les 6 derniers mois ou IMC < 20 kg/m²
• Espérance de vie estimée > 4 mois
• PS < 2
Critères d’exclusion
• Existence de métastases cérébrales
• Nutrition artificielle
• Traitement orexigène concomitant
Objectifs
Objectifs principaux
Mesurés 2 semaines avant inclusion, à 6 et 12 semaines
• Evolution de la masse maigre mesurée par DXA
• Evolution de la force musculaire (handgrip)
Objectifs secondaires
Mesurés 2 semaines avant inclusion et à 12 semaines
• Evolution du poids
• Evolution de l’anorexie (FACT-Anorexie/cachexie)
• Evolution de la fatigue
Résultats
N = 484 pts et 495 pts
+1.46kg +1.63kg
Résultats
Variation du poids Evolution de l’anorexie
Une augmentation des scores traduit une diminution des symptomes.
L’APRES CANCER PARCOURS EQUILIBRE©
Parcours Equilibre
• Programme de réhabilitation post-thérapeutique
• Pluri-disciplinaire – Suivi diététique
– Soutien psychologique
– Exercices Physiques
– Bilan biologique
– Suivi médical
• De 10 semaines – 3 séances avec la diététicienne et la psychologue (S0, S5 et S10)
– 20 séances individuelles d’1h d’exercices physiques avec un EMS
– 4 consultations médicales (S-1, S1, S6, S10)
• Suivi à 3, 6 et 12 mois
Résultats préliminaires
• Janvier 2013 – Décembre 2014 : 40 patients (23 femmes, 54.5 ans [21-75])
• Cancer du sein (24%), des ovaires (21%), sarcome (18%), poumon (15%)
• Temps médian entre fin des traitements et inclusion : 5.9 mois
• 82.5% des patients réalisèrent l’intégralité du parcours
• Augmentation de la VO2max : 25.45 vs 21.71 ml/min/kg, p = 0.0004
• Augmentation de la VMA : 8.83 vs 7.74 km/h, p < 0.0001
• Augmentation de la Pmax : 170.93 vs 153.89 W, p = 0.0001
• Réduction de la fatigue (score BFI) : 21.1 vs 34.2, p = 0.0001
Brami C, et al. ASCO 2015 Abstract #e20627
Conclusions
• Physio-pathologie pluri-factorielle de la sarcopénie
• Couvrir les besoins énergétiques et protéiques des patients
• Prise en charge pluri-modale
– Nutritionnelle : apport protéique adapté et spécifique
– Activité physique : contre résistance, régulière, encadrée
– Modulateurs du métabolisme ?
• Bénéfice de l’exercice physique pendant et après la chimiothérapie
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