1. dia

Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetseaz Eurpai Uni j trsadalmi kihvsainaka Pcsi Tudomnyegyetemen s a Debreceni EgyetemenAzonost szm: TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Sejtciklus s rkterpik, p53Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetseaz Eurpai Uni j trsadalmi kihvsainaka Pcsi Tudomnyegyetemen s a Debreceni EgyetemenAzonost szm: TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Balajthy ZoltmMolekulris Terpik 12. eladsA 12 s 13 . fejezet clja, hogy megismerjk a sejtciklus s a sejthall egyes lpseit, szablyzsait, szablyozatlan sejtosztds kialakulsnak ltrejttt, a rkterpis beavatkozs lehetsgeit.A 12. fejezet tmakrei

12.1. A sejtciklus bemutatsaKonstitutv s induklhat CDK inhibitorok12.2. Mitogn szignl kaszkd Ksi G fzis transzkripcis esemnyei Retinoblasztma gnszupresszi mechanizmusa12.3. Az M fzis biokmiai esemnyei12.4. Rkot okoz gnek a mittikus szignalizcibanProtoonkognek s onkognek

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001112.5. A tirozin kinz receptorok (TKR) Ligand fggetlen receptor onkoproteinek12.6. Terpis clpontokmonoklonlis antitesteks specifikus inhibitorokTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00113

CheckpointscontrollA sejtciklus alapvet szakaszai lthat. A G1 fzis vastagtott rsze jelzi azokat az aktivitsokat,amelyek az S fzis elkszti, s mr az elz ciklus alatt, a G2 s M fzis esemnyei idejn elindultak. Ehhez hasonlan,a mitzisra (G2) mr az S fzisban is megkezddnek az elkszletek.A jobb oldalon a G1-bl a G0-ba val kilps s visszalps lthat.A belpsi szakasz kritikus rszei: C (kompetencia), V (belpsi szakaszcge) s R (restrikcis pont, a progresszi vge). 12.1. A sejtciklus vzlatos bemutatsa I.TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00111.bra. A sejtciklus vzlatos bemutatsa I.

4G1SG2MG1INTERPHASEMITHOSISCYTO-KINESISMethaphaseAnaphasecyclin DCDKcyclin ECDKSTARTcyclin ACDKcyclin BCDKAPCG2/MSTARTG2/MMetaphase - AnaphaseG0P27CDK: ciklin dependens kinzok , APC: anafzist tmogat komplex,P27: ciklin dependens kinz inhibtorok,A sejtciklus vzlatos bemutatsa II.TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00112. bra. A sejtciklus vzlatos bemutatsa II.

5

sejtosztdsi ciklus: CDC,ciklin dependens protein kinz: CDKciklin dependens protein kinz inhibitor: CDI, CDK1CKIsDNS srls,hezs, faktorok hinyaDNS-srlsindukltkonstitutvCKIkonstitutvCKI, s ellenrz pontoka S, G2 s M stabil pontokbanAPCKonstitutv s induklhat CDK inhibitorokTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00113. bra. Konstitutv s induklhat CDK inhibitorok

6MEKERKFosPPRafPPPPPPShcSOSGRB2Receptor tirozin kinzL ERKPPRASGDPRASGTPPiGDPclfehrjeAktiveInaktiveGAPGTPBejv szignlBejvszignlKimenszignlSOS: guanin nukleotid cserl faktorGAP: GTPz aktivl fehrjk ERK: extracellulris szignl-regullt kinz1RAF, MEK, ERK: protein kinz foszforilcis kaszkdFOS: transzkripcis faktor 12.2. Mitogn szignl kaszkd SH3 SH3L Ras kihorgonyzs zsr-savval s farnezillssalTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00114. bra. Az M-fzis szablyoz molekulris mechanizmus

7

CDK inhibitorCDK inhibitorCDK inhibitorDihidrofolt reduktzTimidin kinz Timidilt szintz DNS polimerzE2F: eukarita transzkripcis faktorEGF: epitlsejt nvekedsi faktorCDK: ciklin dependens protein kinzRb: retinoblasztoma fehrjeD1, A, E: Ciklin D1, A s EDNS replikcis gpezet elindulDNS replikcis gpezet elindulS fzis startpozitv ersts transzkripcilelltsKsi G fzis transzkripcis esemnyei TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00115. bra. Ksi G fzis transzkripcis esemnyei

8

Retinoblasztma gnszupresszi mechanizmusa TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00116. bra. Retinoblasztma gnszupresszi mechanizmusa

9

12.3. Az M fzis biokmiai esemnyeiTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00117.bra. Az M fzis biokmiai esemnyei

1012.4. Rkot okoz gnek a mittikus szignalizciban

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00118. bra. Rkot okoz gnek a mittikus szignalizciban

11Protoonkognek s onkognek

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-00119.bra. Protoonkognek s onkognek

12A protoonkognek onkognn aktivldsnak lehetsgesbiokmiai mechanizmusai:

- promoter beilleszkeds- enhancer beilleszkeds- kromoszmlis transzlokci- gn amplifikci- pontmutci vagy delci

Az itt lert t mechanizmus kzl az els ngy onkogn termknek a megnvekedst jelenti transzkripcijnak fokozdsa miatt; a fehrje szerkezetben nincs semmifle vltozs. Ez azt jelenti, hogy egy onkogn mennyisgnek kros fokozdsa elgsges lehet egy sejt malignuss ttelhez. Az tdik mechanizmus, a pontmutci, vagy delci, a fehrje szerkezetnek megvltozst jelenti, mikzben annak mennyisge nem n. Ebbl az kvetkezik, hogy a malignits fel billentheti a sejtproliferci knyes szablyozsi folyamatait kulcshelyzetben mkd regulcis fehrje szerkezeti abnormalitsa.TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001110. bra. A protoonkognek onkognn aktivldsnak lehetsges biokmiai mechanizmusai13EGFRTGF-aEGFIGF-1RPPPPIGF-1 IGF-2PDGFRPDGFVEGF-A VEGF-BVEGFRHER2NoneEGFR/HER2PPPPReceptor heterodimerizci s aktivciA tirozin kinz receptor (TKR) klnbz csaldjaiklnbz ligandok sokfle csoportjt ismerik felTranszmembrnlipofil rszIntracellulris fehrjetirozin kinz domnExtracellulris ligand-kt domnTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001111. bra. A tirozin kinz receptor (TKR) klnbz csaldjai klnbz ligandok sokfle csoportjt ismerik fel

14

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001112. bra. Ligand-ktds aktivlja a tirozin kinz receptort dimerizcival15

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001113. bra. Ligand fggetlen receptor onkoproteinek16mAbsLXXSzignl transzdukciXLXXSzignl transzdukciXLTirozin kinz inhibitor (TKI)TKITKILLSejthallToxin-induklt sejt hallLLRNA interferencia ProteinszintzisXMutns Neu- s EGF-Receptort clz terpis mdszerek TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001114. bra. Mutns Neu- s EGF-Receptort clz terpis mdszerek

17

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001115. bra. HER2 receptor expresszi norml s tumorsejt felsznen181, sejtfelszni receptor szignalizcijnak blokkolsa

2, TKR tirozin kinz aktivitsnak gtlsa

3, protein foszfokinz kaszkd gtlsa

4, nvekeds-gtlsi tvonalak aktivlsa (Rb), vagy a p53 funkci helyrelltsa

5, angiogenezis gtlsa6, metasztzis gtlsa 123TKIMa mr a klasszikus tumor eltvoltsi mdszerek mellett, mint a sebszet, sugr, s kemoterpia, a rkos sejtek eltvoltsra j molekulris terpia clpontok ismertek.

412.6. Terpis clpontokTMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001116. bra. Terpis clpontok

19EGFR onkoproteinek s mitognaktivlta kinzok szignalizcigtlsa monoklonlis antitestekkel s specifikus inhibitorokkal

TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011TMOP-4.1.2-08/1/A-2009-001117. bra. EGFR onkoproteinek s mitognaktivlta kinzok szignalizci gtlsa monoklonlis antitestekkel s specifikus inhibitorokkal

20