seminario 2 glutamato y gaba!
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María Susana Redondo GarcíaResidente Primer año Psiquiatría y Salud Mental
Fundación Universitaria Sanitas
Presentado al Dr. Grégory Alfonso García
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GLUTAMATO
Sal formada por combinación del ácido glutámico y una base.
Aminoácido no esencial que no atraviesa la BHE y por tanto no es suministrado al cerebro por circulación sanguínea y debe ser sintetizado en las células nerviosas.
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Principal neurotransmisor excitatorio del SN
Concentraciones elevadas en terminales nerviosas.
Bajas en espacio extracelular.
Participa en procesos como la plasticidad, memoria, aprendizaje.
Se sintetiza en citoplasma y se almacena en vesículas mediante un sistema de captura dependiente de un gradiente electroquímico.
Glutamina principal precursor
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En condiciones normales se libera por exocitosis hacia la hendidura sináptica
Donde se une a receptores de glutamato para originar el potencial de acción.
Transportadores de glutamato y así mantener los niveles extracelulares por debajo de la neurotoxicidad.
Mediante
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
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TRANSPORTADORES DEL GLUTAMATO
EAAT1
EAAT2
EAAT3
EAAT4
EAAT5ELA
Más del 90% del transporte total de
glutamato en cerebro
Corteza, hipocampo, septo lateral, tálamo,
estriado.
Mantenimiento del glutamato en la H. Sináptica
retina
cerebelo
Conductancia larga de cloro. Actúan como transportadores y como canales iónicos
contrarrestar despolarización durante el transporte del sustrato.
Tanto en neuronas glutametérgicas como en gabaérgicas
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EAAT3 EAAT4
Participan en
Captura de glutamato y por
tanto disminución de la concentración
extracelular.
1 2
Corriente entrante de cloro que favorece la
hiperpolarización.
Acumulación de glutamato en las células: provee
de sustrato para síntesis de GABA.
Previene la excitación
excesiva por el glutamato
extracelular.
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CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
Traslocación
La proteína vacía se carga con 3 iones sodio y glutamato para liberarlos en el interior de la célula.
Se caracteriza por corrientes evocadas altamente dependientes de voltaje.
Reubicación
El potasio se une a la proteína en el interior de la célula y lo libera al exterior.
para
Nuevamente tener la proteína lista y capturar sodio y glutamato.
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L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
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Si el ciclo completo no se realiza al no cumplir la reubicación
El transportador se unirá al sodio y al glutamato nuevamente
Los traslocará en dirección inversa para comportarse como un intercambiador
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
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En las células gliales
El glutamato es capturado de forma
continua
Y transformado a glutamina por la
glutamina sintetasa
La concentración de glutamato intracelular favorece que éste se
mantenga transportado al interior de las células gliales
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
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RECEPTORES DEL GLUTAMATO
1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando
2. Acoplados a proteína G
Inótropos
Metabótropos
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1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando
Sensible a ácido araquidónico, reactivos redox.
3 Receptores de ácido kaínico (KA)
1
2
Permeables a sodio y potasio.
RECEPTORES DEL GLUTAMATO
Se clasifican según la identidad de los agonistas que activan selectivamente cada subtipo de receptor
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RECEPTORES DEL GLUTAMATO
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
AMPA y Kainato: mediadores de la despolarización rápida en cerebro y médula espina.
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PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.
SUBTIPOS DEL RECEPTOR GLUTAMATO
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RECEPTOR NMDA
Activación de este receptor es obligatoria para inducción de un tipo de potenciación a largo plazo en el hipocampo. (LTP)
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L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
RECEPTOR NMDA
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RECEPTOR NMDA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA
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EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Altas concentraciones de glutamato
MUERTE NEURONAL
Al parecer por la activación excesiva de NMDA o AMPA
Lo que permite la afluencia de calcio hacia las neuronas
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Isquemia o traumatismo promueve fallo de (Na+-K+-ATPasa) Inversión del funcionamiento de
transportadores de glutamato
y el final de la conversión glutamato-glutamina
Despolarización prolongada de las neuronas
EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Liberación del glutamato vesicular
Estimulación de canales de calcio voltaje dependientes y NMDAR
-Efusión de glutamato al medio extracelular
-Activación de receptores ionotrópicos con entrada de sodio,
potasio y calcioAcumulación de glutamato fuera de la célula y calcio dentro de ella Radicales de
oxígeno libres EXITOTOXICIDAD
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EPILEPSIA
Mal funcionamiento de transportadores del
glutamato
Elevación en niveles del glutamato
Sobreestimulación de receptores ionotrópicos
postsinápticos
Hiperexcitabilidad y excitotoxicidad neuronal
CRISIS
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Glutamato reducido en las áreas asociativas del neocórtex,
hipocampo, regiones corticales y subcorticales
Alteración más importante
Reducción del transporte de glutamato
Toxicidad de la proteína amiloide β sobre el transportador EAAT2
o por menor expresión de estas moléculas
PorLa eficacia de la Memantina
apoyaría la disfunción glutamatérgica
Estudios han coincidido en la pérdida de aprox. 40% de la afinidad por NMDAR y por receptores AMPA
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ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESIS GENERAL GLUTAMATÉRGICA
Receptor NMDA hipofuncionante hipoactividad en la vía mesocortical dopaminérgica síntomas negativos, afectivos y cognitivos en la Esquizofrenia inhibición de la liberación de dopamina.
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EXCITOTOXIDAD EN ESQUIZOFRENIA
**AMPA: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico
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GABA
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GABA
Mayor inhibidor de los neurotransmisores en SNC.
Descubierto por Roberts y Awapara (1950).
Alteración de la función gabaérgica en: RM. Esquizofrenia. E.P. E. Huntington.
La vía del GABA es un circuito cerrado
Propósito: producir y conservar la suplencia
Glucosa principal precursor
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CICLO DEL GABA
Transaminación del alfa ketoglutarato
Ácido glutámico decarboxilasa (GAD) cataliza la decarboxilación
de ácido L-glutámico para formar GABA.
Genes para GAD
GAD 65GAD 67
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GAD 65: Síntesis de GABA por vesículas sinápticas secretoras
El nuevo GABA es empaquetado en vesículas sinápticas
Estas proteínas son envueltas en transportadores activos de GABA
GABA liberado a la hendidura sináptica
GABA se difunde a los receptores en la hendidura postsináptica
estimulado por despolarización de las
neuronas presinápticas
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Recapatación de GABA por sistemas de transportadores
de plasmalema
GABA es tomado nuevamente en terminales nerviosas y disponible
para reutilización
GABA ahora es metabolizado a semialdehído succinico por el
alfa ketoglutarato transaminasa (GABA-T)
Para dar glutamato
Semilaldehído succínico entra al ciclo de Krebs para formar
glutamina
transferida nuevamente a la neurona
Donde la glutamina es convertida a glutamato por la glutaminasa
Luego decarboxilada
a GABA
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RESUMEN SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GABA
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RECEPTORES GABA
Emplean receptores acoplados a proteína G y canales iónicos.
GABA A
Receptores de canales iónicos dependientes de ligando. Incluye: receptores nicotínicos para acetilcolina, receptor serotoninérgico 5-HT3
Cada receptor contiene 4 dominios (M1-M4) con un
carácter hidrófobo dominante
Su activación inhibe la liberación de neurotransmisores ya sean inhibitorios o excitatorios
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Alfa Beta GammaDeltaEpsilon
SubunidadesGABA A
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Media el aumento en la conductancia de la
membranaHiperpolarización Aumento en el
umbral
Disminuye la probabilidad de iniciación del potencial de
acción por ión cloro dependiente de GABA
GABA A
Inhibición neuronal
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Receptores acoplados a proteína G.
Pueden inhibir la adenilciclasa, activar conductos de potasio
RECEPTORES GABA
GABA B
Media la inhibición presináptica y postsináptica
disminuir la conductancia de calcio, y/o inhibir la
producción de cAMP.
Metabotrópico
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R1: contiene el sitio de unión a GABA.
R2: interactúa con la proteína G.
GABA B
Subunidades
RECEPTORES GABA
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GABA C
Se encuentra en retina, médula espinal, colículo superior, hipófisis.
**Comité internacional de farmacología no considera GABA C aparte sino un subtipo del receptor GABA A.
RECEPTORES GABA
Metabotrópico
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Bibliografía
1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.