seminario ansioliticos, antidepresivos y anti

UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA’’ DE ICAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA “DANIEL ALCIDES CARRIÓN”

SEMINARIO N°2 DR. HUERTAS TALAVERA ERIC

INTRODUCCIÓNEl uso de los psicofármacos ha partido de hechos clínicos fortuitos y su empleo en el trabajo médico ha precedido a su conocimiento científico.La utilización de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para el tratamiento del trastorno mental común ha experimentado un gran aumento durante las últimas décadas en la mayoría de los países de nuestro entorno. Desde finales de los ochenta y principios de los años noventa, coincidiendo con la comercialización de los nuevos antidepresivos, especialmente los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). En el caso de los ansiolíticos su consumo presenta un incremento continuado desde los años setenta hasta la mitad de la década de los noventa, en que comenzó a dar señales de estancamiento y en algunos países a experimentar una reducción.Al ver que casos de psicosis, depresión o crisis de ansiedad cada ves se presentan en mas personas; ya sea por un trastorno u otra patología; es necesario conocer de los diferentes medicamentes que se usan en el tratamientos de estos casos; su farmacoquímica, farmacodinámica, farmacocinética, interacciones medicamentosas y efectos que producen.

Por estos motivos, parece lógico conocer la evolución del consumo de estos fármacos para hacer recomendaciones que permitan una utilización más saludable de los mismos, disminuyendo riesgos innecesarios para la salud y gastos innecesarios.



ANSIOLÍTICOSHISTORIA El litio es un elemento químico de la Tabla Periódica que en el organismo humano se encuentra a unas concentraciones séricas del orden de 10 a 40 mcg/l. El litio se utilizó como remedio para diferentes enfermedades, hasta que se asentó como agente farmacológico para el trastorno bipolar, también conocido como psicosis maniaco-depresiva, cuyas víctimas alternan estados extremos de euforia (o manía) y depresión que les llevan literalmente al cielo y al infierno, del resplandor a las tinieblas, de una exaltación sin límites, a un abatimiento intolerable. En la segunda mitad del siglo XX, el tratamiento farmacologico de la enfermedad mental se convirtio en un área importante de investigacióon y práctica. Casi inmediatamente despues de introducida la clorpromazina, a principios de la decada del 50, los psicotrópicos se convirtieron en un tratamientopsquiátrico, en especial para los enferemos mentales graves.En 1949, el psiquiatra australiano Jhon Cadedescribio el tratamiento de la exitacion maniaca con litio. Mientras realizaba experimentos con animales, observo incidenatlmente que el carbonato de litio tenia un efecto letárgico, y esto lo impulso a administrar el fármaco a pacientes psiquiatricos con agitacion severaEn 1950, Charpentier sintetizón la clorpromazina al intentar desarrollar un antihistaminico que sirviera como coadyuvante de la anestecia. Laborit informo sobre la propiedad del fármaco de inducir una “hibernación artificial” y posteriormente se describio la eficacia de la clopromazina en el tratamiento de la agitacion severa y de la psicosis.La imipramina esta estructuralmente relacionada con los antipsicoticos fenotiazínicos. Durante sus investigaciones clínicas sobre farmacos del tipo de la clopramazina, Thomas Kuhn encontró que aunque la imipramina no era muy eficaz para disminuir la agitación, si parecia reducir la depresión en algunos pacientes. La introduccion de los inhibidores monoaminooxidasa (IMAO) como antidepresivos surgió de la observación de que el agente antituberculoso iproniazida mejoraba el estado de animo de algunos pacientes.En 1960 la introduucción del clordiazepóxido, el arsena terapeuticos incluia antipsicóticos , antidepresivos triciclicos, IMAOs, un antimaniaco y ansioliticos .



Los siguientes 30 años se dedicaron a realizar estudios clínicos que demostraran la eficacia de cada tipo de farmaco para tratar sindromes siquiatricos relativamente especificos para definir sus efectos farmacodinámicos, impulso la formulación de varias hipotesis sobre la participación de neurotransmisores en los transtornos mentales.Desde 1960 , los agregados fundalmentales han sido los anticonvulsivantes para tratar a algunos pacientes con transtornos bipolares; la buspirona, un ansiolitico no benzodiazepínico; los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como antidepresivos y ansioliticos: los antipsicoticos atipicos, los inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

DEFINICIÓN La ansiedad es un estado desagradable de temor que se manifiesta externamente a través de diversos síntomas y signos, y que puede ser una respuesta normal o exagerada a ciertas situaciones estresantes del mundo en que vivimos, aunque también puede ser una respuesta patológica y anormal producida por diversas enfermedades médicas y/o psiquiátricas. Cuando se acompaña de síntomas vegetativos como sudor, temblor, taquicardia, etc. recibe el nombre de angustia.Los ansiolíticos son fármacos con acción depresora del sistema nervioso central, destinado a disminuir o eliminar los síntomas de la ansiedad. Algunos de los más conocidos son taquicardia, sensación de ahogo, insomnio, etc. Estas manifestaciones clínicas pueden variar para cada uno de los trastornos de ansiedad puntualesLos dos grandes grupos de esta clase son los barbitúricos y las benzodiacepinas. En la actualidad, los ansiolíticos que gozan de mayor reputación son las benzodiacepinas.

http://es.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepina

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http://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricos

http://es.wikipedia.org/wiki/Insomnio

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Sensaci%C3%B3n_de_ahogo&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Taquicardia

http://es.wikipedia.org/wiki/Ansiedad

http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso_central

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http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco



CASOS MÁS RESALTANTES



BENZODIACEPINAS

Inicialmente, el clordiacepóxido se introdujo en el mercado en 1960. Este fármaco fue seguido por diacepam (1963) y oxacepam (1965), y muchos otros desde esa fecha. La popularidad de estos medicamentos se debe a la combinación de sus acciones farmacológicas, su seguridad relativa, así como l demanda de agentes de este tipo, tanto por médicos como por sus pacientes. Las benzodiacepinas se pueden clasificar con base en su estructura química, características cinéticas e indicaciones terapéuticas. Las benzodiazepinas están compuestas por un anillo bencénico (A) unido a un anillo diazepinico (B).

FARMACOCINÉTICAAbsorciónDespués de su administración oral, la absorción de diacepam, alprazolam y triazolam es rápida. La concentración plasmática máxima ocurre aproximadamente una hora después de su ingestión. Esta asimilación rápida puede explicar la somnolencia subjetiva aguda, la sensación de flotar en el espacio exterior o el deterioro motor después de que se ingiere el medicamento. Estos efectos también se relacionan con la dosis. El diacepam tiene una biodisponibilidad sistémica de 100%; el oxacepam, el loracepam y el pracepam se absorben de manera más lenta, y alcanzan su concentración plasmática máxima de dos a tres horas después de la ingestión. La biodisponibilidad del oxacepam oral es aproximadamente de 50% a 70%. En el estómago, el cloracepato se convierte por hidrólisis ácida a su forma activa, el desmetildiacepam; los antiácidos reducen la velocidad de conversión y disminuyen los efectos máximos del fármaco.Cuando el diacepam o el clordiacepóxido se inyectan por vía intramuscular a personas sanas o alcohólicos en abstinencia, la absorción es lenta (alcanza su concentración plasmática máxima en un lapso de 10 a 12 horas) y errática, pero al final es completa. Como consecuencia, los efectos clínicos pueden demorarse y ser impredecibles. Por tanto, estos fármacos por lo regular no deben administrarse intramuscularmente.Fijación a proteínas



La mayor parte de las benzodiacepinas se fijan extensamente a la albúmina del suero (p. ej., el diacepam tiene una capacidad de 98% a concentraciones terapéuticas). Esta propiedad hace que disminuya la concentración de fármaco libre activo en equilibrio con los sitios de acción y eliminación. No obstante, la droga puede abandonar rápidamente sus lugares de unión en las proteínas y quedar disponible en los sitios de acción. La filtración glomerular de muchas benzodiacepinas es baja debido a su enlace extenso a las proteínas séricas.DistribuciónLas benzodiacepinas se distribuyen ampliamente en el cuerpo; sus concentraciones titulares en encéfalo, hígado y bazo exceden las del fármaco no fijado en el suero. Los volúmenes de distribución de estas drogas se correlacionan bien con las mediciones in vitro de sus solubilidades lípidas. Por tanto, el diacepam es más lipófilo que el clordiacepóxido y, en apariencia, se distribuye mejor. Los volúmenes de distribución del clordiacepóxido y el diacepam son más grandes en las mujeres que en los varones, y en pacientes ancianos (mayores de 70 años de edad) que en los más jóvenes. Este fenómeno explica, en parte, la vida media prolongada del fármaco en ancianos. Tanto el clordiacepóxido como el diacepam y el esmetildiacepam penetran en el SNC a velocidades proporcionales a sus solubilidades lípidas, mientras que las concentraciones de estado estable en el líquido cefalorraquídeo son determinadas por el grado en que se fijan estos fármacos a las proteínas séricas. El diacepam y el clordiacepóxido cruzan la barrera placentaria y aparecen en cantidades pequeñas en la leche materna.Biotransformación y disposición de fármacos individualesTodas las benzodiacepinas sufren biotransformación en el hígado, principalmente por la actividad del citocromo P450 o por conjugación. Sus velocidades y patrones de biotransformación varían considerablemente entre seres humanos sanos y enfermos.Tanto el clordiacepóxido como el diacepam tienen dos metabolitos activos principales que contribuyen a sus efectos clínicos y toxicidad:

1. El clordiacepóxido se convierte a desmetilclordiacepóxido y luego a demoxepam.

2. El diacepam cambia a desmetildiacepam y después a oxacepam, que de esta forma es una benzodiacepina que se ofrece comercialmente. El desmetildiacepam tiene una vida media más prolongada que el fármaco del cual se deriva (50.9 6.2 horas a diferencia de 32.6 11.3 horas). Por coincidencia, la vida media del diacepam en horas es aproximadamente igual a la edad del paciente en años; sin embargo, hay muchas excepciones a esta regla. Se excreta una cantidad reducida de diacepam por la bilis y la eliminación lenta no se debe a la recirculación enterohepática.

Estas vidas medias prolongadas y la variación entre pacientes, hacen que resulte muy difícil predecir el tiempo de reacción clínica máxima o el grado de toxicidad, pero en la terapéutica prolongada cabe esperar que las



benzodiacepinas tengan efectos acumulativos y de larga duración con vidas medias largas. En promedio, el periodo de acumulación para alcanzar la concentración máxima en la administración oral prolongada es aproximadamente cinco veces mayor que la vida media del fármaco, por ejemplo, en el caso del clordiacepóxido corresponde a tres días, para el diacepam a siete y para el desmetildiacepam a 10 días. La acumulación lentas del fármaco significa que no puede determinarse el efecto terapéutico pleno ni la toxicidad durante un tiempo considerable; por tanto, la dosis no se debe ajustar hasta que se logra la acumulación máxima. Asimismo, la eliminación del medicamento es lenta y la desaparición de su efecto puede ser retardada.En teoría, debido a las vidas medias prolongadas del clordiacepóxido y del diacepam, resultan innecesarias las dosis múltiples diarias. Sin embargo, si la cantidad total prescrita para 24 horas se da en una sola toma, puede causar una sedación extrema. Debido a esta acción sedante es mejor administrar la mayor parte de la dosis diaria antes de dormir. En los pacientes con enfermedad grave hepática es deficiente la biotransformación de clordiacepóxido, diacepam y desmetildiacepam, y su vida media puede disminuir hasta seis veces. El disulfurán o etanol administrados de manera concomitante inhiben la biotransformación del clordiacepóxido.El loracepam, una benzodiacepina más potente, es semejante al oxacepam en estructura y patrón de disposición. Posee biodisponibilidad completa después de la inyección intramuscular. A diferencia del clordiacepóxido y el diacepam, el loracepam y el oxacepam pueden biotransformarse simplemente por conjugación con glucurónido a metabolitos inactivos. Además en virtud de que la vida media promedio del oxacepam es de siete horas, la acumulación es menor y la respuesta terapéutica completa ocurre después de unas cuantas dosis. En forma similar, la sedación excesiva desaparece con rapidez. No obstante, para que el efecto terapéutico se mantenga, el fármaco ha de administrarse tres veces al día. Ni la enfermedad del hígado ni la edad avanzada alteran la vida media del oxacepam o del loracepam. Estos fármacos pueden ser preferibles para tratar un trastorno de ansiedad agudo, cuando se requiere titulación de la dosis y se desea evitar la resaca o letargia diurna. Sin embargo, la absorción más lenta del oxacepam y del loracepam demeritan un tanto su utilidad como hipnóticos.El clonacepam constituye una benzodiacepina de acción prolongada, y la vida media del compuesto original varía de 18 a 50 horas. Aunque su perfil farmacológico es similar al de otras sustancias de la familia, se emplea principalmente para el tratamiento de la epilepsia.El midazolam es una benzodiacepina de acción corta (vida media de una a cuatro horas) que se encuentra disponible sólo en la formulación inyectable de su sal clorhidrato hidrosoluble. Se usa tanto para sedación preoperatorio como para la inducción de anestesia. Esta sustancia por sí misma es altamente lipófila y tiene un inicio rápido; así mismo, resulta inmediata la anulación de su efecto debido tanto a la redistribución como a la biotransformación. Con frecuencia, el midazolam ocasiona amnesia anterógrada.



MECANISMO DE ACCIÓN

El GABA, o ácido gamma amino butírico es un neurotransmisor del SNC cuya actuación se traduce en potenciales postsinápticos inhibidores. Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico del receptor gabaergico y la consecuencia de esta unión es una mayor afinidad del GABA por sus sitio de acción que se traduce en un aumento de la frecuencia de la apertura del canal del cl- y por lo tanto un incremento de la transmisión inhibitoria GABAergica. Los barbitúricos, a diferencia de las benzodiazepinas a bajas dosis prolongan el tiempo de apertura del canal del cloro por acción del GABA mientras que a dosis altas abren directamente el canal. Esta diferencia hace que las benzodiazepinas no sean capaces de proporcionar una activación superior a la que lograría el propio GABA lo que explicaría su índice terapéutico superior al de los barbitúricos.

Los receptores de GABAa actúan como dianas farmacológicas de distintos compuestos de utilidad clínica entre los que se encuentran las BZD. El



receptor GABAa es un miembro de la familia de receptores asociados a canales iónicos, formados por una combinación de subunidades proteicas. Las subunidades se unen formando canales iónicos con selectividad para el ion cloruro. La farmacología de un receptor GABA concreto depende de las isoformas de las subunidades proteicas que lo constituye.

En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero no por receptores que contengan la subunidad 3.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSASLas benzodiacepinas interactúan con muchos fármacos psicoactivos. Si se combinan con alcohol etílico pueden perturbar la capacidad para conducir vehículos en un grado mayor que el causado por la misma cantidad de



malquiera de los fármacos solo. Este hecho tiene importancia forense, y los médicos deben advertir a los pacientes los riesgos que corren al beber alcohol cuando toman benzodiacepinas. Asimismo, se han documentado de manera suficiente las interacciones entre benzodiacepinas, analgésicos, antihistamínicos, fenotiacinas y antidepresivos tricíclicos. No resulta de utilidad una lista de estas interacciones comprobadas, por lo cual siempre se debe advertir a los pacientes que toman otros agentes psicoactivos junto con benzodiacepinas que no deben conducir vehículos ni realizar otras actividades que conlleven riesgos para otras personas o para ellos mismos.

Las benzodiacepinas no inducen la síntesis de enzimas transformadoras de fármacos; tienen menos riesgo de interactuar con anticoagulantes a base de cumarina que los barbitúricos, y son más seguras cuando se usan en combinación con agentes anticoagulantes, antiarrítmicos, antineoplásicos y antiepilépticos, los cuales con mayor frecuencia interactúan metabólicamente con los barbitúricos. CONTRAINDICACIONES Están contraindicadas en:

alérgicos a las BZD. En pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, el posible efecto

anticolinérgico de las BZD puede hacer que aumente la P intraocular y se agrave la enfermedad.

En caso de hipotonía muscular o miastenia gravis el efecto relajante de la musculatura lisa de las benzodiazepinas puede empeorar la enfermedad.

Están contraindicadas en insuficiencia respiratoria severa y apnea del sueño.

En pacientes con insuficiencia hepática severa aumentan el riesgo de encefalopatía.

Están contraindicadas en caso de intoxicación etílica aguda, coma o síncope, debido a la depresión aditiva sobre el SNC

ANTIDEPRESIVOSHISTORIA



Al igual que muchos medicamentos psiquiátricos, los antidepresivos fueron descubiertos por accidente. A comienzos de los años cincuenta se descubrieron los primeros antidepresivos útiles. Pertenecían al grupo de los llamados IMAO o Inhibidores de la Mono Amino Oxidasa (en inglés. El primer miembro de este grupo fue la Iproniazida, que había sido desarrollada originalmente para tratar la tuberculosis. El siguiente grupo fue el de los antidepresivos tricíclicos. El primero de ellos fue la imipramina. Resultaron efectivos y más seguros que los IMAO, pero todavía eran bastante peligrosos en sobredosis. Todavía se usan hoy en día, pero han ido siendo reemplazados por otro grupo, los ISRS o Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. El primer ISRS fue la Zimelidina. Se ha encontrado que los medicamentos de los tres grupos mejoran el ánimo de los pacientes depresivos. Los antidepresivos del tipo ISRS fueron los primeros ejemplos del diseño racional de medicamentos.

DEFINICIÓNLa depresión es un trastorno del humor caracterizada por los sentimientos de tristeza, pesimismo, autodespresio, falta de interés, retraso psicomotor, insomnio, trastornos alimentarios y otros. Existen dos neurotransmisores involucrados en la génesis de la depresión: la serotonina y noradrenalina. Los antidepresivos son inhibidores de la MAO; Inhibidores de la recaptación de la serotonina.Los antidepresivos son medicamentos que actúan directamente en los neurotransmisores, aumentando la disponibilidad de estos en el cerebro. Lo que buscan es corregir el desequilibrio químico que ha provocado la depresión. Existen, fundamentalmente, dos tipos de antidepresivos: los tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS o IRSS).Dentro de los timolépticos tenemos:ISRS: Fluoxetina, paroxetina, sales de litio, sertralina, etc.


http://es.wikipedia.org/wiki/Dise%C3%B1o_de_f%C3%A1rmaco

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Zimelidina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Imipramina

http://es.wikipedia.org/wiki/Antidepresivos_tric%C3%ADclicos

http://es.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Iproniazida&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidores_de_la_monoaminooxidasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Medicamentos



CLASIFICACIÓN



Las distintas clasificaciones que han logrado algún predicamento se basan en los siguientes criterios:

La ordenación cronológica El mecanismo de acción farmacodinámico El efecto neuroquímico El efecto sedativo o estimulante.

Adelantemos que la clasificación vigente más importante es la que se atiene al efecto neuroquímico. B.1. La ordenación cronológicaCon arreglo a la cronología de la aparición del fármaco se distinguen los de la primera generación, que son los antidepresivos antiguos, los de la segunda generación o intermedios y los de la tercera generación, los más recientes. Se trata de una división convencional que sirvió anteriormente para evitar caer en el caos. He aquí la serie de productos incluidos en cada uno de los tres grupos generacionales: Antidepresivos de la primera generación: la mayor parte de ellos son los antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, desipramina, ciomipramina, amitriptilina y nortriptilina. Antidepresivos de la segunda generación: un grupo muy heterogéneo por su estructura química, en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina y la viloxacina. Antidepresivos de la tercera generación: este grupo comprende sobre todo los inhibidores de la recaptación de la serotonina (trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina y citaloprán), más otros agregados también en fechas relativamente recientes como la venlafaxina, la reboxetina y la mirtazapina.

B.2. El mecanismo de acción farmacodinámicoLa clasificación basada en el mecanismo de acción del fármaco ha quedado un tanto eclipsada por la que toma como referencia el efecto neuroquímico. Sin embargo, el conocimiento de los distintos mecanismos de acción resulta indispensable para entender cómo se produce la modificación neuroquímica. El mecanismo de acción representa la vía por la que el fármaco opera para obtener el efecto neuroquímico propio, traducido casi siempre en la activación de un sistema neurotransmisor o de varios. Pues bien, la activación de un sistema neurotransmisor puede obtenerse por alguna de estas vías: el aumento de la síntesis o la liberación del neurotransmisor; la prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico mediante la inhibición de su recaptación; el aumento de la sensibilidad de los receptores



postsinápticos; el aumento de la densidad o número de los receptores postsinápticos; la inhibición de la desintegración del neurotransmisor. Los tres mecanismos sustantivos de los que se valen preferentemente la mayor parte de los psicofármacos antidepresivos son los que modifican la sustancia neurotransmisora, mientras que la acción sobre los receptores postsinápticos ocupa casi siempre un lugar secundario. Con arreglo al mecanismo operativo quedan los psicofármacos distribuidos en estos tres grupos:

Aumento de la síntesis o de la liberación del neurotransmisor. Lo cual puede deberse realmente al incremento de la síntesis a instancia del aumento de la sustancia precursora o del bloqueo o desensibilización del receptor presináptico o receptor inhibidor, llamado así porque inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentración en la sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque, afincado en el cuerpo de la neurona presináptica y en sus dendritas, ejerce una acción autorreguladora sobre la liberación del neurotransmisor, y receptor somatodendrítico, por razón de su localización (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más modernos, la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una acción bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberación de ambos neurotransmisores. Se trata, por tanto, en ambos casos de una acción inhibidora que se traduce en un aumento de la liberación de la sustancia neurotransmisora.



La función de los receptores presinápticos es inhibir la liberación del neurotransmisor en la sinapsis cuando ha alcanzado una concentración suficiente. El bloqueo de este dispositivo autorreceptor constituye el mecanismo de acción de algunos fármacos antidepresivos, que así consiguen incrementar la liberación del neurotransmisor. La prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico a causa de la inhibición de su recaptación por parte de la neurona presináptica. Los denominados inhibidores de la recaptación del neurotransmisor son la agrupación de antidepresivos más amplia y eficaz).

Figura: Con la letra A representamos la acción de la sustancia neurotransmisora sobre el receptor postsináptico. La B se refiere a la recaptación del neurotransmisor por la neurona presináptica. Con lo que se da fin a su acción sobre el receptor postsináptico. La C indica que la recaptación del neurotransmisor se ha bloqueado con lo que se facilita la prolongación de su contacto con el receptor postsináptico mecanismo de acción propio de los antidepresivos denominados inhibidores de la recaptación de noradrenalina o de serotonina.



La inhibición de la destrucción de neurotransmisor.Por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que interviene con un papel primordial en la desintegración de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa)

La utilización de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clínico es inconstante y difícil de controlar y además porque su administración encierra ciertos riesgos, que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, café) y con diversos fármacos antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad puede aparecer el "efecto queso", en forma de una crisis aguda de hipertensión arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulación de tiramina. Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos. Los nuevos fármacos IMAO actúan sólo sobre una fracción de la enzima MAO, por lo que se hallan libres del riesgo de provocar una crisis hipertensora. Pero la eficacia ha descendido en ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Los neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos son la noradrenalina o norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la noradrenalina), la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). Recordemos que la hiperactividad colinérgica se asocia con la depresión endógena y que la administración de agonistas (estimulantes) colinérgicos implica la aparición de sintomatología depresiva. Sobre la acetilcolina ejercen una acción antagónica importante varios antidepresivos clásicos, los denominados antidepresivos tricíclicos, mediante el bloqueo de los receptores postsinápticos colinérgicos muscarínicos. Esta acción representa a la vez un factor terapéutico, que permite a estos productos lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones más rebeldes, y una desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina).

B.3. El efecto neuroquímico



Los antidepresivos más utilizados son los que actúan a través de la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor, con lo que consiguen prolongar la actuación de este sobre el receptor postsináptico. Por ello, la clasificación que se atiene al efecto neuroquímico se centra en los medicamentos que actúan a través de la inhibición de la recaptación.



FORMAS DE ADMINISTRACIÓN

Normalmente se administran por vía oral y en ocasiones por vía intravenosa. Necesitan varias semanas para producir los primeros efectos anímicos. Este rezago está relacionado con retardos en el logro de las concentraciones sanguíneas terapéuticas y con el intervalo que se requiere para bloquear los mecanismos de inactivación de ciertos neurotransmisores (noradrenalina, dopamina y serotonina) cuyo desequilibrio se cree causante de la depresión.

MECANISMO DE ACCIÓNMecanismos inmediatos

Relacionado con el efecto antidepresivo.Aumento de serotonina o noradrenalina. Posteriormente por mecanismos adaptativos se produce el efecto antidepresivo. Se produce el efecto cuando se produce un aumento de los receptores por mecanismos de adaptación. (El aumento de neurotransmisores ocurre de forma inmediata).

Mecanismos de acción de la IMAO. Aumenta la calidad de neurotransmisores en la sinapsis, porque la MAO degrada las catecolaminas (la IMAO se une a la enzima y no la deja trabajar). Pero al tiempo se produce un efecto compensador y la neurona vuelve a su estado normal (efecto tardío) que coincide con el alivio de la depresión.

Mecanismo de acción de los tricíclicos, ISRS, venlafaxina y reboxetina.

ISRS: inhibe la recaptación de serotonina a nivel presináptico (aumento de neurotransmisores en la sinapsis).Tricíclicos y venlafaxina: inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina.Reboxetina: inhibe la recaptación de noradrenalina.

Mecanismo de acción de la mirtazapina. Bloqueo de los receptores presinápticos α2 a nivel de neuronas de noradrenalina y serotonina. Aumenta la cantidad de serotonina y noradrenalina a nivel de la sinapsis.

No relacionado con el efecto antidepresivo.Tricíclicos:Efectos anticolinérgicos muscarínicos (estreñimiento, boca seca, visión borrosa) se fijan a receptores muscarínicos y los bloquean.Efecto bloqueante de los receptores α1 adrenérgicos (mareo, hipotensión).Efecto antihistamínico H1 (aumento de peso, somnolencia).



Acción estabilizante de membrana bloquean los canales de Na. Y eso a nivel de corazón es cardiotoxicidad.Mirtazapina:Efecto antihistamínico H1 (aumento de peso, somnolencia).

FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS- Buena absorción por vía oral, aunque la biodisponibilidad sistémica es

baja.- Amplio metabolismo: CYP2D6 y CYP3A4 (metabolismo hepático).- Muchos poseen metabolitos activos.- Algunos poseen capacidad inhibidora enzimática Producen

interacciones.Ej.: Fluoxetina y paroxetina CYP2D6.

- Tienen vida media como para administrarlos sólo una vez al día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS-Alcohol. Potencian el efecto depresor del alcohol sobre el SNC.-Analgésicos. Aumentan el efecto analgésico. Puede aparecer sedación excesiva.- Anticoagulantes orales. En general, se potencia el efecto anticoagulante, existiendo una gran variabilidad individual en la intensidad de este efecto, por lo que conviene vigilar analíticamente a los pacientes que reciban ambos tipos de fármacos y ajustar las dosis de anticoagulantes.- Anticonvulsivantes. En general, se reduce la eficacia del anticonvulsivante.- Antihistamínicos. Se potencia el efecto sedativo. Pueden existir también efectos aditivos sobre el apetito y el peso.-Benzodiacepinas. Aumenta el efecto sedativo.-Barbitúricos y otros depresores del SNC. Se potencia el efecto depresor del SNC.-Hipotensores. Antagonizan el efecto de algunos de ellos (clonidina, alfametildopa, guanetidina). No existe interacción significativa con IECAs.- IMAO. Se trata de una interacción potencialmente peligrosa, existiendo riesgo de crisis hipertensivas graves. Se debe evitar el uso conjunto de ambos grupos de fármacos. Si se cambia de un tricíclico a un IMAO, o viceversa, hay que respetar un periodo mínimo de 15 días sin tratamiento.- ISRS. Puede aumentar la eficacia antidepresiva, pero también se incrementan los efectos secundarios. Todos los ISRS interfieren de forma significativa con el metabolismo hepático de los heterocíclicos, incrementando sus niveles plasmáticos. Esta asociación no debería realizarse de forma rutinaria.- Litio. Aumenta el efecto antidepresivo, pero también los efectos secundarios de ambos fármacos.



- Neurolépticos. Alteran el metabolismo de los antidepresivos heterocíclicos, aumentando los niveles del fármaco no metabolizado. Además, se potencia el efecto sedativo y se suman los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos de ambos fármacos.- Simpático miméticos. Aumentan los efectos simpaticomiméticos.

CONTRAINDICACIONES- Epilepsia.- T.A.B.- Glaucoma.- Embarazo y lactancia.- Arritmias- ICC- Hipertrofia prostática.- Síndrome confusional agudo- Depresión severa con ideación suicida



ANTIPSICÓTICOSHISTORIA

Los antipsicóticos se usan en la medicina occidental durante 50 años. La reserpina y la clorpromazina fueron los primeros fármacos que se encontraron útiles en la esquizofrenia. Aunque la clorpromazina todavía se usa para el tratamiento de la psicosis, estos fármacos han sido superados por medicamentos más recientes. Sin embargo, su impacto en la psiquiatría -especialmente en el tratamiento de la esquizofrenia- ha sido enorme: la cantidad de pacientes que requería hospitalización en instituciones mentales disminuyó de manera notable, y el pensamiento psiquiátrico se desplazó a una base más biológica.

DEFINICIÓN

Es un fármaco que comúnmente, aunque no exclusivamente, se usa para el tratamiento de las psicosis. Los neurolépticos ejercen modificaciones fundamentalmente en el cerebro y están indicados especialmente en casos de esquizofrenia para, por ejemplo, hacer desaparecer las alucinaciones y en trastornos bipolares para tratar episodios maníacos con o sin síntomas psicóticos.Actualmente, sus indicaciones clínicas van más allá del campo de la psiquiatría, estando indicados en el control de los vómitos, en el hipo intratable, y potenciando el efecto de otros fármacos como analgésicos y anestésicos generalesLos neurolépticos más conocidos son:

Triciclitos: Fenotiazinas, tioxantenos, dibenzodiacepinas

Buitirofenonas: como el haloperidol Derivados fenotiacínicos como la

clorpromazina , la perfenacina y la tioridacina

Entre los más nuevos se encuentran la clozapina (Leponex) y la risperidona (Risperdal).

https://es.wikipedia.org/wiki/Man%C3%ADa

https://es.wikipedia.org/wiki/Trastorno_bipolar

https://es.wikipedia.org/wiki/Alucinaci%C3%B3n

https://es.wikipedia.org/wiki/Esquizofrenia

https://es.wikipedia.org/wiki/Cerebro

https://es.wikipedia.org/wiki/Psicosis_(enfermedad)

https://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco




FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIPSICOTICOS

Absorción y distribución

La mayor parte de los antipsicóticos se absorben fácilmente, pero de manera incompleta. Mas aún, muchos de ellos sufren un metabolismo de primer paso importante. Así, las dosis orales de clorpromazina y tiorididazina tienen una disponibilidad sistémica de 25 a 35%, en tanto que el haloperidol, que es menos probable que sea metabolizado, tiene una disponibilidad sistémica promedio de 65%.La mayor parte de los antipsicóticos son muy liposolubles y se fijan bastante a las proteínas (92% a 99%). Tienden a tener grandes volúmenes de distribución (por lo general, > 7 L/Kg.). Es probable que debido a que estos medicamentos son secuestrados en los compartimientos lipídicos del cuerpo y tienen alta afinidad para receptores de neurotransmisores selectivos den el mismo sistema nervioso central (SNC), por lo general tiene una duración de acción clínica mucho mas prolongada que lo que podía estimarse a partir de sus vidas medias plasmáticas. Esto es comparable con la ocupación prolongada del receptor D2 de dopamina en el cerebro. Los metabolitos de la clorpromazina pueden excretarse en la orina semanas después de la última dosis del fármaco administrado de manera crónica. De modo similar,



la recaída total tal vez no suceda hasta las seis semanas, o más, después de descontinuar muchos antipsicóticos.

Metabolismo

La mayor parte de los antipsicóticos son metabolizados casi por completo en diversos procesos. Aunque algunos metabolitos sugieren actividad, por ejemplo, la 7-hidroxiclorpromazina y el haloperidol reducido, no se consideran que éstos sean muy importantes en la acción de estos fármacos. La única excepción es la mesoridazina, el principal metabolito se la tioridiazina, que es más potente que el compuesto original y causante de la mayor parte del efecto; este compuesto se comercializa como una entidad separada.

Excreción

Cantidades muy pequeñas de cualquiera de estos fármacos se excretan de manera inalterada, puesto que se metabolizan casi por completo a sustancias más polares.

B. FARMACODINAMICA DE LOS ANTIPSICOTICOS

Los primeros antipsicóticos fenotiazínicos, con la clorpromazina como prototipo, demostraron tener gran variedad de efectos en el sistema SNC, sistema nervioso autónomo y endocrino. Estas acciones se relacionaron con efectos bloqueadores en un número notable de receptores que incluyen a los receptores de la dopamina y receptor alfa adrenérgico, muscarínicos, histamínicos H1 y serotonina (5-HT2). De estos, el receptor de dopamina se convirtió rápidamente en el principal foco de interés. B.1 .Sistemas Dopaminérgicos

Se reconocen cinco sistemas o vías dopaminérgicos importantes en el cerebro.La primera vía –la más estrechamente relacionada con la conducta- es la mesolímibica-mesocortical, que se proyecta desde los cuerpos celulares cercanos a la sustancia negra hasta el sistema límibico y neocorteza. La segunda vía –la vía nigroestriada- consiste en neuronas que se proyecta desde la sustancia negra hasta el núcleo caudado y el putamen; esta implicada en la coordinación de los movimientos voluntarios.La tercera vía –la tuberoinfundibular- es la que conecta el núcleo arcuato y las neuronas periventriculares con el hipotálamo y la hipófisis posterior, la dopamina liberada por estas neuronas inhiben fisiológicamente la secreción de la prolactina.



La cuarta vía dopaminérgica –la vía medular-periventricular- se compone de neuronas en el núcleo motor del vago, cuyas proyecciones no están bien definidas, este sistema quizá esté involucrada en la conducta alimentaria.La quinta vía –la vía incertohipotalémica- forma conexiones de la zona medial cerca al hipotálamo y a la amígdala. Parece regular la fase anticipatorio de movimientos del comportamiento copulatorio de ratas.Después que se reconoció a la dopamina como un neurotransmisor en 1959, investigadores demostraron que sus efectos sobre la actividad eléctrica en las sinapsis centrales y sobre la producción de cAMP, por la mayor parte de los antipsicóticos. Esta evidencia llevó a la conclusión, a principios del decenio de 1960, de que estos medicamentos deberían considerarse como antagonistas de la dopamina. Ahora se cree que la acción antipsicótica se produce por su capacidad para bloquear la dopamina en los sistemas mesolímibico y mesofrontal; además el antagonismo de la dopamina en el sistema nigroestriado explica el efecto indeseable de parkinsonismo producido por estos medicamentos.

B.2. Receptores de dopamina y sus efectos



Hoy día se han descrito cinco diferentes receptores de dopamina, que consisten en dos familias separadas, los grupos de receptor similares a D1 y D2. El receptor D1 se codifica con un gen en el cromosoma 5, aumenta el cAMP por activación de la adenilciclasa y está situada principalmente en el putamen, núcleo acumbens y tubérculo olfatorio. El segundo miembro de esta familia, D5, es codificado por un gen en el cromosoma 4, también eleva el cAMP, y se localiza en el hipocampo e hipotálamo. La potencia terapéutica de los antipsicóticos no se correlaciona con su afinidad por la fijación al receptor D1. El receptor D2 es codificado en el cromosoma 11, disminuye el cAMP (por inhibición de la adenilciclasa) e inhibe los canales de calcio, pero abre los canales del potasio. Se encuentra tanto presináptica como posinápticamente en neuronas de núcleo caudado-putamen, núcleos, acumbens y tubérculo olfatorio. Un segundo miembro de la familia del receptor D3, se codifica por un gen el cromosoma 11, se considera que disminuye cAMP y esta situado en la corteza frontal, bulbo raquídeo y mesencéfalo. Los receptores D4, los miembros mas recientes de la familia similar a D2, también disminuyen cAMP. Todos los receptores de dopamina tienen 7 dominios transmembrana y están acoplados con proteína G.La activación de los receptores D2, por una diversidad de agonistas directos e indirectos causa mayor actividad motora y conducta esterotipada en ratas, un modelo que se ha utilizado ampliamente para el escrutinio de antipsicótico. Cuando se administra a los humanos, los mismos medicamentos agravan la esquizofrenia. Los antipsicóticos bloquean los receptores D2 estereo-selectivamente, prácticamente en su totalidad, y su afinidad de fijación está correlacionada con la potencia antipsicótica clínica y extrapiramidal. En algunos estudios se ha reportado que el tratamiento continuado con antipsicóticos produce aumento transitorio en las concentraciones del metabolito de la dopamina, ácido homovanílico (HVA), líquido cefalorraquídeo, plasma y orina. Después de 1 a 3 semanas, las concentraciones del HVA disminuyen por debajo de las cifras normales, y este decremento persiste. Estos cambios pueden explicarse como sigue: el período inicial del bloqueo de los receptores produce un incremento compensatorio en el retorno del transmisor, lo que eleva las concentraciones del HVA. Con el tratamiento crónico, la inhibición retroalimentaria causada por las elevadas concentraciones sinápticas de dopamina reduce la liberación y el retorno de la dopamina. Algunos estudios han fracasado para confirmar estos datos.Como se mencionó antes, estos datos se han incorporado en la hipótesis de que la dopamina está relacionada con la esquizofrenia. Sin embargo, aún no se han respondido muchas cuestiones de maneras satisfactorias, y gran número de observaciones no se han confirmado completamente. Por ejemplo, los receptores de dopamina existen formas tanto altas como bajas de afinidad, y no se sabe si la esquizofrenia o los antipsicóticos alteran las



proporciones de receptores en estas dos formas. Con la introducción de aripiprazol, que demostró en estudios preclínicos efecto agonista parcial en los receptores D2 y 5- TH1A, la relevancia de la proporción de receptores en varios estados afines pueden ser particularmente importante para el entendimiento del grado de respuesta a este medicamento.Además aún, la progresión inducida por el medicamento de los cambios extrapiramidales –desde la función disminuida (que se asemeja al parkinsonismo) hasta la actividad aumentada (manifestada por discinesias)- a menudo se presenta de meses a años. Esta escala de tiempo es mucho más prolongada que la descrita para otros cambios inducidos por fármacos en la función del receptor. Los más importante es que los fármacos recientemente inducidos, como la clozapina, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, o son agonistas muy potentes sobre los receptores D2, lo cual sugiere que acciones adicionales son críticas para sus efectos antipsicóticos.Hasta el momento, no ha sido posible probar si el antagonismo de cualquier receptor de dopamina, aparte del D2, desempeña alguna función en la acción de los antipsicóticos. Los antagonistas selectivos para receptores D3

podrían ser parte del tratamiento, pero aún no se dispone de ellos. Los antagonistas específicos de los receptores D1 se desarrollaron y, al menos uno, se comprobó que fracaso en los ensayos clínicos. Los intentos para evaluar los efectos del antagonismo sobre D4, han mostrado resultados desalentadores tempranos. El glutamato, GABA y acetilcolina son otros receptores en la fisiopatología de la esquizofrenia, también son sugerencias. Agentes dirigidos a sistemas glutamatérgicos y colinérgicos empiezan a evaluarse en la esquizofrenia.

C. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS



D. CONTRAINDICACIONES

En estados de coma, depresión central y feocromocitoma. Enfermedades cardiovasculares Enfermedad de Parkinson (puede agudizarse con los antipsicóticos),

epilepsia (y trastornos que predispongan a la epilepsia). Depresión Miastenia grave Hipertrofia prostática o susceptibilidad de padecer glaucoma de

ángulo estrecho (evitar la clorpromazina, periciazina y proclorperazina en estas condiciones).

También se recomienda prudencia en la enfermedad respiratoria grave y entre los pacientes con antecedentes de ictericia o con discrasias hemáticas (analizar el hemograma en caso de infección inexplicable o fiebre).



ACTUALIDAD



RESUMENFÁRMACO VÍA

ADM.INDICACIÓN PRINCIPAL OBSERVACIONES

ALPRAZOLAM VO

ANSIEDAD

AGORAFOBIALOS SÍNTOMAS DE ABSTINENCIA PUEDEN SER

GRAVES

CLORDIAZE-PÓXIDO

VO,IM,EV

ANSIEDAD, ABSTINENCIA A ALCOHOL,

PREMEDICACIÓN ANESTÉSICA

ACCIÓN PROLONGADA Y AUTOAJUSTE CRECIENTE DEBIDO A SUS METABOLITOS

ACTIVOS

CLONAZEPAM VO

TRASTORNOS CONVULSIVOS,

TRATAMIENTO AUXILIAR EN MANÍA AGUDA Y

CIERTOS TRASTORNOS MOTRICES

SE CREA TOLERANCIA A LOS EFECTOS ANTICONVULSIVANTES

CLORAZEPA-TO VO ANSIEDAD, TRASTORNO

DE LOS MOVIMIENTOSPROFÁRMACO, ACCIÓN SE DEBE A FORMACIÓN

DE NORDAZEPAM DURANTE ABSORCIÓN

DIAZEPAM VO,IM,EV

ANSIEDAD, ESTADO EPILÉPTICO, RELAJACIÓN DEL MÚSCULO ESTRIADO,

PREMEDICACIÓN ANESTÉSICA

BENZODIACEPINA PROTOTIPO

ESTAZOLAM VO INSOMNIO CONTIENE UN ANILLO TRIAZOL; LAS RAMS PUEDEN SER SIMILARES AL TRIAZOLAM

FLURAZEPAM VO INSOMNIO SE ACUMULAN METABOLITOS ACTIVOS CON USO CRÓNICO

HALAZEPAM VO ANSIEDAD LA ACTIVIDAD SE DEBE EN GRAN MEDIDA A LA CONVERSIÓN METABÓLICA EN NORDAZEPAM

LORAZEPAM VO,IM,EV

ANSIEDEAD, MEDICACIÓN PREANESTÉSICA

SE METABOLIZA SÓLO POR CONJUGACIÓN

MIDAZOLAM EV,IM MEDICACIÓN PREANESTÉSICA Y TRANSOPERATORIA

ES LA BZD QUE INACTIVA CON MAYOR RAPIDEZ

OXAZEPAM VO ANSIEDAD SE METABOLIZA SÓLO POR CONJUGACIÓN

QUAZEPAM VO INSOMNIO SE ACUMULA METABOLITOS ACTIVOS CON EL USO CRÓNICO

TEMAZEPAM VO INSOMNIO SE METABOLIZA PRINCIPALMENTE POR

CONJUGACIÓN

TRIAZOLAM VO INSOMNIO BZD INACTIVADA CON RAPIDEZ, PUEDE TENER RAMS MOLESTAS



DURANTE EL DÍA



BIBLIOGRAFÍALIBROS:

Goodman, Alfred et all: Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edición. 2006

Katzung, bertram g.: farmacología básica y clínica, novena edición.

PAGINAS DE INTERNET:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs396/es/

http://www.msssi.gob.es/biblioPublic/publicaciones/ recursos_propios/resp/revista_cdrom/vol87/vol87_3/RS873C_247.pdf

http://www.elmedicointeractivo.com/ap1/emiold/aula2002/ tema4/depresiones7.htm

https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/04/teorico-antipsicoticos.pdf

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http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs396/es/

seminario ansioliticos, antidepresivos y anti

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