sepsis; patofysiologi, klinik, samt dagens och ... · fall 1 • 73-årig kvinna med...

Sepsis; patofysiologi, klinik,

samt dagens och

morgondagens behandling Jonas Sundén-Cullberg

Infektionskliniken, Karolinska, Huddinge

Karolinska Huddinge

Svår sepsis och septisk chock

• Är systemiska inflammatoriska tillstånd

som kan utvecklas från olika infektioner

• Vanliga, men ändå en liten andel av alla

sjukhusvårdade infektioner

• Dödliga – mortalitet 30-50%

• Utgör undantag från regeln om smal och

riktad antibiotikabehanling. Här krävs

initialt bred behandling.

Fall 1

• 73-årig kvinna med tablettbehandlad diabetes

och angina. Beskrivs som normalt pigg och vital.

• Funnen av sin dotter liggandes rosslande i

sängen, dåligt kontaktbar. Efter behandling i

ambulans pratbar, men förvirrad.

• Hamnar hos dig på infektionsakuten pga feber

38,9.

VAD GÖRA NU?

Varför blev patienten sjuk?

1. Bakteriell överväxt

2. Bakteriella toxiner

3. Överdrivet

immunsvar

4. För svagt

immunsvar

5. Omöjligt att säga

Inflammation

Mikrober

Immunceller -Monocyter

-Makrofager

-Neutrofila

Granulocyter

-NK celler

-Mast celler

Mediatorer -Cytokiner

-Komplementsystemet

-Koagulationskaskaden

-Akutfas proteiner

-Prostaglandiner

-NO, etc

Avgränsa

Upptäcka

Patofysiologi Medfödd immunitet = Innate immunity

Aktivera

och

Rekrytera

Alarmera

Kontrollera

PAMPs (t ex LPS,

Peptidoglycaner)

PRR (t ex TLR)

Patofysiologi (forts)

Systemiska följder av aktiveringen av det medfödda immunsvaret:

- vasodilatation arteriellt och venöst

- kapillärt läckage

- mikrotrombotisering

- vävnadsödem

Försämrat syrgasutnyttjande i vävnaderna

+ hypovolemi pga ökad kärlpermeabilitet, vasodilatation och dehydrering och hjärtmuskelpåverkan

+ försämrat syrgasutbyte i lungorna pga ovanstående

Försämrad leverans av syrgas till vävnaderna cellulär hypoxi anaerob metabolism laktatansamling och metabol acidos

Patofysiologi (forts) Kliniska symptom och organeffekter:

Temp ↑, eller ibland ↓ (< 36o C)

Andningsfrekvens ↑ (> 20 varningssignal,

30 allvarligt tecken – OBS AF↑ tidigaste och vanligaste

symptomet vid svår sepsis – missas ofta!

Blodtryck ↓

Puls ↑

Vilka organ blir (mät-

utvärderingsbart) påverkade? 1)

2)

3)

4)

5)

Klinisk bild

Insjuknande i sepsis är som regel plötsligt med

frossa, feber och allmänsymtom i form av

nytillkommen:

• Andnöd/andfåddhet

• Konfusion/motorisk oro

• Kräkning och eller diarré

• Buksmärta

• Allmän svaghet (”dåligt AT”)

• ”Blivit funnen på golvet”

Quiz: Vanlig diagnos – I USA dör ca

180 000/år av hjärtinfarkt.________ pers/år

dör pga sepsis.

1. 115 000 pers/år

2. 165 000 pers/år

3. 215 000 pers/år

Svår sepsis 2/1000/år

Hjärtinfarkt 5/1000/år Stort trauma 1/10 /1000/år

Epidemiologi – vanligt och dödligt

• I Sverige troligen minst 200/100 000 (ca

18 000 fall/år) av svår sepsis. Dödligheten

i svår sepsis är ca 20-(30%) (motsvarande

ca 3 500(- 5 500) dödsfall/år i Sverige).

Vad är ”sepsis”?

1. bakterier i blodet

2. insjuknande med frossa,

feber och

allmänpåverkan =

”septiskt” insjuknande

3. Kriteriediagnos:

misstänkt infektion ±

feber ± tachycardi ±

tachypné ± leukocytos

SEPSIS = infektion med tecken på kraftig allmän inflammation

Minst 2 av:

- tackykardi (HF>90)

- tackypne (AF >20)

- onormalt antal vita blodkroppar (LPK >12 el. <4)

- onormal temperatur (temp >38° el. <36°)

SVÅR SEPSIS = SEPSIS med:

- hypotension (SBT<90)

och/eller

- hypoperfusion (laktat > 1 mmol/l

över övre normalgräns)

och/eller

- sviktande organfunktioner

SEPTISK CHOCK=

fortsatt hypotension

(SBT<90)

trots vätskebolus

Fall 2

72-årig man, njurtransplanterad. Hittades i hemmet

liggandes på golvet på toa, ej kunnat ta sig upp.

Inkommer efter tre timmar på ortopeden där man

friat från skelettskada, men upptäcker att pat

plötsligt sjunker i medvetandegrad. Temp 35,4. BT

= 80/50. CRP = 423.

Svarar ej på vätskebehandling, anurisk. IVA.

Diagnos?

1. Sepsis

2. Svår sepsis

3. Septisk chock

4. Sannolikt pyelonefrit

5. Det går inte att svara

på – den fortsatta

utredningen får

klargöra detta!

Vilka patienter missar vi, och

varför?

Inte alltid typiska smptm -

fallgropar

• Andningsfrekvens skall alltid kontrolleras vid misstänkt

sepsis även om saturationen är normal!

• Feber förekommer inte alltid

• Diarré och kräkningar misstolkas som gastroenterit

• Diffusa eller lokala smärttillstånd, t ex buksmärtor

misstolkas som kirurgiskt problem

• Fallskador, ”funnen på golvet” misstolkas som

neurologiskt, ortopediskt eller medicinskt problem

• Konfusion vid sepsis misstolkas ofta som stroke

• Tid labprover kan vara normala

Fall 3

53-årig tidigare frisk man söker akut pga

plötsligt insättande hög feber och frossa

samt konfusion. Inkommer med sambo.

Du mistänker att han har en svår sepsis eller

septisk chock – hur avgöra?

Vilka statusfynd och labprover är viktigast?

Arteriell blodgas tages:

• vid ankomst/identifiering – om BE ≤ - 5

mmol/l, eller p-laktat > 1 mmol över övre

ref-värdet = hypoperfusion vätskebolus

enl nedan

• efter vätskebolus, ny blodgas. Om

försämrat laktat, tag kontakt IVA/MIMA

• efter 6 timmar: Om sjunkande laktat,

stigande BE = gynnsam utveckling, om

oförändrat eller försämrat, tag kontakt IVA

Howell M. Int Care Med 2007

<2.5

2.5-4.0 >4.0

<70

70-90

>90 Lactate (mmol/l) Systolic Blood pressure

(mmHg)

28

-d in

ho

spita

l Mo

rta

lity

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1287 patienter med misstänkt infektion + laktat

Svenska sepsisregistret: Laktat, BT

och mortalitet:

Dvs: stark koppling högt laktat-mortalitet, men klen koppling lågt BT-mortalitet i området 70-90 vs > 90 systoliskt. De m BT < 70 har hög mortalitet, men är tämligen få.

<2,5

2,5-3.99

>=4

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

<7070-90

>90

<2,5

2,5-3.99

>=4

BP/Lactate <70 70-90 >90

<2,5 0,38 0,14 0,17

2,5-3.99 0,36 0,25 0,21

>=4 0,34 0,29 0,31

BP/Lactate <70 70-90 >90

<2,5 13 111 423

2,5-3.99 14 110 307

>=4 50 214 477

Laktat och blodtryck i svenska sepsisregistret (>

2500 patienter som inkommer via akuten och

hamnar på IVA inom 24 timmar)

Hur stor andel av kritiskt sjuka sepsispatienter

med blodtryck > 90 har laktat>4

1. 10%

2. 20%

3. 30%

4. 40%

Hur stor andel av kritiskt sjuka sepsispatienter med

blodtryck > 90 har laktat>4?

Hur stor andel av kritiskt sjuka sepsispatienter

med blodtryck > 90 har laktat>4 eller >2,5

0

100

200

300

400

500

600

<2,5 2,5-3.99 >=4

BT>90

>90

39%! 65%!

Hur stor andel av alla kritiskt sjuka sepsispatienter patienter

med laktat>4 har syst BT > 90?

1. 15%

2. 25%

3. 45%

4. 65%

5. 75%

Hur stor andel av alla kritiskt sjuka sepsispatienter

patienter med laktat>4 har syst BT > 90?

Hur stor andel av alla patienter

med laktat>4 har syst BT > 90?

0

100

200

300

400

500

600

BT>90 BT 70-90 BT<70

Lactate>=4

>=4

64%!

Sens moral?

Var väldigt frikostig med att kontrollera

laktat!

ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA ODLA
























ODLA

BLOD BLOD

U

R

I

N

S

P

U

T

U

M

L

I

K

V

O

R

SÅR

Odlingar

Blododling = Två omgångar blododlingar om en aerob +

anaerob flaska vardera.

Kan tas utan tidsintervall, men från olika insticksställen.

Urinodling – OBS detta får inte fördröja insättandet av

antibiotika!

Övriga odlingar styrs av misstänkt fokus: t.ex. luftvägar;

sputum, svalg, nasofarynx, sår, abscess, likvor, ledvätska,

ascites, pleura.

Överväg viss riktad virusdiagnostik med akutsvar, t.ex.

influensa snabbtest/PCR

Överväg pneumokock- och legionella-antigen i urin

Fall 3 (forts)

53-årig tid frisk man söker akut pga plötsligt insättande hög feber och frossa samt konfusion. Inkommer med sambo.

Framkommer att pat varit förkyld två veckor. Förvärrad hosta 3 dgr, temp stigande sen i förrgår, som högst 40,1. Tillkomst av konfusion på morgonen.

Status: Förvirrad. Krepiterar bilat. AF 36, O2-sat 85%, BT 85/50.

VAD GÖR DU NU!?

Har fått 2000 ml Ringeracetat på 1 timme.

BT= 85/50

Lab: 31,2 x 109/l, CRP 512, Krea 316, Alat 3,5, TPK 112, INR 1,4, APTT 42, laktat 5,7

VAD GÖR DU NU!?

Handlingsschema – septisk chock

• O2 på mask

• Hastig lägesbedömning

• Iv infarter

• Ge vätska – Ringer eller annan kristalloid vätska 1000 ml/30 min

• Blodprover inklusive blodgas

• Gör klinisk bedömning, formulera hypoteser

• Odla från blod, urin, ev luftvägar, sår, likvor, etc

• Antibiotika

• Om cirkulationssvikt trots adekvat substitition, kontakta IVA

Vätskebehandling

Early Goal Directed therapy

RCT: ordinarie behandling jmfrt med:

• Aktiv övervakning av hög-risk sepsis pat

• Mätning av central-venös syresättning + aggressiv beh med vätska, inotropa läkemedel och ibland blodtransfusion

justerad cardiac preload, afterload och kontraktilitet och i slutändan bättre balans mellan syretillförsel o förbrukning.

Rivers NEJM 2001

In-hospital mortality

(all patients)

0

10

20

30

40

50

60 Standard therapy

EGDT

28-day mortality

60-day mortality

NNT to prevent 1 event (death) = 6-8

Mo

rtalit

y (

%)

Early Goal Directed Therapy

Rivers. N Engl J Med. 2001

13 år senare…

1. ProCESS Yealy NEJM 2014

2. ARISE NEJM 2014

3. ProMISe Mouncey NEJM 2015

Lägst mortalitet?

1. EGDT

2. Protokollbaserad terapi

3. Usual care

4. Ingen skillnad

Lägst mortalitet?

Outcome ProCESS

Probability of Survival and Subgroup Analyses of the Risk of Death at 90 Days. ARISE

The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group.

N Engl J Med 2014;371:1496-1506.

Kaplan–Meier Survival Estimates. ProMISe

Mouncey PR et al. N Engl J Med 2015;372:1301-1311.

Slutsats?

• EGDT reducerar inte dödlighet vid septisk

chock

• Stor enighet om att Rivers studie ändå

bidragit till tidig igenkänning och

behandling av sepsispatienter

• Tidig (och aggressiv?) vätskebehandling

anses fortfarande vara avgörande

Antibiotikabehandling

Behandla rätt och behandla snabbt!

Ibrahim, E. H. et al. Chest 2000;118:146-155

Hospital mortality according to the adequacy of

492 pat med

bakteremi

Behandla rätt!

Behandla rätt!

Adjusted for comorbidity,

illness severity, site of

infection, and propensity

score, inappropriate

antimicrobial therapy was

independently associated

with increased mortality

(odds ratio�1.8; 95%

confidence interval: 1.2 to

2.6).

Harbarth Am J Med 2003

Antibiotika-

behandling

första 24 h

Mortalitet

d 28

Adekvat 23%

Inadekvat

(23% av pat)

39%

RCT adjuvant sepsisterapi:

904 pat med svår sepsis

Harbarth Am J Med 2003

Behandla snabbt!

2154 pat med septisk chock 79% fick rätt AB

Adekvat AB inom 1 timme överlevnad 80%. Därefter sjönk överlevnaden med 1,3% / 10 min fördröjd behandling under de närmaste sex timmarna!!!

Kumar Crit Care Med 2006

Jmfr med modern behandling av akut hjärtinfarkt.

Men...

• Baserad på gamla data fr 1989-2004

• Tre sammanslagna kohorter fr olika håll

• Median tid till effektiv beh var 6 timmar

• Totalmortaliteten var 58%

Nuförtiden då – med all annan modern behandling

– räddar snabb antibiotika fortf liv?

Studie av surviving sepsis campaigns databas:

Inklusionspunkt: diagnos svår sepsis, (varav 70%

m septisk chock). Total Mortalitet 31,3%

Effekt av försenad antibiotika de första sex h?

1.risken för död ökar ca 1 %-enheter/timme efter

den första timmen på akuten

2.risken för död ökar ca 3 %-enheter/timme

3.Ingen fördel alls av snabb AB-insättning.

Nuförtiden då – med all annan modern

behandling – räddar snabb antibiotika fortf

liv?

Impact of time to initiation of antibiotic Tx on in-hospital

mortality in pts with severe sepsis or septic shock

Risk of hospital mortality (based on generalised estimating equation population

averaged logistic regression model)

Assumed patient: from USA, admitted via the emergency department, with Sepsis

Severity Score of 52 (median of all observations)

• Results similar in pts with severe sepsis and septic shock, regardless of

number of organ failure(s)

In patients with severe sepsis or septic shock, the risk of in-hospital

mortality shows a linear increase with each hour delay in initiation of

antibiotic Tx during the first 6 hours after patient identification

Ferrer R et al. Crit Care Med 2014;42:1749-55

2 of 2

Slutsats?

Behandla rätt och behandla snabbt!

Vilket/vilka antibiotika?

Behandlingsval styrs av:

• Sannolikt fokus

• Underliggande sjukdomar (ex iv missbruk, KOL, KAD, neutropeni pga cytostatika eller hematologisk sjukdom)

• Nyligen genomgången antibiotikabehandling – välj annat preparat!

• Nylig sjukhusvård

Antibiotikaval vid svår

sepsis/septisk chock

Samhällsförvärvad infektion utan kända

riskfaktorer och med okänt fokus

Bakterier som måste täckas:

S aureus, pneumokocker, beta-

hemolyserande streptokocker, E coli,

Klebsiella och andra enterobacteriacae.

http://images.google.se/imgres?imgurl=http://www.health-news-blog.com/images/blogs/3-2008/staph-aureus-bacteria-16790.jpg&imgrefurl=http://www.health-news-blog.com/blogs/permalinks/3-2008/staph-aureus-resists-our-natural-defenses.html&usg=__VICRBpR6fEGghONLVSSzKxYuMAo=&h=416&w=400&sz=41&hl=sv&start=1&tbnid=HF2EVSRUd8zKkM:&tbnh=125&tbnw=120&prev=/images?q=staph+aureus&gbv=2&hl=sv

http://images.google.se/imgres?imgurl=http://trc.ucdavis.edu/biosci10v/bis10v/week7/7webimages/96540a.jpg&imgrefurl=http://trc.ucdavis.edu/biosci10v/bis10v/week7/08bacteriaintro.html&usg=__3_ycCcSSnn3x8Y0XC4xLOxNOmpE=&h=400&w=500&sz=21&hl=sv&start=6&tbnid=wuZ6GWIyLRX22M:&tbnh=104&tbnw=130&prev=/images?q=streptococci&gbv=2&hl=sv

http://images.google.se/imgres?imgurl=http://grapethinking.com/wp-content/uploads/2008/05/minty-e-coli.jpg&imgrefurl=http://www.grapethinking.com/2008/05/page/2&usg=__zhnLDdXNhmQDx4bBxIk-Q6Hq1to=&h=393&w=500&sz=23&hl=sv&start=8&tbnid=fRwtI2F6vPWMsM:&tbnh=102&tbnw=130&prev=/images?q=e+coli&gbv=2&hl=sv

http://images.google.se/imgres?imgurl=http://www.geocities.com/avinash_abhyankar/salmonella.jpg&imgrefurl=http://www.geocities.com/avinash_abhyankar/biocharacters.htm&usg=__CYrO6uzPQlK5OWC-3mrQNgELTM0=&h=332&w=446&sz=43&hl=sv&start=15&tbnid=qTOrQAf0cqV2IM:&tbnh=95&tbnw=127&prev=/images?q=klebsiella&gbv=2&hl=sv

Behandling - infektionsfokuskontroll

Abscess, empyem, sårinfektion så snart

som möjligt tömmas/debrideras.

Avstängd pyelit pyelostomi

Kärlkateterrelaterad infektion avlägsna

kateter

Empirisk antibiotikabehandling

svår sepsis/septisk chock på akuten

Pneumoni UVI Meningit Fasciit Bukfokus Oklart

fokus

cefotaxim

+

erytromycin

cefotaxim

+

gentamycin

cefotaxim

+ ampicillin

alt

meropenem

meropenem

+

Klindamycin

pip/taz

alt.

cefotaxim

+

metronidazol

alt.

meropenem

+

gentamycin

Cefotaxim

alt

Imipenem

alt

meropenem

alt

piperacillin-

tazobactam

Vid chock,

lägg till

aminoglyko

sid.

+

kortison

Antibiotikadosering vid svår sepsis

Extra dos efter halva dosintervallet vid beh

med BetalaktamAB

Vård under de första 24 tim

av patienter som inte kräver intensivvård

• blodtryck

• hjärtfrekvens

• andningsfrekvens

• O2-saturation

• medvetandegrad

• urinproduktion

• initialt minst 1-2 ggr/tim

• vid förbättring glesas kontrollerna ut

labprover efter 4-6 timmar:

blodgas + laktat

TPK, PK, APTT

antibiotika + syrgas + intravenös vätska

Cirkulatorisk indikation Kvarstående hypotension (SBT<90 mmHg, MAP< 70 mmHg) efter adekvat

vätskebolus

Metabol indikation Oförändrat högt (>4 mmol/l) eller stigande p-Laktat eller oförändrad eller

ökande metabol acidos (BE< -5 mmol/l) efter adekvat vätskebolus

Respiratorisk indikation SpO2 <90% och/eller andningsfrekvens >30/min vid 15 l O2

Annan organdysfunktion Medvetandepåverkan, anuri, grav koagulopati

När skall IVA kontaktas?

TRAUMATEAM

ATLS

Standardiserad

undersökning

- EKG - labprover

IVA

operation

röntgen övervakningsavdelning

PCI

hjärtövervakning

IVA

vårdavdelning

IVA TRIAGE

strukturerad diagnostik

vätska, O2, antibiotika

Tidig IVA-kontakt vårdavdelning

Behandlingsmål över tid

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

1 timma blodtryck: MAP >70mmHg

(SBT >90mmHg)

saturation: >93%

6 timmar diures: >0,5 ml/kg/h

laktat: sjunkande

24 timmar andningsfrekv: normal

hjärtfrekvens: normal

Kvalitetsmål Infektionsläkarföreningens vårdprogram

1. På akuten: BT, HF, AF, SpO2 ,RLS omedelbart registreras på patienter med misstänkt svår infektion och dessa patienter skall snarast bedömas av läkare.

2. För patienter inneliggande på sjukhus skall finnas ett övervakningssystem som utan fördröjning identifierar patienter som utvecklar svår sepsis eller septisk chock.

3. I bedömning av patienter med svår sepsis ingår artärblodgas och laktat

4. Patienter med svår sepsis skall inom 60 minuter efter ankomst till akutmottagning eller identifiering på vårdavdelning ha blododlats och fått adekvat empirisk antibiotika

5. Till patienter med hypotension eller hypoperfusion skall kristalloid vätska ≥ 1000 ml ha givits inom 60 min. efter ankomst till akutmottagning eller identifiering på vårdavdelning

6. Vid terapisvikt på initial behandling skall patienten bedömas av intensivvårdsläkare avseende fortsatt omhändertagande på intensivvårdsenhet

Hjälper ett strukturerat omhändertagande?

Dödligheten i äldre studier av septisk chock låg på ca 50%

I en genomgång av effekten av olika strukturerade

sepsisprogram i USA (EGDT, sepsis bundles, MIG-

liknande team, etc) fann Otero att dödligheten i septisk

chock sjönk från 44,8 ± 7,8 % före interventionen till:

1. 38,6 ± 7,2

2. 31,4 ± 6,7%

3. 24,5 ± 5,5%

Surviving sepsis

campaign ”Sepsis bundles” =

Within 3h: 1) lactate 2) Blood cultures

3) Antibiotics 4) Fluids

WITHIN 6 HOURS: 5) Vasopressors

(if refractory to fluid resuscitation)

6) If persistent arterial hypotension

despite volume or initial lactate ≥4

mmol/L - Measure central venous

pressure (CVP)* - Measure

(ScvO2)*7) Remeasure lactate if initial

lactate was elevated*

30 000 patienter, > 200 sjukhus i

Nordamerika, Sydamerika och

Europa

Levy - CCM 2015

Usual care mortality in severe sepsis trials

Stevenson CCM 2013

När dör de flesta patienter av

sepsis? 1. Inom 3 dagar

2. Inom 7 dgr

3. Inom 14 dgr

4. Inom 28 dgr

När dör patienter av sepsis?

~ 76%

~ 84%

~ 91%

~ 69%

Sen sepsis

En balans mellan det proinflammatoriska påslaget och

Det anti-inflammatoriska påslaget

Pro-inflammation Anti-inflammation

Först ett kraftigt pro-inflammatoriskt svar med

höga nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner som

TNF-alpha och IL-6 - SIRS

Det initiala pro-inflammatoriska svaret initierar ett

anti-inflammatoriskt svar – i syfte att återställa homeostasen –

compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS),

Som karaktäriseras av:

Kutan anergi

lymfocyter pga apoptos

cytokin utsöndring fr monocyter vid stimulering

HLA antigen presenterande receptorer på monocyter

utsöndring av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10

(som inhiberar TNF-alpha)

sårbart tillstånd –

patienten får svårt att svara på nya infektioner

Och olika patienter har olika utgångspunkter…

Hotchkiss Pathophysiology of sepsis NEJM 2003

Sen sepsis

40 patienter som dog på IVA pga svår

sepsis, medianduration 4 dagar

29 kontroller - patienter som dog av andra

orsaker alternativt splenektomi efter trauma

Post-mortem biopsi av lunga och mjälte

Boomer. Immunosuppression in patients who die of

sepsis and multiple organ failure. JAMA 2011

Utfall:

1.Stimulerade splenocyter fr sepsis pat

utsöndrade endast ca 10% av cytokinerna

som utsöndrades av kontrollsplenocyter.

2.Man fann uttryck av inhibitoriska

receptorer och ligander samt ökat antal

antiinflammatoriska cellpopulationer i båda

organ hos sepsisgruppen

Hur behandlas pat på IVA?

Antibiotika

Iv

vätska

Inotropa

lm

Ventilation Dialys

Annan behandling

• Ge förslag på förbättrad behandling!

Inflammation

Mikrober

Immunceller -Monocyter

-Makrofager

-Neutrofila

Granulocyter

-NK celler

-Mast celler

Mediatorer -Cytokiner

-Komplementsystemet

-Koagulationskaskaden

-Akutfas proteiner

-Prostaglandiner

-NO, etc

Avgränsa

Upptäcka

Patofysiologi Medfödd immunitet = Innate immunity

Aktivera

och

Rekrytera

Alarmera

Kontrollera

PAMPs (t ex LPS,

Peptidoglycaner)

PRR (t ex TLR)

Kortison

Hydrokortison vid septisk chock

RCT av vasopressorberoende septisk chock med

terapisvikt >1 h, respirator, oliguri och acidos.

Kort ACTH test på alla.

50 mg hydrokortison x 4 + 50 g fludrokortison/d i 7d

299 patienter (149 placebo/150 beh)

28 d mortalitet: placebo: 61%, beh grp 55% p=0.03

NNT: 8.

Effekten finns hos de 77% som inte svarade på ACTH

(placebo 63%, beh 53%).

Annane D et al. JAMA 2002;288:862

Hydrokortison vid septisk chock

CORTICUS, Ny RCT av vasopressorberoende septisk

chock

ACTH test

Hydrokortison 50 mgx4, alt placebo i 5 d sen

nedtrappning 7d

N=499.

28 d mort steroider kontroll

Alla 84/251 (34%) 77/248 (32%) NS

Responders 34/118 (29%) 39/136 (29%) NS

NON-responders 47/125 (37%) 38/108 (35%) NS

Duration av chock kortare m kortison p=0,003

Sprung, NEJM 2008

Skillnader

Mortalitet

placebo-

grupp

Fludrocorti

son

Inklusions-

fönster

Utsättning

av

cortison

Annane 61% + 8h Abrupt vid

7 dagar

Sprung 32% - 72h Ned-

trappning

5-11 dagar

EBM:

Hydrokortison 50 mgx4 iv vid svår

septisk chock med terapisvikt på

vasopressorer och vätska

ACTH test meningslös

Längre behtid än 7 d ej dokumenterat

Kan trappas ut snabbt när effekt

uppnåtts

Negativa kliniska prövningar Fungerar kanske

Endotoxin antibodies anti-TNF ? sTNF receptor Low-dose cortisone?

Extracoporeal endotoxin absorption

IL-1ra

Bradykinin antagonist

PAF inhibitor

Pentoxyphyllin

Ibuprofen

Plasmapheresis

Cortisone high dose

Antithrombin

Gammaglobulin

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)

PAI-1 inhibitor

NO synthesis blocking

Supranormal 02 delivery

Elastase inhibitor

GIIA phospholipase A2 inhibitor

”HDL” substitution

TLR4 modulation

Adjuvant Therapies in Sepsis

rhAPC (Xigris)

Protein C

Reglerar koagulationskaskaden. Stimulerar fibrinolys

Protein C systemet viktig i inflammationsregleringen

Dämpar inflammatoriska svaret

Bernard G, et al. New Engl J Med. 2001;344:699–709

Resultat

n=1690 evalueringsbara pat

28 d mortalitet

rhAPC placebo

210/850 (24.7%) 259/840 (30.8%)

p=0.006

Absolut riskreduktion 6.1% (CI 1.9-10,4)

NNT 16

RCT av rAPC vid svår sepsis (PROWESS)

Ny RCT av rAPC vid svår sepsis

Prowess-shock

• n= 1697 patients

28 d mortalitet

rhAPC placebo

233/846 (26,4%) 202/834 (24,2%)

ingen signifikant skillnad

NEJM, maj 2012

Slutsats:

rhAPC saknar klinisk effekt vid

septisk chock

Intensive Insulin therapy

RCT

• Kirurgiska IVA patienter

Mortalitet

Intervention: B-glukos 4,4 – 6,1 mmol/l (n=765) 4,6%

Standardbeh (B-glukos 10-11,1 mmol/l) (n=783) 8,0%

Van den Berghe NEJM 2001

Intensive Insulin therapy

Hallelujah! Alla IVA införde strikt glukoskontroll

Men…

Senare studie på medicinska IVA patienter visar ingen mortalitetsminskning

Kritik mot den ursprungliga studien:

1) Höga mortalitetssiffror i gruppen med standardbehandling.

2) enligt studieprotokollet fick pat 200-300 g glukos/dygn första dygnet = 4-6 liter 5% glukos – dvs mycket stora mängder

3) Oblindad

Intensive control = 4,5-6,0 mmol/l i B-glukos, (3054 pat)

Conventional treatment = < 10 mmol/l i B-glukos (3050 pat)

27,5% dog i intensivgruppen och 24,9% i konventionella

gruppen (dag 90) OR 1,14 (95%CI 1,02-1,28, p=0,02) för

död i intensivgruppen. Ingen signifikant skillnad mellan

kirurgiska och medicinska intensivvårdspatienter.

Slutsats:

Intensive insulin therapy bör ej tillämpas.

Oklart vad som är lämplig blodsockernivå

Immunstimulering då?

• RCT

• Pat m svår sepsis el septisk chock

• HLA-DR [mHLA-DR] < 8,000 monoclonal

antibodies (mAb) per cell I 2 d

• GM-CSF (4 mg/kg/d) vs Placebo

Utfall

Kliniska skillnader

Kortare tid i resp: (148,6 +/-103 vs. 207,6 +/-

58 h, p=0.04),

Förbättrad APACHE II (P = 0,02)

Kortare tid på IVA resp sjukhus, men ej sign

Inga biverkningar av GM-CSF

Slutsats

Tidig

- upptäckt och monitorering

- vätska och syrgas

- korrekt antibiotikabehandling

-IVA vård

-Kan rädda många liv

Slutsats

• Immunmodulerande terapi är lovande,

men man måste…

- identifiera rätt patienter in en mycket

heterogen patientgrupp

- Skapa skräddarsydda behandlingar för

olika patientgrupper beroende på aktuellt

immunstatus

Quiz: Patofysiologi- den viktigaste

skademekanismen vid septisk chock är:

1. Bakteriell överväxt med

vävnadsnedbrytning

2. Kapillärt läckage

3. Centralnervös

uppreglering av

temperaturen

4. Nedsatt

hjärtkontraktilitet

Quiz: Ambulanslarm - BT 70/40! Du

misstänker septisk chock. Vad göra?

1. Viktigt med snabb

handläggning på

akuten! Ge O2 på

grimma/mask, vätska,

blododling, antibiotika

2. Detta är uppenbarligen

en svårt sjuk patient.

Ring IVA direkt – de är

proffsen på dessa

patienter och får sköta

hela ruljangsen!

Kvinna, 45 år. Inkommer m pneumoni, akut debut 3 dgr

sen. Högfebril, men klar. BT 95/60. AF 35 O2 sat 90% m 15

l O2 på mask. Kissar OK. Ingen uppenbar

organdysfunktion utöver lungor enl kemlab.

Blodgas: Laktat 3,5, PaO2 7,0

Åtgärd?

1. Vårdavd m kontroll

vitalparametrar x 24

2. Kontakt med IVA

Misstänkt pyelonefrit sen 2 dygn samt nu svår sepsis hos

63-årig man m icke spridd prostatacancer och hypertoni.

Vid inkomsten initialt förvirrad, senare klar, feber 39,3, O2-

sat 93% m 5 l på grimma, gränslågt BT = 100/70, puls 110.

laktat = 4,2. CRP 423, LPK 19,6, TPK 105, Bili 25, INR 1,3,

Krea 195.

Vårdavd m vätska – får 3 l. Ny blodgas efter 4 timmar visar

laktat 4,3. Kissar ca 30 ml/timme

Lämplig vårdnivå?

1. Vårdavd

2. IVA

Anamnes

Socialt: Rökning, missbruk?

Tid sjd: Infektioner, operationer

Nuv sjd: Immunosuppression – immunsupprimerande läkemedel, diabetes, levercirrhos, HIV, malignitet, medfödd immunbrist, etc. Protesmtrl, katetrar

Aktuellt: Föreligger frossa, feber och allmänsymtom – när debuterade? Kräkningar, diarré, smärta, hudförändringar, medvetandepåverkan, urinproduktion, andra fokala smptm? Duration/frekvens av smptm, Akut, långsamt insjuknande.

Läkemedel: Nylig Antibiotikabeh, immunmodulerande beh, blodtryckssänkande beh, njurpåverkande beh (NSAID, ACE-hämmare, litium, etc – sätt ut!), febernedsättande?

Överkänslighet: Om ÖK mot AB – typ av reaktion?

Epidemiologi: Nylig sjukhusvistelse, bärarskap av resistenta bakterier, nylig utlandsvistelse, fall i omgivningen?

Status

AT: Temp, Medvetandepåverkan OBS GCS eller RLS), andningsfrekvens – även om saturation OK!!!,

MoS Intorkning, infektionstecken?

Lgll

Cor frekvens, rytm, blåsljud?

BT

Pulm Biljud, nedsatta andningsljud, perkussionsdämpning?

Buk: Defense, lever-, mjältförstoring? Resistens, förstorad urinblåsa, tarmljud? Dunköm njurloger, arcus?

Lokalstatus

Hud: Erytem/exantem, petekier, septiska embolier, stickmärken, marmorering, kall/fuktig?

Neurologi: Nackstelhet?

Laboratorieanalyser

Vid misstanke om svår sepsis/septisk chock

• Arteriell blodgas med laktat

• PK/INR, TPK, APTT

• Na K, Krea

• Bil, ALP, ALAT, ASAT

• HB, EVF, LPK, CRP

• B-glukos

• Hjärtenzymer om misstanke om hjärtpåverkan

OBS! Normala provsvar utesluter inte tidig svår sepsis!

sepsis; patofysiologi, klinik, samt dagens och ... · fall 1 • 73-årig kvinna med...

Documents