sindrome de down y trastornos hemato oncologicos- ulises ryes gomez
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Trastornos Hemato-Oncológicos en el paciente con Síndrome de Down
Acad. Armando Quero HernándezAcad. Gerardo López CruzAcad. Ulises Reyes Gómez
Academia Mexicana de Pediatría
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Aspectos epidemiológicos
• Representa la primera alteración cromosómica en el ser humano, originada por un cromosoma 21 adicional
• Prevalencia 1 en 800 recién nacidos• En México 1 en 650 recién nacidos (INNSZ)• Representa el 5% de los abortos espontáneos• Canadá 14.4 x 10,000• Costa Rica 8.71 x 10,000• Republica Checa: 21.03 x 10,000• Finlandia: 29.94 x 10,000• Suecia: 28.21x 10,000
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Aspectos epidemiológicos
• Durante el período 200-2011: 8,250 375 nacimientos• Nacidos con MC 62,871• Nacidos con SD: 3076 casos (4.9%)• Prevalencia: 3.73 x 10,000 nacimientos
Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14
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Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14
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Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14
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Condiciones médicas asociadas
BraquicefaliaFisuras palpebrales oblicuasEpicantoPabellones auriculares displásicosPuente nasal deprimidoPiel de nuca redundanteHiperflexibilidadManos anchasBraquidactiliaPliegue palmar transversoRetraso mentalCardiopatía congénita
GastrointestinalEnfermedad de HirshprungEndocrinológicoDermatológicoMusculo-esqueleticoNeurológicoTrastornos de la conductaEnfermedad de AlzheimerInmunológicosHematológico
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Hematopoyésis normal
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Hematopoyésis normal
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Representación esquemática de la hematopoyesis
GATA1
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Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD
• Eritropoyesis
a) Aumento en la Hb y Htob) Poliglobuliac) Volumen globular medio altod) Eritroblastosis en sangre periféricae) Diseritropoyésis: celulas en diana, basofilia difusaf) Microcitosis
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006
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Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD
• Leucocitosa) Leucocitosisb) Neutrofiliac) Monocitosisd) Basofiliae) Linfopeniaf) Blastos en sangre periféricag) Displasia en neutrófilos y
monocitos
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006
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Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD
• Megacariocitos
a)Trombocitopenia b)Plaquetas gigantes c)Megacariocitos circulantes o fragmentos del mismo
Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006
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Alteraciones hematológicas malignas en T21c
• Mayor riesgo de leucemia aguda
• Incidencia es de 10 a 20 veces mayor para leucemia aguda mieloide, 33 veces mayor para leucemia aguda linfoide que aquellos sin SD
• Para la leucemia megacarioblástica es 500 veces mayor
• La frecuencia de tumores sólidos es idéntica a la población sin SD
Hasle, et al. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet. 2000
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémico
• Es resultado de la pérdida en la regulación del proceso de proliferación y diferenciación de la serie mieloide
• Frecuencia de 5 a 30% de TAM en SD• 70-90% de los casos tienen resolución
espontánea• 20-30% desarrollan leucemia aguda
entre 1 y 4 años• Es más específico la mutación en el
Gen GATA1 X(11p23)• T 21, Cohesinas.
Fuster.Análisis de GATA1 en los trastornos mieloproliferativos asociados al Síndrome de Down. An Pediatr 2011.
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoPatogénesis molecular del GATA1
• GATA1 presente en SD y TAM al nacer y se ha identificado tan temprano como en las 21 SG
• GATA1 y TAM o SD-LM, desaparecen cuando hay remisión espontánea
• En ausencia de T21, el GATA1 no es leucemógeno
• Las mutaciones ocurren en el GATA1 exon 2
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Hematopoyésis fetal anormal en SD
• La mutación del GATA 1 ocurre exclusivamente en el hígado fetal
• La t21 altera el balance de la Stem cell del hígado fetal estímulando a los megacarioblastos y eritroblastos
• GATA1 induce su proliferación
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémico
• Se inicia intrautero y manifiesta en la primera semana de vida• Manifestaciones clínicas intrautero: hidropesía, anemia,
infiltrando tejidos
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoCaracterísticas clínicas
Clínica ObservacionesIctericia FrecuenteHepato-esplenomegalia ComúnRash Poco frecuente. InespecíficoDerrame pleural, pericardico, ascitis
En el 25% de los casos
Diátesis hemorrágica Por trombocitopenia, CID, disfunción hepática
Fibrosis hepática con o sin falla hepática
Poco frecuente
Disfunción o insuficiencia renal < del 10%
Hidropesía fetalAsintomático 20%
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoCaracterísticas del laboratorio
• Leucocitosis• Linfocitosis• Serie eritroide normal o anemia
leve (10%)• Trombocitopenia o trombocitosis• Blastos basófilos >20%• Fragmentos de megacariocitos
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Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoTratamiento
• Expectante: la mayoría se autolimita entre 1 y 3 meses• ¿Hematopoyesis hepática fetal anormal?
• Análisis seriado de la BHC y morfología
• La decisión de tratar es individualizada: compromiso hepático grave, ascitis, edema, colestásis,etc
• Citarabina a dosis bajas
• 20-30% desarrollaran LAMK entre 1 y 4 años
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Leucemia mieloide aguda en SD
• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD
• Precedida por varios meses de un síndrome mielodisplásico
• Suele ocurrir en menores de 4 años
• Con cuentas leucocitarias bajas y sin afectar el SNC
• Raro que presente alteraciones citogenéticas recurrentes
Vyas P, Roberts I. Down myeloid disorders: A paradigm for childhood preleukemia and leukaemia and insights into normal megakaryopoiesis. Early Hum Dev. 2006
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Leucemia mieloide aguda en SDDefectos hematopoyéticos preleucémicos
• Expansión de la hematopoyesis fetal del Stem cell y PEM
• Promoción de la hipometilación del DNA
• Aumento en la expresión de genes implicados en la proliferación eritroide-megacariocítica
Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014
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Leucemia mieloide aguda en SD
• 60-70% es de subtipo LAMK• En el 100% de los casos hay
mutación del GATA1• Anomalías citogenéticas
adicionales en cromosoma 8 y 21
• Mayor sensibilidad a la quimioterapia
• Mayor riesgo de toxicidad
Hitzler JK, Zipursky A. Origins of leukemia in children with Down syndrome. Nat Rev Cancer. 2005
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Leucemia megacarioblástica en SD
Grupo Sobrevida(%)
CCG y COG 79%
BFM 91%
MRC 75%
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Leucemia linfoblástica aguda en SD
• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD
• Su presentación es idéntica a la población pediátrica sin SD
• Raro que ocurra antes del año de edad
• No suele afectar al mediastino ni a nivel del SNC
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Leucemia linfoide aguda en SDDefectos hematopoyéticos preleucémicos
• Linfopoiesis fetal anormal, con acumulación de precursores B• Aumento en la transformación de los precursores B por la
T21c• Aumento en los rearreglos cromosómicos que media la
detensión de la diferenciación de precursores B (V(D)J,CRLF2)• Supresión de la vía NFAT que explique la rareza de LAL de
célula T en el SD
Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014
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Leucemia linfoblástica aguda en SD
• Precursor de célula B es la más común
• Raro el linaje T
• Raro el observar alteraciones númericas y rearreglos MLL y t(9:22)
• Sobrevida actual 80%
• La expansión de los PEM en el SD afecta a las otras series
• La linfopoiesis compensatoria perinatal posiblemente la predisponga a mutaciones leucemógenas
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Leucemia linfoblástica aguda en SDComplicaciones
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Leucemia linfoblástica aguda en SDSobrevida
Niketa Shah. Outcome and toxicity of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children Down Syndrome. Pediatr Blood Cancer.2009
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