síntesis esteroidea

Luis Lucero

RIII

Definir el concepto de hormonas.

Describir el precursor hormonal.

Describir el proceso de esteroidogénesisovárica.

Describir el mecanismo de acción hormonal.

Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.

Sustancia producida por un tejido, se liberaen la sangre y viaja a células distantes en lascuales ejerce sus efectos característicos.

Proveen un medio de comunicación,regulación química y señalización.


Paracrina◦ Comunicación intercelular que involucra difusión local

de sustancias. De una célula a células cercanas.

Autocrina◦ Comunicación intercelular en la que una célula produce

sustancias reguladoras que actúan en receptores en o dentro de la misma célula.

Intacrina◦ Comunicación intracelular que ocurre cuando sustancias

no secretadas se unen a receptores intracelulares.


La estructura básica

Perhidroxiclopentanofenantreno


21 carbonos◦ Corticoides y progestinas

Núcleo pregnano

19 carbonos◦ Andrógenos

Núcleo androstano

18 carbonos◦ Estrógenos

Núcleo estrano


Números que indican la posición de los enlaces dobles (-ene,-diene, -triene)

Números que indican la posición de los grupos hidroxilo (-ol,-diol, -triol)

Nombre básico según el número de carbonos◦ Pregnano, androstano, estrano

Las cetonas se nombran de último, con el número del carbónal cual están unidos (-ona, -diona, -triona)

◦ Dehidro: eliminación de dos hidrógenos◦ Deoxy: eliminación de oxígeno◦ Nor: eliminación de carbón


Colesterol◦ Bloque básico para esteroidogénesis

◦ Órganos productores de esteroides: Testículos, suprarrenales, ovarios, placenta

Los órganos productores de esteroides pueden sintetizar colesterol a partirde

ACETATOexcepto

PLACENTA

La entrada celular de colesterol esta mediada por un receptor demembrana para la LDL

El ovario carece de 21-hidroxilasa y 11ß-hidroxilasa, por lo queno puede producir glucocorticoides ni mineralocorticoides.


Moléculas grandes que facilitan el transportede las grasas no polares en un solvente polar,el plasma.

Derivan una de otra en una cascada dedecremento de tamaño y aumento dedensidad.


Contienen cuatro elementos◦ Colesterol

Libre en la superficie Esterificado en el interior

◦ Triglicéridos en el interior

◦ Fosfolípidos

◦ Proteínas Responsables de la carga que hace posible su mezcla con el

plasma y el agua Apoproteínas: proteínas de superficie que constituyen sitios

de unión a los receptores moleculares. Apoproteína B LDL Apoproteína A-1 HDL


Cinco categorías de acuerdo a su carga ydensidad.

◦ Quilomicrones

grande, colesterol 10%, triglicéridos 90%.

◦ Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

También cargan colesterol, pero principalmentetriglicéridos, mas densos que los quilomicrones.

◦ Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)

Se forman de remover triglicéridos a las VLDL.


◦ Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Producto final del catabolismo de las VLDL, se formanal remover los triglicéridos, dejando aproximadamente50% de colesterol.

Son las principales transportadoras de colesterol en elplasma (2/3).


◦ Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Las lipoproteínas mas pequeñas y mas densas, con el

mayor contenido de proteínas y fosfolípidos.

Los niveles de HDL tienen una asociación inversa conaterosclerosis.

Puede ser separada en una fracción ligera (HDL2) y unafracción mas densa (HDL3).

HDL2 se asocia a enfermedad cardiovascular.

HDL puede eliminar colesterol entregándolo a sitiospara su uso o al hígado para su metabolismo yexcreción.


Hígado VLDL Lípidos para tejidos

lipoproteinlipasa (células endoteliales de capilares)

lipasa (células endoteliales de sinusoides hepáticos)

(sensible a esteroides sexuales)

Triglicéridos

LDL

HDL

Componentes de superficie

Transporte de colesterol a células del cuerpo


El número de carbonos puede ser reducido pero nunca aumentado.

Se dan las siguientes reacciones:1. Escisión de la cadena lateral (reacción desmolasa)

2. Conversión de los grupos hidroxilos a cetonas, o de las cetonasa hidroxilos (reacción deshidrogenasa)

3. Adición de un grupo OH (reacción de hidroxilación)

4. Creación de enlaces dobles (remoción de hidrógeno)

5. Adición de hidrógeno para reducir enlaces dobles (saturación)


Acetato Colesterol

Pregnenolona

17αhidroxipregnenolona Progesterona

Deshidroepiandrosterona 17αhidroxiprogesterona

Androstenediona Testosterona

Estrona Estradiol

P450sccP450c17

3ß-hidroxisteroidedehidrogensa

P450c17 P450c17


P450c17

P450arom P450arom




Las enzimas son ◦ Dehidrogenasas

◦ Miembros de citocromo P450

Enzima Localización Reacciones

P450scc Mitocondria Cholesterol side chain cleavage

P450c11 Mitocondria11-hidroxilasa18-huidroxilasa19-metiloxidasa

P450c17 RE17-hidroxilasa17-20 liasa

P450c21 RE 21-hidroxilasa

P450arom RE Aromatasa


La conversión de colesterol a pregnenolona porla P450scc se da en la mitocondria.

Es uno de los efectos principales de laestimulación por hormonas trópicas.

Las hormonas trópicas de la hipófisis anteriorse unen a los receptores de superficie celular,del sistema de proteína G, activan la adenilatociclasa e incrementan el AMPc.

El AMPc conduce a la transcripción de genesque codifican enzimas y proteínas accesorias.


El paso limitante en la esteroidogénesis:◦ transferencia de colesterol de afuera de la mitocondria

hacia dentro, donde la P450scc espera por sustrato.

La tasa limitante de transferencia de colesterolhacia dentro de la mitocondria es mediada poractivación de proteínas estimulada por lashormonas trópicas.

El regulador principal es la proteína Steroidogenicacut regulator (StAR)

StAR permite el paso de colesterol hacia lamitocondria en las gonadas y suprarrenales, perono en la placenta y cerebro.


Una vez formada la pregnenolona la síntesisesteroidea en el ovario puede seguir dos vías

◦ Δ5-3 ß hidroxisteroide: sigue la vía depregnenolona y dehidroepiandrosterona (DHA)

◦ Δ4-3 cetona: Sigue la vía de progesterona y 17 α-hidroxiprogesterona.


Δ5 Δ4 Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.

Explicación lógica de los eventos que involucranla esteroidogénesis en el folículo ovárico.

1. Receptores de FSH en la granulosa.

2. Los receptores de FSH son inducidos por FSH.

3. Los receptores de LH se encuentran en la teca, einicialmente ausentes de la granulosa, pero a medidaque el folículo crece, la FSH induce el aparecimientode receptores de LH en la granulosa.

4. FSH induce la actividad de aromatasa en las células dela granulosa.

5. Estas acciones son mediadas por factores autocrinos yparacrinos.


Libre Albúmina SHBG

Estrógeno 1% 30% 69%

Testosterona 1% 30 69%

DHA 4% 88% 8%

Androstenediona 7% 85% 8%

Dihidrotestosterona 1% 71% 28%

• Hipertiroidismo, embarazo, estrógenos exógenosSHBG

• Corticoides, andrógenos, progestinas, hormona decrecimiento, insulina y IGF-1

SHBG


El estradiol es el estrógeno secretado en mayorcantidad por el ovario.

El estriol es un metabolito periférico de estrona yestradiol.

Los andrógenos libres se convierten enestrógenos libres en tejidos periféricos. (piel yadipocitos)

Las suprarrenales son la principal fuente deandrógenos en la mujer

En el hombre la principal fuente de estrógenosson por conversión periférica.


Producción de estradiol◦ 100-300 чg/día

Producción de androstenediona◦ 3 mg/día, con una conversión periférica de 1% (20-

30% de la estrona)


No existe conversión periférica de esteroides aprogesterona.

La producción de progesterona es una combinación dela secreción adrenal y de los ovarios.

Se metaboliza a pregnanediol

Preovulatoria 1mg/día (100 ng/dl)

Fase lútea 20-30 mg/día (500-2000 ng/dl)

Hiperplasia adrenal◦ Niveles 50 veces lo normal.


El andrógeno de mayor producción en el ovarioes la dehidroepiandrosterona (DHA) yandrostenediona.

Se libera un poco de testosterona principalmentepor las células de la teca.

La producción normal de testosterona en lamujer es de 0.2-0.3 mg/día.

La testosterona se metaboliza adihidrotestosterona que se metaboliza aandrostanediol que es relativamente inactivo.


Los esteroides y sus metabolitos se excretancomo conjugados de sulfo y glucoro.

La conjugación los convierte a hidrofílicos yelimina la actividad del esteroide.

La conjugación se da en el hígado y en lamucosa intestinal, y la excreción se da por víabiliar o urinaria.


Dos tipos◦ Hormonas con receptores celulares

◦ Hormonas que entran en la célula y activanreceptores moleculares

Es la afinidad, especificidad y la actividad delos receptores que permiten que una pequeñacantidad de hormonas produzcan unarespuesta biológica.


Intracelulares◦ Receptores en el núcleo que conducen a transcripción

Estrógeno y tiroideas

Proteína G◦ Membrana celular, activación de segundos mensajeros (adenilato

ciclasa, fosfolipasa y calcio). Hormonas trópicas, prostaglandinas, luz y olores. }

Canales iónicos◦ La entrada de iones cambia la actividad eléctrica de la célula.

Acetilcolina

Receptores enzimáticos◦ Tienen un componente intracelular con tirosina o serin kinasa.

Insulina, factores de crecimiento, activina e inhibina.


Los receptores esteroideos comparten unaestructura común con :◦ Hormonas tioideas

◦ 1-25 dihidroxi vitamina D

◦ Ácido retinóico

Una hormona puede interactuar con mas deun receptores de esta familia.


Receptor estrogénico alfa

Receptor estrogénico beta


1. Unión con el dominio de unión a hormona

2. Activación del complejo hormona receptor

3. Dimerización del complejo

4. Unión al área de dominio DNA conrespuesta a la hormona

5. Estimulación de la transcripción


Afinidad de la hormona al dominio receptor

Expresión de los subtipos de receptores

Forma del complejo hormona receptor

Expresión de proteínas en los tejidos diana


Dos tipos ◦ Receptor A

◦ Receptor B


Pueden funcionar de 3 maneras◦ Conversión intracelular de testosterona a

dihidrotestosterona (DHT)

◦ Testosterona

◦ Conversión de testosterona a estradiol


De acción corta◦ Estriol

Unión corta al receptor

De Acción prolongada◦ Clomifeno y tamoxifeno

Agonistas en el endometrio

Antagonistas en mama Alteración del complejo DNA-receptor logrando una falla

para reabastecer los receptores hormonales

Fisiológicos


Decapéptido

Antagonistas◦ Sustituciones en múltiples posiciones◦ Se unen a la hipófisis y por la estimulación

constante hay regulación a la baja ydesensibilización

Agonistas◦ Sustituciones en posición 6 o 10◦ Inhibidores competitivos


Mecanismo de acción a través de segundos mensajeros◦ AMP cíclico

◦ Trifosfato inositol

◦ Diacilglicerol

◦ Calcio

◦ GMP cíclico

Regulación de las hormonas trópicas◦ Factores autocrinos y paracrinos

◦ Heterogenicidad de la hormona

◦ Regulación a la baja y a la alza

◦ Regulación de la adenilato ciclasa


Síntesis esteroidea

Nomenclatura

Moléculas

Mecanismo de acción

Metabolismo

The greatest enemy ofknowledge is not ignorance,it is the illusion ofknowledge.

síntesis esteroidea

Health & Medicine