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Dra Susana Belli
Instituto Alexander Fleming
2016
Enfermedades adrenales: Síndromes cushingoides y Enfermedad de Addison
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Síndrome de Cushing
• Es una enfermedad tumoral • El cuadro clínico es el resultado de la exposición
crónica a un exceso de glucocorticoides • El cuadro clínico proteiforme refleja la distribución
universal de los receptores glucocorticoideos
• El tratamiento de elección es la cirugía
Etiología: la más frecuente es la iatrogénica
Endógeno
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 + + + +
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• ACTH dependiente: Tumor hipofisario secr de ACTH (EC)
Tumor Ectópico secr de ACTH
• ACTH independiente: (Adrenal) Tumor adrenal benigno o maligno
Hiperpl adr macronod / micronod
• Enfermedad infrecuente escasos estudios epidemiológicos
• Incidencia 2,3 (danés) - 2,4 (español) casosx106hab x año Prevalencia 39,1x106 habitantes. Predominio mujeres adultas, 60-80% EC, 20-30% adrenal y 10%ectópico
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Características clínicas del Sme de Cushing
• Obesidad (centrípeta) 94% • Rubicundez facial 84% • Hirsutismo 82% • Trastornos menstruales 76% • HTA 72% • Debilidad muscular proximal 58% • Osteoporosis (joven) 58% • Estrías (1cm) 52% • Acné 40% • Alteraciones psíquicas 40%
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• Amplio espectro clínico subclínica a hipersecreción grosera
• La secreción puede ser permanente, cíclica o episódica
Dificultad diagnóstico clínico
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Control SC leve SC severo
Sensibilidad y especificidad de las determinaciones de diagnósticas
The Endocrinologist 15:165,2005 Liu H,Crapo L
La investigación debe ser conducida en centros de referencia
endocrinológica
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Guía Diagnóstica del Síndrome de Cushing:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
A quien evaluar? • Pacientes con hallazgos inusuales para la edad (Ej: HTA, osteoporosis)
• Pacientes con síntomas múltiples y progresivos especial/ los de > valor predictivo
• Niños con detención del crecimiento y obesidad
• Pacientes con incidentaloma adrenal compatible con adenoma
• No recomendamos la evaluación indiscriminada para descartar SC en ningún otro grupo de pacientes
++
+
+
++
+ +
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Sueño Vigilia Período de tiempo (horas)
Cor
tisol
pla
smát
ico
ug/m
l Concentración diaria de cortisol
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Diagnóstico del Síndrome de Cushing • Demostrar que la secreción de cortisol
está aumentada:
• Cortisol libre urinario (CLU) • Cortisol en saliva 23hs
• Demostrar que la secreción de cortisol no responde a la inhibición con corticoides
exógenos
• Inhibición con 1ó2mg de dexametasona
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Cortisol libre urinario Es equivalente a la masa de cortisol libre plasmático
excretado en 24hs
VENTAJAS • No es influido por la concentración de CBG
DESVENTAJAS • El FG debe ser > 30ml/min
• Error recolección
Diagnosis Consensus Statement. JCEM 88:5593,2003
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Cortisol en saliva
1950: se observa una estrecha correlación entre el cortisol libre plasmático y el salival
Es equivalente a la masa de cortisol libre plasmático
VENTAJAS
• No es influido por la concentración de CBG
• Es sencillo, repetible, indoloro, independiente del flujo salival, estable hasta 1 semana a temperatura ambiente. Particularmente útil en las formas cíclicas y en los niños
DESVENTAJAS
Presencia de sangre en la boca(?)
Diagnosis Consensus Statement. JCEM 88:5593,2003
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Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC
DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS
Realizar UNO de estos tests
CLU(≥2tests) > Límite superior
Cortisol saliva 23hs
(≥2tests)
Inhibición nocturna 1mg
Dxm
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 Diabetes Metab Res 2012
Test diagnóstico
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
CLU 91 90
Inh1mg Dxm 95 80
Inh2mg Dxm 96 70
Cort saliva 23hs
86-100 90-100
Inhibición nocturna1mg Valor de corte: ≤1,8ug/dl y ≤ 5ug/dl
(Falsos positivos!!) Dpto Supra SAEM ≤ 3,4 µg/dlRIA-DSL RIA-DPC mediana de 0.5 ug/dl (0,5-2) p< 0.002. Ojo!! ACO Saliva 23hs: (ES) 4nmol/l RIA Qm Beckman automat: 9nmol/l
No solicitar !!!
• Cortisol plasmático
• ACTH
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Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC
DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS
Realizar UNO de estos tests
CLU(≥2tests) > Límite superior
Cortisol saliva 23hs (≥2tests)
Inhibición nocturna1mg Dxm
NORMAL (SC poco probable) ANORMAL
Descartar hipercortisolismo no SC (Pseudocushing)
Repetir la evaluación
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 Diabetes Metab Res 2012
Signos aislados de SC • Embarazo
• Depresión
• Alcoholismo
• Obesidad mórbida
• DBT descontrolada
Sin signos de SC • Stress físico (hospitalización, dolor, cirugía)
• Desnutrición, anorexia nerviosa
• Entrenamiento alto rendimiento
• Amenorrea hipotalámica
• Exceso CBG: ACO!!!
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Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC
DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS
Realizar UNO de estos tests
CLU(≥2tests) > Límite superior
Cortisol saliva 23hs (≥2tests)
Inhibición nocturna1mg Dxm
NORMAL (SC poco probable) ANORMAL
Descartar hipercortisolismo no SC (Pseudocushing)
Repetir la evaluación
ANORMAL 2 tests Concordante
S Cushing
Discordante: repetir
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
Diag etiológico Diabetes Metab Res 2012
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Diagnóstico de localización
• ACTH
• Inhibición con 8mg Dxm
Imágenes
Tratamiento quirúrgico
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La hipercortisolemia crónica se asocia a obesidad abdominal +IR (60%SC), dislipemia, HTA y DBT tiene “lógica” buscar SC entre los DBT (mal control ) y examen físico negativo
Sindrome de Cushing en Diabetes
Nature Reviews Endocrinology 7,445-455,2011 Diabetes Metab Res Rev 2012
• El hipercortisolismo moderado y persistente aumenta per se la mortalidad 3.8-5 veces respecto de la población general
• El tratamiento de la “causa” del hipercortisismo mejora el control glucémico y la IR
• 20% de los SC en DBT eran hipofisarios contra un 60% de Cushing clínicos
• El test con mayor sensibilidad fue el cortisol saliva de 23hs simple, barato, ambulatorio
• Descartar el SC en diabéticos con aspecto cuhingoide, HTA, dislipemia y obesidad centrípeta
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Sindrome de Cushing en HTA
Sugieren descartar siempre causas de HTA secundarias antes de iniciar el tratamiento de la hipertensión.
Hypertens Res 2004
El subdiagnóstico depende del entrenamiento del que mira, aumenta los F-
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Sindrome de Cushing en Obesidad La obesidad es un signos precoz de SC con su característica distribución central, pero no es la única causa.
Investigación de
• En 86 obesos (50%HTAy DBT)con 1mgDxm = SC oculto 3,5%
• Turquia: Prospectivo en 150 obesos sin DBT SC oculto 8,7%
• USA: 369 obesos SC oculto 0%
JClin Endocrinol Metab 2009 Nat. Rev. Endocrinol. 2011
Sugieren no evaluar masivamente a los obesos, seleccionar sospechosos!!! Los tests aislados tienen falsos positivos.
Recordar: se requieren 2 tests patológicos para el diagnóstico del Sindrome de Cushing!!!!!
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HIPOCORTICISMO
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Insuficiencia suprarrenal La IS es infrecuente 120x106 habitantes.
Subdiagnóstico?
• Deben evaluarse pacientes con hiperkalemia con hiponatremia,
disminución de peso, anorexia, astenia, depresión, hiperpigmentación, debilidad muscular, hipoglucemia, deshidratación.
• Impresione más enfermo que la causa que lo descompensa.
• Pensarlo aún sin hiperpigmentación
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Causas de la Enfermedad de Addison según sexo y edad
HSC
Hipoplasia congénita adrenal
S. delec gene contiguo
HSC
Nacimiento a 2 años Adrenalitis
autoinmune:
SPG l y ll
ALD
Hipoplasia Congénita adrenal
De 3 a 14 años
Adrenalitis autoinmune:
SPG l y ll
Adrenalitis autoinmune SPG ll pico frec edad
media
SPG 1 raro
Adrenalitis autoinmune
SPG ll pico 30a
SPGl, raro
> de 14 años
MTS, hemorragia, drogas, infecciones, amiloidosis
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Enfermedad de Addison. Etiología autoinmune
Sind.Poli.Glandular tipo l Edad 5 < 15 años Herencia: enfermedad
autosómica recesiva Ac 21OH 100%, 17OH y P450CC
50% de los pacientes Candidiasis mucocutánea
(89%) Hipoparatiroidismo (75%) Insuficiencia adrenal (60%) Insuficiencia ovárica (45%) Tiroideopatia(12%)
DBT tipo l (1%)
S.Poli.Glandular tipo ll Adultos HLA DR3 – DQ2 Ac 21OH 450 CC 17OHP Insuficiencia adrenal
(100%) Tiroideopatia (70%) DBT tipo1(50%) Insuficiencia gonadal
(20-50%) anemia perniciosa, vitiligo.
Insuficiencia gonadal
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Historia natural de la Enfermedad de Addison
0%
90%
100%
Masa suprarrenal funcionante
Ac 21OH, Anti adrenal, P450CC, 17 OH
Incremento de la renina en reposo
Aumento del ACTH nocturno
Disminuye la rpta de cortisol al ACTH
Disminuye la aldosterona
Cortisol y aldosterona
bajos
Enfermedad Clínica
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Corticoterapia
Ac monoclonales:ipililumab anti CTLA-4
Tumores - Cirugia - RT Histiocitosis Enf granulomatosas Post resección tumor adrenal hiperfuncionante o de un corticotropinoma Hipofisitis autoinmune Necrosis post parto Metástasis
.
Insuficiencia suprarrenal secundaria
ACTH
CRH
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Evaluación de la reserva esteroidea
Suprarrenal (Enf Addison) • Cortisol basal normal o bajo
• ACTH >70pg/ml • Cortisol post ACTH <180ng/ml
• Autoanticuerpos positivos • Renina elevada
Insuficiencia Hipotálamo hipofisaria
Cortisol basal normal o bajo
ACTH <70pg/ml
• Cortisol post ACTH <180ng/ml (250ug,1ug) • Hipoglucemia insulínica
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Tratamiento de la Insuficiencia suprarrenal
Tratamiento hormonal de reemplazo y EDUCACION
Primaria: glucocorticoides más mineralo.
Secundaria: sólo glucocorticoides. Glucocorticoides: 10-20mg/m2/dia de hidrocortisona (Hidrotisona) en 2 o 3
tomas orales Mineralocorticoides: 9 fuorhidrocortisona
(Lonikan) 0,05-0,2mg/dia
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Muchas Gracias