SISTEM PENGHANTARAN OBAT SISTEM PENGHANTARAN OBAT

TERTARGETTERTARGET

Dhadhang Wahyu Kurniawan@Dhadhang_WK

Laboratorium Farmasetika Unsoed

4/16/2013 1

LatarLatar BelakangBelakang

•• MasalahMasalah dengandengan sistemsistem penghantaranpenghantaran obatobatkonvensionalkonvensional::1.1. DistribusiDistribusi obatobat keke seluruhseluruh bagianbagian tubuhtubuh ––

tidaktidak hanyahanya didi tempattempat didi manamana obatobatdibutuhkandibutuhkan

2.2. KurangnyaKurangnya spesifitasspesifitas ikatanikatan obatobat terhadapterhadap2.2. KurangnyaKurangnya spesifitasspesifitas ikatanikatan obatobat terhadapterhadaptempattempat yang yang memerlukanmemerlukan –– organ targetorgan target

3.3. PerlunyaPerlunya memberikanmemberikan obatobat dalamdalam dosisdosisbesarbesar ((meskipunmeskipun yang yang diperlukandiperlukan sebetulnyasebetulnyakecilkecil))

4.4. ToksisitasToksisitas nonspesifiknonspesifik dandan efekefek sampingsampingyang lain yang lain selamaselama prosesproses terapiterapi (other (other adverse sideadverse side--effects)effects)

4/16/2013 2

SistemSistem PenghantaranPenghantaran ObatObat TertargetTertarget

�� MemungkinkanMemungkinkan obatobat untukuntukberakumulasiberakumulasi didi organ organ atauatau jaringanjaringan target target (yang (yang sakitsakit//membutuhkanmembutuhkan//tempattempat aksiaksi) ) secarasecara selektifselektif dandan kuantitatifkuantitatif terlepasterlepas didisecarasecara selektifselektif dandan kuantitatifkuantitatif terlepasterlepas didimanamana lokasinyalokasinya dandan bagaimanabagaimana caracarapemberianpemberian obatnyaobatnya

4/16/2013 3

SistemSistem PenghantaranPenghantaran ObatObat TertargetTertarget

•• KeuntunganKeuntungan::

1.1. DapatDapat menyederhanakanmenyederhanakan protokolprotokolpemakaianpemakaian obatobat

2.2. DosisDosis obatobat dapatdapat diturunkanditurunkan �� beayabeaya terapiterapi2.2. DosisDosis obatobat dapatdapat diturunkanditurunkan �� beayabeaya terapiterapijugajuga dapatdapat ditekanditekan

3.3. KonsentrasiKonsentrasi obatobat didi jaringanjaringan/organ//organ/reseptorreseptoryang yang memerlukanmemerlukan dapatdapat ditingkatkanditingkatkan secarasecarasignifikansignifikan tanpatanpa risikorisiko efekefek sampingsamping diditempattempat//jaringanjaringan yang lainyang lain

4/16/2013 4

SistemSistem PenghantaranPenghantaran ObatObat TertargetTertarget

•• KomponenKomponen “Magic Bullet”:“Magic Bullet”:

•• KomponenKomponen pertamapertama mengenalimengenali dandan berikatanberikatandengandengan organ/organ/jaringanjaringan//reseptorreseptor targettarget

•• KomponenKomponen keduakedua memberikanmemberikan efekefek terapiterapipadapada organ/organ/jaringanjaringan//reseptorreseptor targettargetpadapada organ/organ/jaringanjaringan//reseptorreseptor targettarget

•• DalamDalam prakteknyaprakteknya �� koordinasikoordinasi antaraantara::

•• ObatObat

•• TempatTempat targettarget

•• PembawaPembawa farmasetisfarmasetis

4/16/2013 5

PembawaPembawa FarmasetisFarmasetis

•• PolimerPolimer

•• MikrokapsulMikrokapsul

•• MikropartikelMikropartikel

•• SelSel

•• LipoproteinLipoprotein

•• LiposomLiposom

•• MiselMisel

4/16/2013 6

Liposom

�� Spherical vesicles with a phospholipid bilayerSpherical vesicles with a phospholipid bilayer

Hydrophilic

Hydrophobic

4/16/2013 7

Kegunaan Liposom

Chelation therapy for treatment of heavy metal

poisoning

Enzyme replacement

Diagnostic imaging of tumors

Study of membranes

Cosmetics

4/16/2013 8

Classes of Classes of LiposomesLiposomes

Conventional Long circulating

Immuno

Cationic

4/16/2013 9

Target Target SpesifikSpesifik

�� AntibodiAntibodi

�� LesitinLesitin dandan protein lainprotein lain

�� LipoproteinLipoprotein

HormonHormon�� HormonHormon

�� MolekulMolekul bermuatanbermuatan

�� PolisakaridaPolisakarida

�� LiganLigan berbobotberbobot molekulmolekul rendahrendah

4/16/2013 10

Modes of Liposome/Cell Interaction Modes of Liposome/Cell Interaction

Adsorption Endocytosis

Fusion Lipid transfer

4/16/2013 11

AplikasiAplikasi ObatObat secarasecara LangsungLangsung

•• PemberianPemberian obatobat langsunglangsung padapada tempattempat yang yang aktifaktif (organ (organ atauatau jaringanjaringan))

•• ContohContoh::

•• TerapiTerapi hormonhormon arthritisarthritis

4/16/2013 12

•• TerapiTerapi hormonhormon arthritisarthritis

•• TerapiTerapi padapada infarkinfark jantungjantung yang yang diinduksidiinduksioleholeh thrombusthrombus

SistemSistem target target berbasisberbasis fisikafisika

•• PembawaPembawa akanakan berdisintegrasiberdisintegrasi padapada pH pH rendahrendahatauatau padapada temperaturtemperatur tinggitinggi

•• KondisiKondisi fisiologisfisiologis yang yang perluperlu diperhatikandiperhatikan::

•• pHpH

•• KondisiKondisi terionkanterionkan

4/16/2013 13

•• KondisiKondisi terionkanterionkan

•• EfekEfek makananmakanan

•• PengosonganPengosongan lambunglambung

•• Status Status enzimatikenzimatik, , proteolisisproteolisis

•• UsiaUsia

•• PerubahanPerubahan patofisiologispatofisiologis

SistemSistem target target berbasisberbasis fisikafisika

•• TransporTranspor obatobat secarasecara magnetikmagnetik

KemampuanKemampuan obatobat untukuntuk terakumulasiterakumulasi didi tempattempatyang yang sakitsakit ditentukanditentukan oleholeh kecepatankecepatan aliranalirandarahdarah dandan intensitasintensitas medanmedan magnetikmagnetik yang yang

4/16/2013 14

darahdarah dandan intensitasintensitas medanmedan magnetikmagnetik yang yang digunakandigunakan

Parameter Parameter penentupenentu efikasiefikasi dalamdalam

targetingtargeting

•• UkuranUkuran targettarget

•• AliranAliran darahdarah menujumenuju targettarget

•• JumlahJumlah tempattempat ikatanikatan untukuntuk obatobat dandan pembawapembawapadapada target target sasaransasaran

4/16/2013 15

padapada target target sasaransasaran

•• KemampuanKemampuan berikatanberikatan padapada tempattempat targettarget

ContohContoh aplikasiaplikasi sistemsistem

penghantaranpenghantaran obatobat tertargettertargetpenghantaranpenghantaran obatobat tertargettertarget

padapada terapiterapi kankerkanker

4/16/2013 16

KankerKanker

•• PadaPada tahuntahun 2000, 1,4 2000, 1,4 jutajuta kasuskasus

•• 560.000 560.000 kematiankematian �� lebihlebih daridari 1.500 1.500 orangorang per per tahuntahun

•• Di USA Di USA �� 25% 25% angkaangka kematiankematian karenakarena kankerkanker•• Di USA Di USA �� 25% 25% angkaangka kematiankematian karenakarena kankerkanker

•• BeayaBeaya terapiterapi kankerkanker::

•• $37 $37 milyarmilyar �� beayabeaya terapiterapi

•• $11 $11 milyarmilyar �� beayabeaya penurunanpenurunan produktivitasproduktivitas

4/16/2013 17

Di USADi USA

•• Survival rate Survival rate untukuntuk 5 5 tahuntahun �� 64%64%

•• RisikoRisiko terjangkitterjangkit kankerkanker::

•• < ½ (< ½ (lakilaki--lakilaki))

•• > 1/3 (> 1/3 (wanitawanita))•• > 1/3 (> 1/3 (wanitawanita))

•• BeayaBeaya total total untukuntuk kankerkanker padapada tahuntahun 2004 2004 ��

$189,8 $189,8 milyarmilyar

4/16/2013 18

TipeTipe TerapiTerapi KankerKanker

•• PembedahanPembedahan �� membuangmembuang massamassa tumor yang tumor yang diketahuidiketahui

•• RadiasiRadiasi �� membunuhmembunuh dengandengan cepatcepat selsel kankerkanker yang yang aktifaktif membelahmembelah termasuktermasuk selsel tumor yang tumor yang adaada padapadaorgan/organ/jaringanjaringan

4/16/2013 19

•• KemoterapiKemoterapi �� membunuhmembunuh dengandengan cepatcepat selsel kankerkankeryang yang aktifaktif membelahmembelah

•• TerapiTerapi hormonhormon �� menghambatmenghambat pertumbuhanpertumbuhan dandansurvival survival selsel--selsel kankerkanker yang yang tergantungtergantung hormonhormon

•• SistemSistem penghantaranpenghantaran tertargettertarget �� secarasecara spesifikspesifikmenghambatmenghambat prosesproses yang yang diperlukandiperlukan pertumbuhanpertumbuhan selseltumortumor

ContohContoh terapiterapi tertargettertarget

•• PengembanganPengembangan Targeted Targeted NanoNano Therapeutics (TNT) Therapeutics (TNT) oleholehTritomTritom BioSystemBioSystem bersamabersama Army Research Lab.Army Research Lab.

•• PrinsipPrinsip kerjakerja TNT TNT �� 3 3 tahapantahapan::

1.1. PasienPasien menerimamenerima infusinfus mengandungmengandung triliunantriliunan bioprobebioprobe

(bola (bola magnetikmagnetik berukuranberukuran nanonano yang yang berikatanberikatan dengandengan(bola (bola magnetikmagnetik berukuranberukuran nanonano yang yang berikatanberikatan dengandengan

antibodiantibodi))

2.2. BioprobeBioprobe akanakan mencarimencari dandan menangkapmenangkap selsel kankerkanker padapada

pembuluhpembuluh darahdarah

3.3. DokterDokter akanakan menghidupkanmenghidupkan medanmedan magnetikmagnetik didi tempattempat didi

manamana terdapatterdapat kankerkanker�� bioprobebioprobe akanakan berkumpulberkumpul padapada

tempattempat tersebuttersebut�� pemanasanpemanasan akanakan membunuhmembunuh selsel kankerkanker

dalamdalam beberapabeberapa menitmenit

4/16/2013 20

BagaimanaBagaimana konsepkonsep iniini bekerjabekerja??

•• SelSel tumor tumor dandan kankerkanker akanakan matimati padapada suhusuhu

4343°°C. C. SelSel normal normal dapatdapat bertahanbertahan sampaisampai --4949°°C.C.

•• DenganDengan material material ferriferri-- atauatau ferroferro-- magnetite magnetite ��

pemanasanpemanasan padapada tempattempat didi manamana medanmedan

magnetikmagnetik diberikandiberikan �� selsel kankerkanker terbunuhterbunuh..magnetikmagnetik diberikandiberikan �� selsel kankerkanker terbunuhterbunuh..

4/16/2013 21

Colon Targeted Drug

Delivery

System

22

Anatomy of colon

23

Applikasi

In local colonic pathologies

Systemic delivery of protein and peptide

Potential site for the treatment of Potential site for the treatment of diseases liike asthma,arthritis & angina

For the drugs that are absorbed through colon such as steroids

For the treatment of disorders like IBS (Inflammatory Bowel Disease, colitis, crohn’s disease where it is necessary to attain high concentration of drugs in

colon

24

Limitation and Challenges

Dissolution in luminal fluid.

Stability of drugs.

Binding of drugs to dietary residues, intestinal secretions, mucus or fecal

matter.

Metabolic degradation by colonic microflora.

Wide range of pH values

25

Lower surface area and relative “tightness” of the tight junctions in the colon restrict drug transport.

Longer residence time

Requires protection against variety of the gastric enzymes.

Cytochrome P450 3A class of drug metabolizing enzymes have lower activity in colon

26

Target sites Disease conditions

Drugs used

Topical/local action

Inflammatory bowel disease,

Hydrocortisone, Budenoside,

Introduction to colonic

drug delivery system

action bowel disease, Irritable bowel

syndrome &crohn’disease

Budenoside, Prednisolone, Sulphasalazine, Olsalazine, InfliximabMesalazine, Balsalazide, 6-Mercaptopurine, Azathiorprine, Cyclosporine,etc

27

Amoebiasis Metronidazole, Ornidazole, Tinidazole, Mebandazole, etc

Chronic pancreatitis,

Digestive enzyme supplements pancreatitis,

Pacreatactomyand Cystic fibrosis

supplements

Colorectal cancer 5-Fluoro uracil

28

Systemic action

To prevent gastric irritation

NSAIDS

To prevent first pass metabolism of orally ingested drugs

Steroids

ingested drugs

Oral delivery of peptides

Insulin

29

Factor affecting

Colonic

drug Delivery

30

Pharmaceutical Pharmaceutical

approaches for CDDSapproaches for CDDS

31

Approaches

1. Prodrug2. Osmotically controlled drug

delivery3. Redox-sensitive polymers

4. pH dependent system4. pH dependent system5. Time dependent system6. Microflora activated system7. Pressure controlled system8. Bioadhesive systems9. Micro particulate system

32