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Piel Sistema Inmunitario Cutáneo
Prof. Edwin Escobar [email protected]
Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina “José María Vargas”
Cátedra de Inmunología
Tema 15-A 2019
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Sistema Inmunitario Cutáneo • Componentes del Sistema Inmunitario Cutáneo
– Queratinocitos: Células epiteliales inmunocompetentes
– Células Dendríticas de Piel
– Células de Langerhans
– Células Dendríticas Dérmicas
– Células Dendríticas Plasmacitoides
– Linfocitos T de Piel
– Otras Células Inmunocompetentes
– Mediadores Solubles
• Efectos de la Radiación Ultravioleta
• Inmunopatología Cutánea
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Nat Rev Immunol 2014; 14:289–301
a. Piel de Ratón b. Piel Humana
Componentes Estructurales y Celulares de la Piel En Ratones y Seres Humanos
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Célula de Lángerhans Corneocitos Queratinocitos
En Diferenciación Terminal
Linf T CD8+ Melanocito Queratinocitos
Basales Membrana
Basal
Célula Dendrítica Dérmica
Linf T CD4+
Th1
Linf T CD4+
Linf T CD4+
Th17
Fibroblastos
Dendrítica Plasmacitoide
Linf NKT Mastocito Linf T γδ
Macrófago
Vaso Sanguíneo
Vaso
Linfático
Célula
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Estrato
Córneo
Estrato
Espinoso
Estrato
Basal
Estrato
Granuloso
Th2
Anatomía de la Piel Células Efectoras
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Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
QUERATINOCITOS Células Epiteliales Inmunocompetentes
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Queratinocitos
• Epidermis: células más abundantes (>90%)
• Previene Deshidratación Corneocitos, capa impermeable
• Barrera Efectiva contra agentes patógenos y sustancias extrañas
• Células Inmunocompetentes
– TLR (Receptores Tipo Toll): receptores para PAMPs • Membrana: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6
• Endosomas: TLR3, TLR9, (TLR7-Inducible)
• LPS, Flagelina, Peptidoglicanos, Ácidos Nucléicos
– NLR (Receptores Tipo NOD): receptores para PAMPs y DAMPs • Toxinas, Irritantes (Haptenos), Rayos UV
• Activación del Inflamasoma (NLR, ASC, Pro-caspasa 1)
Th1
IFN Tipo I
Inflamación
IL-1β, IL-18
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Queratinocito
Receptores
Tipo Toll
TLR
Citoplasma
Receptores
Tipo NOD
NLR
Lipoproteínas y Zymosan LPS Flagelina
LPS y Flagelina Toxinas e
Irritantes
Radiación
UV
Pépt. Antimicrob.
Citoquinas
Quimioquinas
Inflamasoma
Pro-IL-1β IL-1β
Núcleo
NLRP3
ASC
Pro-Caspasa 1
Caspasa 1
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Los Queratinocitos Detectores de Peligro
Th1
IFN Tipo I
Inflamación
Dermatitis por Contacto IL-1β, IL-18
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Queratinocitos Productores de Péptidos Antimicrobianos
• Péptidos Antimicrobianos: Defensinas β, Catelicidinas (LL37)
Previenen invasión microbiana
– Destrucción de microorganismos
– Reclutamiento de células inmunocompetentes
– Modulación de Producción de Citoquinas
Producción Inducida por
Daño Epitelial
Inducción Adicional
• Linfocitos Th17: IL-17A, IL22 – Queratinocitos: ↑ producción de péptidos antimicrobianos
– Psoriasis: Queratinocitos → LL37 + ADN propio → pérdida de autotolerancia
• Queratinocitos: TLR2, Vitamina D, LL37
Heridas TLR2
CYP27B1
Provitamina D3
Vitamina D3 Activa
Linf Th17
IL-17A + LL37
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Queratinocitos Productores de Citoquinas y Quimioquinas
• Producción Constitutiva e Inducida:
• IL-1, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, GM-CSF
• Producción de Quimioquinas y sus Receptores:
• CCL20, CXCL9, 10, 11: Atraen Linf. T efectores (Psoriasis, Linfoma T Cutáneo)
• IL-8, CXCL1: Atraen Neutrófilos (Psoriasis)
• CCL20: Atraen precursores de Células de Langerhans (Recambio)
IL-1
Linfocitos B Maduración
Expansión Clonal
Cél. Dendríticas Activación
Fibroblastos Mitogénesis
Producción de Colágeno
Linfocitos TH Activación
Monocitos ↑ Actividad Antitumoral
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Annu Rev Immunol
2004; 22:817-890
Activac. de NKT
LFA-1
ICAM-1
Migración a Tejidos
Endotelio
Linfocito
Tejido Inflamado
Nat Med 2015; 21:424–426
MHC-II TCR
Presentación Ag
Linf T APC
Trends Mol Med 2013;19(12):705-13
Queratinocitos Expresión de MHC-II, ICAM-1, CD1d
• Expresión de MHC-II: Presentación de Ag
• Inducida por IFN-γ
• CPA no profesional
• Tolerancia en Linfocitos T Vírgenes
• Activación en Linfocitos T de Memoria
• Expresión de ICAM-1: Recirculación Leucocitaria
• Expresión Inducida por IFN-γ, TNF
• Atracción de Linf. T y otros leucocitos a piel
ICAM-1 ↔ LFA-1
• Expresión de CD1d: Presentación de Glucolípidos
• Expresión Inducida por IFN-γ
• Activación de Linfocitos NKT Respuesta antimicrobiana, antitumoral, tolerancia/autoinmunidad
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Inmunohistoquímica Citometría de Flujo
Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1,
respectivamente, se conjugaron a la enzima
peroxidasa, y un sustrato cromógeno (3-amino
4-etilcarbazole) fue utilizado, resultando en color
marrón rojizo para células positivas
Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1, respectivamente,
conjugados a fluorocromo, fueron utilizados. Las células
que expresaban las moléculas estudiadas, emitían una
señal de fluorescencia que se desplaza hacia la derecha
en los histogramas
El IFN-γ induce la expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos Humanos
CD1d
CD1d
ICAM-1
ICAM-1
No
Tratados
Tratados
con IFN-γ (Por 48 Horas)
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Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Célula de
Lángerhans
Célula Dendrítica
Dérmica
Célula Dendrítica
Plasmacitoide
CÉLULAS DENDRÍTICAS DE LA PIEL Una Población Heterogénea
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Células Dendríticas
Intersticiales Células de Lángerhans Células Dendríticas
Derivadas de Monocitos
Célula Dendrítica
Madura
Monocito
Célula Progenitora
Annu Rev Immunol 2004; 22:817-890; Paul W, Fundamental Immunology; 6th Ed, 2008
Ontogenia de las Células Dendríticas de Piel
Células Dendríticas
Plasmacitoide
Células Dendríticas Mieloides
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Queratinocito
Célula de Langerhans
Linfocito
Célula Dendrítica Dérmica
Vaso Sanguíneo
Vaso Linfático
Modificado de: Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014
Recambio Migración
Migración
Migración
Al Capturar Ag
Al Capturar Ag
A Ganglios Regionales
Llegan Vía Sanguínea
Células Inmunitarias de la Piel Migración Celular
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Células de Lángerhans
• Epidermis: 2 - 4% de las células epidérmicas
• Red Inmunitaria intercalada entre Queratinocitos: primera línea de
reconocimiento de Ag
• Presentación de Ag: MHC-II • Activación de Linf. T
• Regulación/Tolerancia
• Expresión de Receptores de Membrana: • MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206): unión a Carbohidratos (microbios)
• FcγR II: unión a IgG
• FcεR I: unión a IgE
• CR3 (CD11b/CD18): unión a C3bi del complemento. Otros ligandos: ICAM-1, ICAM-2, Fibrinógeno, LPS
• Producción de Citoquinas y Quimioquinas: • IL-1, IL-6, IL-12, MIP-α, TGF-β
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Células Dendríticas Dérmicas
• Dermis
• Presentación de Ag • Presentación Cruzada a Linf T CD8+
• Dermatitis por Contacto: Inducción de Proliferación de Linf. T en ganglio
• Presentación de Ag virales (HSV)
• Diferente “Estado de Maduración” – “Inmaduras” (en reposo)
• ↑ PRRs: TLR2, TLR4; DC-SIGN (CD209), MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206)
• ↓ Moléculas Co-estimuladoras (CD83)
– “Maduras” (activadas)
• ↓ PRRs
• ↑ Moléculas Co-estimuladoras (CD83)
• ↑ Producción de citoquinas, quimioquinas: TNF, iNOS (óxido nítrico): Psoriasis
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Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Células de Dendríticas de la Piel Endocitosis de Ag y Migración a Ganglio Linfático
Activación Daño/Reto al Tejido
Reconoc. y Captura Endocitosis de Ag
Migración A ganglio regional
Presentación de Ag Interacción con Linf T
Estimulación de Linf T Activación de respuesta
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Migración y Activación
Célula de Langerhans
Reposo
Activada
Estimulación por
Endocitosis de Ag
En
(“Inmadura”)
Célula de
Langerhans
(“Madura”) Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Célula de Langerhans
“Inmadura”
Célula de Langerhans
“Madura”
Fagocitosis y Macropinocitosis ++++ _
Activación de Linfocitos T
_ ++++ (↑ MHC-II, ↑ CD80, ↑ CD86)
Células Dendríticas de la Piel Migración y “Maduración”
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Etapa de Maduración de las Células de Dendríticas
Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
1
2
3
4
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Catelisidina
Células Estresadas
IL-1β
IL-6
TNF Complejo
ADN-LL37
INF-α
Cél.Dendrít.
Dérmica
Cél.Dendrít.
Plasmacitoide
Cél.Dendrít.
Dérmica
Activada
ADN
Propio
Th1 Th17
IL-12 IL-23
Ganglio Linfático Regional
Estímulo Disparador
Psoriasis
Epidermis
Dermis
Células Dendríticas Plasmacitoides
• Dermis
• No son de Linaje Mieloide • No Expresan: CD33, CD11c
• Expresan: HLA-DR, CD123
• Escasas en Piel Sana
• Asociadas con Patologías • Lupus Eritematoso Sistémico
• Psoriasis
• Perfil de citoquinas: IFN Tipo I
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Linfocitos T de Piel
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Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Sistema Inmunitario Cutáneo De la Respuesta Innata a la Adaptativa
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L-Selectina LFA-1
ICAM-1
MadCAM-1
LPAM-1
Tejido Extralinfoide Terciario
Endotelio de
Lámina Propia Intestinal Endotelio de Vénula de
Piel
Linf. T Efector
de Mucosa Linf. T Efector
de Piel
CLA LFA-1
ICAM-1 E-Selectina
Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014
Receptores de Direccionamiento y Adresinas Vasculares
Tráfico Selectivo de Linfocitos T
A B
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Dermis
CCL17
CCR4
CLA
CCR10
CCL27
Queratinocito
Vaso Sanguíneo
E-selectina
CCR4 E-selectina
CCR10
CLA
Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Epidermis
Linfocitos T de Piel Migración Dirigida
CLA ↔ E-Selectina
CCR4 ↔ CCL17
CCR10 ↔ CCL27
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J Immunol 2006; 176:4431-4439
Linf. T
Epidermis
Dermis
Linfocitos T de la Piel Expresión de CD3 en Piel Humana Normal
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Número de Linfocitos en diferentes Tejidos
Bazo 72 x 109
Médula Ósea 50 x 109
Tubo Digestivo 50 x 109
Piel 20 x 109
Sangre 10 x 109
Abbas, Inmunología Celular y Molecular-7ma. Ed; J Immunol 2006; 176:4431-4439; Trends Immunol 2007; 28:514-518
– Células T de Memoria (CD45RO): >95%
– Expresión de CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen)
– Expresión de CCR4
– Expresión de CCR8: 50%
Linfocitos T Cutáneos
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Linfocitos T Cutáneos
• Linfocitos T Reguladores – Evitan Reacciones Autoinmunes
– Controlan Respuestas Inflamatorias
– Interferir en la Respuesta Antitumoral
– Permitir la Persistencia de Infecciones Latentes
– Fallan en el Control de la Inflamación
• Linfocitos Th17 – Protegen contra Patógenos Extracelulares
– Patogénesis de Psoriasis
• Linfocitos T de Memoria Efectora – Protección Local Rápida contra Reinfecciones
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Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Linf T γδ Linf NKT
TNF TNF
INFγ INFγ
Perforina Perforina
Granzima B Granzima B
Citoquinas Tipo
Th1, Th2, Th17
Activación
Apoptosis Células Infectadas o Transformadas
Sanidad de Heridas
Fibroblastos
Queratinocitos
CTGF
FGF9
KGF
Linfocitos T No Convencionales de la Piel Linfocitos T γδ y Linfocitos NKT
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Respuesta Primaria en Piel Participación de Linfocitos TEM y TCM
Célula Dendrítica Endocitosis de Ag
Activación vía TLR
Migración A Ganglio Linfático
Regional
Activación y Polarización
Linfocito T Virgen
Linf. T EM
Linf. T CM
CLA CCR4
CCR7
L-Selectina
Vaso Sanguíneo
Linf. T EM
Ganglio Linfático
No Regional
Eliminación del
Patógeno
Dermis
Epidermis
Linf. T EM Migran a Pulmón,
Intestino y otros tejidos
Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370
Linf. TEM de Piel Vida Media Larga
Patógeno Bacteriano
Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central
Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora
Protección Sistémica
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1
3
Patógeno Bacteriano
Célula Dendrítica Presentación Ag
Migración
Linf. TEM de Piel Vida Media Larga
Eliminación del Patógeno
Epidermis
Dermis
Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora
Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central
Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370
Polarización
Activación y
Linf. TCM
Linf. TCM
Linf. TEM
CLA+ /CCR4+
L-Selectina+ /CCR7+
Linf. TMemoria
Reclutamiento No Específico de Linf. T Activación Endotelial
De Circulación
Linf. TEspecífico al Ag
2
A Ganglio Linfático
Regional
Respuesta Secundaria en Piel Participación de Linfocitos TEM y TCM
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Fotoinmunología Efectos de la luz (Radiación UV) sobre la Respuesta Inmunitaria
http://www.bderm.com/wp-content/uploads/2013/05/Sunburns-and-Skin-
Cancer.jpg
http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts
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Radiación Ultravioleta
https://skincareclub.wordpress.com/2011/02/25/uva-uvb-uvc-rays/
UVC 200-280 nm
UVB 280-320 nm
UVA 320-400 nm
Luz Visible Rayos X
Nivel del Mar
Fondo del Mar
Estratósfera / Ozono
Espectro Visible
500 nm 600 nm 400 nm 700 nm
Mayor Energía
Menor Energía
http://www.abdserotec.com/flow-cytometry
Espectro Electromagnético
UV-B • Filtrada Parcialmente por la Capa de Ozono
• Cataliza la Producción de Vitamina D
• Responsable de Quemaduras Solares
• Asociada a Cáncer de Piel
• Asociada a Supresión de la Respuesta Inmunitaria
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Hipodermis
Dermis
Epidermis
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https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvg www.gettyimages.com
Tumor Inducido por UV
Radiación UV Dosis Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Ratón Sano (Inmunocompetente)
Ratón
Inmunodeficiente
Radiación UV Dosis No Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Crece
Tumor-UV
Rechaza
Tumor-UV Crece
Tumor-UV
Tumor Inducido
Químicamente
Tumor-Qm
Rechaza Tumor-Qm Crece Tumor-UV
La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-Tumoral Específica para Ags inducidos por UV
J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6 Margaret Kripke - Depart. Inmunol-Univ. Texas
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https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvg www.gettyimages.com
Tumor Inducido por UV
Radiación UV Dosis Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Ratón Sano (Inmunocompetente)
Ratón
Inmunodeficiente
Radiación UV Dosis No Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Crece
Tumor-UV
Rechaza
Tumor-UV Crece
Tumor-UV
Tumor Inducido
Químicamente
Tumor-Qm
Rechaza Tumor-Qm Crece Tumor-UV
La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-Tumoral Específica para Ag inducidos por UV
J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6 Margaret Kripke - Depart. Inmunol-Univ. Texas
Estudios de Cáncer de Piel Trasplante de Tumores inducidos por UV
• UV induce la formación de Tumores • Daño en ADN → Cáncer
• UV suprime la Respuesta Antitumoral • Los tumores trasplantados crecen en ratones sanos Irradiados
• La supresión inducida por UV es Sistémica • Los tumores trasplantados pueden crecer en cualquier parte del
cuerpo, no sólo en el área irradiada
• La supresión se puede transferir adoptivamente • Transferida por Linfocitos T (Treg)
• La supresión es específica para Ag inducidos por UV • Tumores inducidos químicamente eran rechazados en ratones
irradiados
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Ácido Trans-Urocánico (Trans-UCA)
Ácido Cis-Urocánico (Cis-UCA)
Serotonina (5-HT, 5-Hidroxitriptamina)
UV
Receptor
para 5-HT
Inmunosupresión Linfocitos T Linfocitos B
Células
Dendríticas
Supresión de la Respuesta Inmunitaria Mediada por UV Papel del Ácido Trans-Urocánico (Queratinocitos)
El ácido trans-urocánico es producido en queratinocitos por el metabolismo de la histidina. Este ácido absorbe la radiación UV y protege al ADN del queratinocito del daño causado por la UV
Queratinocito
Proc Natl Acad Sci 2006; 103:17420-17425
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Epidermis
Dermis
Queratinocitos
UV
IL-10
TNF-α
IL-1
PGE-2
Cis-UCA
Inmunomodulación Supresión
Queratinocitos Producción de Mediadores Inducida por UV
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http://photobiology.info/Strickland.html
Efectos de UV en Células de Langerhans
• Disminución numérica
• Daño en el ADN (apoptosis)
• Disminución de Dendritas
• Cambio en la función de CPA (↓↓B7, ↓↓MHC-II)
Efecto en la Interacción con Linfocitos T
Inducción de Treg: ↑↑↑Tolerancia; ↓↓↓Activación
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Recuento e Inmunopatología
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Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Radiac. UV
Trauma
Irritantes
Infección
Citoq.Proinflam.
Quimioquinas Expansión
Clonal
IL-1β
IL-6 IL-18
TNF
Célula Dendrítica
Plasmacitoide
Linf NKT
Fibroblastos
Cél.Dendr.Dérmica Cél.Dendr.
Dérmica Activada
TNF
TNF INFγ
IL-6
Intercomunicación
Inmuno-epitelial
INFα
Cél.de Lángerhans
Cél.de Lángerhans
Activada
Queratinocitos
Terminalmente Diferenciados
Linf T CD8+
Linf T CD4+
Células de la Piel Vigilantes Inmunocompetentes
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Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Factores Ambientales Estrés
Microorganismos
Drogas
Trauma
Genes Asociados
a la Enfermedad HLA-C
IL-23R
IL-12B
RNF114
LCE3B
LCE3C
IL-4
IL-13
IL-23A
TNIP1
TNFAIP3
Fase de Inicio Progresión de la Placa
Disparadores Defensina-β 1
Defensina-β 2
S100A7
S100A9
CXCL1
CXCL3
CXCL5
CXCL8
ADN propio LL37
INFα
IL-1β
TNF
IL-6
Th1 Th17
IL-12 IL-23
Colágeno
Proteoglicanos Th1 Th17
Neutrófilo
Ganglio Linfático Regional
CXCL9,10,11 CCL20
Inmunopatogénesis de la Psoriasis
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Bibliografía Recomendada
• Estudio General del Tema – Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Inmunología Celular y Molecular; 7ma. Ed. 2012; Elsevier (Capítulo 13)
• Estudio Complementario – Tapia FJ, Fermin Z, Corado JA: Las células dendríticas de la piel: de Paul Langerhans al concepto de los
inmunocitos viajeros. Piel 2000; 15: 419-27. (Disponible en
http://saber.ucv.ve/bitstream/123456789/3924/1/Tapia%20et%20al%20PIEL%202000.pdf)
– Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ: Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9(10):679-91. (Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947825/pdf/nihms-236747.pdf)
• IFN-γ Induce expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos – Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, Porcelli SA, Nickoloff BJ: Overexpression of
CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T cells. J Immunol 2000; 165(7):4076-85. (Disponible en: http://www.jimmunol.org/content/165/7/4076.full.pdf+html)
• Fotoinmunología – Kripke ML: Ultraviolet radiation and immunology: something new under the sun-presidential address.
Cancer Res 1994; 54(23):6102-5. (Disponible en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/23/6102.long)
– Schwarz T: Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio J Med 2005; 54(4):165-71. (Disponible en:
https://www.jstage.jst.go.jp/article/kjm/54/4/54_4_165/_pdf)