slovensk technick univerzita - stuba.skszolcsanyi/people/files/csatayova_msc.pdfČestne prehlasujem,...
TRANSCRIPT
Slovenská Technická Univerzita Bratislava
Fakulta Chemickej a Potravinárskej Technológie
Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie Oddelenie organickej chémie
Totálna syntéza (+)-epipinidinónu
Diplomová práca
Vypracovala: Bc. Kristína Csatayová Vedúci diplomovej práce: Ing. Peter Szolcsányi, PhD.
Bratislava 2007
Čestne prehlasujem, že predložená diplomová práca je výlučne mojím
dielom a všetky nové výsledky v nej uvedené sú originálne a mnou
získané.
V Bratislave, 19.05.2007 Bc. Kristína Csatayová
Ďakujem môjmu školiteľovi, Ing. Petrovi Szolcsányimu, PhD. za odborné vedenie a
pomoc, ktorú mi poskytol v priebehu vypracovávania diplomovej práce, ako aj Prof. Ing.
Tiborovi Graczovi, DrSc. za všestrannú pomoc. Som vďačná RNDr. Nadi Prónayovej,
CSc. za promptné meranie NMR spektier, Ing. Ivanovi Špánikovi, PhD. za GC analýzy,
Ing. Petrovi Zálupskému, CSc. za kvantovo-chemické výpočty a Doc. Ing. Františkovi
Považancovi, CSc. za stimulujúce diskusie. Ďakujem pani Majke Krajčírovej za
neoceniteľnú technickú pomoc v laboratóriu.
Táto diplomová práca bola podporovaná Agentúrou na podporu vedy a echniky na
základe zmluvy č.:APVT-20-000904, ako aj špecializovaným grantom Štátnej podpory
pre rozvoj infraštruktúry č. 2003SP200280203.
ZOZNAM SKRATIEK (±) - Racemická zmes
δ - Chemický posun 1D NOESY One-Dimensional Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
Ac - Acetyl
APT - Attached Proton Test
Bn - Benzyl
BQ - Benzochinón
Bu - Butyl
Bn - Benzyl
Cbz - Benzyloxykarbonyl
COSY - Correlation Spectroscopy
Et - Etyl
EA - Etylacetát
FLC - Flash Liquid Chromatography
HMQC - Heteronuclear Multiple Quantum Coherence
HSQC - Heteronuclear Single Quantum Correlation
J - Interakčná konštanta
IH - Izohexán
L - Ligand
lab.t. - laboratórna teplota
Me - Metyl
MeOH - metanol
Nu - Nukleofil
Ph - Fenyl
Py - pyridín
SN - substitučná nukleofilná
THF - tetrahydrofurán
TLC - Thin-Layer Chromatography
Tol - toluén
TMS - tetrametylsilán
Tos - tozyl (p-toluénsulfolnyl)
Z - benzyloxykarbonyl
Obsah Obsah 1. Úvod................................................................................................................... 6 1.1. Prírodný výskyt, izolácia a biologická aktivita pinidinónu.............................. 6
1.1.1. Alkaloidy izolované z borovice a smreku ............................................... 6
1.1.2. Alkaloidy izolované z lienky Cryptolaemus montrouzieri ........................ 7
1.1.3. Alkaloidy izolované z lienky Epilachna varivestis.................................... 10
1.2. Ciele diplomovej práce................................................................................... 12
2. Syntetická príprava (-)-pinidinónu a (+)-2-epi-pinidinónu............................. 14
2.1. Diastereoselektívna redukcia cyklických β-enaminoketónov...................... 14
2.2. Intramolekulová Michaelova adícia dusíkatých nukleofilov........................... 15
2.3. Redukcia cyklických 1,6-imínov a 2,6-imínov............................................... 16
2.4. Oxidácia sekundárnych alkoholov................................................................. 17
3. Pd(II)-katalyzované aminokarbonylácie.......................................................... 18 3.1. Pd(II)-katalyzovaná intramolekulová aminokarbonylácia nenasýtených
aminopolyolov v MeOH................................................................................
18
3.1.1. Príprava pyrolidínov................................................................................ 18
3.1.2. Príprava piperidínov............................................................................... 20
4. Diskusia.............................................................................................................. 24 4.1. Príprava východiskových aminoalkénov ...................................................... 24
4.1.1. Retrosyntetická analýza prípravy substrátu (5a)..................................... 24
4.1.2. Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou A............. 24
4.1.3. Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou B............. 25
4.1.4. Retrosyntetická analýza (C).................................................................... 26
4.1.5. Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou C............ 26
4.1.6. Retrosyntetická analýza (D).......................................................... 27
4.1.7. Príprava kľúčového aminoalkénu (5) syntetickou metodikou D.............. 28
4.2. Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná aminokarbonylácia.............................. 29
4.3. Epimerizácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu v MeOH..................... 33
4.4. Katalytická debenzylácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu................. 36
4.5. Príprava Weinrebovho amidu a N-benzyl-2-epi-pinidinónu........................... 37
5. Experimentálna časť......................................................................................... 41 5.1. Úvod do experimentálnej časti...................................................................... 41
5.2. Príprava substrátu......................................................................................... 44
5.3. Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná metoxykarbonylácia............................ 56
5.4. Epimerizácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu v MeOH..................... 60
5.5. Katalytická debenzylácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu................. 61
5.6. Príprava Weinrebovho amidu a N-benzyl -2-epi-pinidinónu.......................... 62
6. Záver................................................................................................................... 65 6.1. Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín............................................................. 65
6.2. Zhrnutie......................................................................................................... 66
6.3. Summary....................................................................................................... 69
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
1. Úvod 1.1 Prírodný výskyt, izolácia a biologická aktivita pinidinónu
1.1.1 Alkaloidy izolované z borovice (Pinus) a smreku (Picea)
Rastlinná čeľaď Pinaceae je v Severnej Amerike reprezentovaná štyrmi
najväčšími druhmi: Abies (pravá jedľa), Picea (smrek), Pinus (borovica) a
Pseudotsuga (Douglasova jedľa), s prídavkom druhov Larix (smrekovec opadavý) a
Tsuga (jedľovec), ktoré sú rozšírené aj v Kanade. Z chemického hľadiska v nich bola
zistená prítomnosť živíc, tanínov, terpénov, derivátov lignánov, flavonoidov a
niekoľkých derivátov stilbénov. Biologický charakter týchto zlúčenín bol označený
ako obranný (respektíve potenciálne obranný).1
Pôvodní obyvatelia Ameriky používali rôzne časti spomínaných druhov ihličnanov na
medicínske účely. Tie sú však pomerne toxické, nakoľko spôsobujú predčasný pôrod
a spontánny potrat u kráv, ktoré konzumovali ihličie borovice druhu Pinus ponderosa
(Obr. 1, 2).
Obr. 1: Šiška, ihličie a kvet Obr. 2: Pinus ponderosa
Z nej, ako aj zo smreku (Picea pungens) boli popri iných alkaloidoch izolované aj 2,6-
disubstituované piperidíny, z ktorých sú pre nás zaujímavé dva: a to konkrétne
1 Tawara, J. N.; Blokhin, A.; Foderaro, T. A.; Stermitz, F. R.: J. Org. Chem. 1993, 58, 4813.
6
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(-)-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (1) a jeho diastereoizomér
(+)-(2S,6R)-6-Metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (2) (Schéma 1.).
NH
O21
34
56
1´ 2´ 3´ NH
O21
34
56
1´2´ 3´
(-)-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (+)-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín
1 2
7 7
(Schéma 1.)
Zistilo sa, že borovica obsahuje len 2,6-cis-disubstituované piperidíny, zatiaľ
čo smrek obsahuje ako 2,6-cis- tak aj 2,6-trans- disubstituované piperidíny. Na
základe štrukturálnej podobnosti borovicových alkaloidov bola navrhnutá možná
biosyntéza 2,6-cis-derivátov. Biologický výskyt trans-alkaloidov v smreku nie je
doteraz uspokojivo objasnený.2
Toxicita izolovaných alkaloidov bola testovaná na žabích embryách metódou FETAX.
Bola zistená ich extrémne vysoká toxicita a taktiež boli pozorované aj malformácie
živého plodu, t.j. látky vykazovali silné teratogénne účinky.
1.1.2 Alkaloidy izolované z lienky Cryptolaemus montrouzieri (Coleoptera: Coccinellidae)3
Chemický obranný systém lienky Cryptolaemus montrouzieri (Obr. 3) pozostáva
z troch príbuzných alkaloidov. Dva z nich boli identifikované ako cis-1-(6-metyl-2-
piperidyl)propán-2-ón (3) (bez určenia absolútnej konfigurácie) a 1-metyl-9-
azabicyklo[3.3.1]nonán-3-ón (4); tretí alkaloid je veľmi nestabilný a ľahko izomerizuje
na (3).4 (Schéma 2.)
2 Stermitz, F. R.; Tawara, J. N.; Boeckl, M.; Pomeroy, M.; Foderaro, T. A.; Todd, F. G.: Phytochemistry 1994, 35, 951. 3 http://www.nysaes.cornell.edu/ent/biocontrol/predators/cryptolaemusmontrouzieri.html4 Brown, V. W.; Moore, P. B.: Aust. J. Chem. 1982, 35, 1255.
7
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
NH
ONH
O
rac-cis-3 4
21
3456
1´ 2´ 3´
(Schéma 2.)
Obr. 3: Dospelý jedinec C. montrouzieri požierajúci citrusové vošky
Tento druh hmyzu bol privezený do Spojených štátov v roku 1891 z Austrálie
Albertom Koelbem, jedným z prvých priekopníkov kontroly vošky citrusovej v
Kalifornii. Hoci Cryptolaemus montrouzieri ničí populáciu vošiek na citrusových
porastoch, je pre ňu nemožné prežiť zimu s výnimkou pobrežných oblastí.
Výskyt
Cryptolaemus montrouzieri je malý (3-4 mm), tmavohnedý chrobáčik so
žltohnedou až oranžovou hlavou a pozadím. Larva narastá do dĺžky 1,3 cm a bielymi
voskovými prísavkami pokrytými vlnou sa podobá na larvy vošiek, hoci sú dvakrát
také veľké ako dospelé jedince parazitujúce na citrusoch. Vajíčka C. montrouzieri sú
žlté a kladené do vlnených zámotkov vošiek.
8
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Lokalita
Aj keď citrusy rastú v pobrežných lokalitách a vo vnútrozemí, C. montrouzieri je
aplikovaná na sady len sezónne.
Ničenie škodcov
C. montrouzieri je považovaná za dôležitého predátora: citrusových vošiek
(Planococcus citri), Pseudococcus comstocki, Phenacoccus solenopsis,
Phenacoccus gossypii a mnoho ďalších príbuzných druhov s výnimkou
Pseudococcus longispinus, ktoré môže konzumovať v len prítomnosti druhov,
produkujúcich vlnené zámotky.
Prvýkrát bola uvedená v biologickom programe kontroly vošiek parazitujúcich na
ružovom ibišteku v Západnej Indii.
Životný cyklus
Obr. 4 Dospelý jedinec, larva a citrusové vošky
Dospelé jedince kladú vajíčka do vlnených zámotkov vošiek. Tie sa premenia asi
za 5 dní pri 27°C na larvy (Obr. 3), ktoré sa kŕmia vajíčkami vošiek a mladými
plazivcami. Larválne štádium trvá 12-17 dní. C. montrouzieri nakladie za život asi 400
vajíčok a dožíva sa 2 mesiacov života. Zaujímavosťou je, že ak teplota poklesne pod
18°C, prestanú lietať, prejdú do stavu hibernácie a zníži sa ich účinnosť.
Relatívna efektivita
C. montrouzieri požiera vošky v oboch štádiách vývinu – len larva skonzumuje až
250 malých škodcov. Dospelé lienky pri hľadaní jedla lietajú a pokrývajú značne
9
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
veľké plochy. Je dôležité poznamenať, že lienky sú najjednoduchšia,
najekonomickejšia a ekologicky najprijateľnejšia forma biologickej kontroly škodcov.
1.1.3 Alkaloidy izolované z lienky Epilachna varivestis (Coccinellidae)5
Zaujímavým empirickým zistením je fakt, že dospelé jedince niektorých
druhov hmyzu sú predátormi prakticky nenapádané. Pravdepodobne to súvisí s
prítomnosťou toxických odpudivých alkaloidov (deterentov), ktoré sú za ich
prirodzenú ochranu zodpovedné. V tejto súvislosti bola z lienky Epilachna varivestis (Mexican Been Beetle, Coleoptera: Coccinellidae) okrem iných dusíkatých zlúčenín
izolovaná aj séria alkaloidov s obsahom 2,6-disubsituovaných piperidínov.
(Epi)pinidinón tvoril zhruba 1% podiel. Avšak na rozdiel od „užitočnej“ lienky
Cryptolaemus montrouzieri, ktorá má značný ekologický, agrochemický, ako aj
ekonomický význam, je lienka Epilachna varivestis vážnym škodcom cudzopasiacim
na rôznych druhoch hrachu, fazule a sóje.
Výskyt: Chrobák pochádza pôvodne z náhorných plošín v severnom Mexiku a
postupne sa rozšíril cez celé Mexiko až do Guatemaly a na sever cez Spojené štáty
do Kanady. Zamorenie bolo spôsobené hlavne vlhkým podnebím a nadmerným
množstvom zrážok.
Životný cyklus: Vajíčka sú približne 1.3 mm dlhé a 0.6 mm široké, žltej až oranžovej
farby a nachádzajú sa na spodnej strane listu v početných klastroch.
Žltá, čerstvo vyliahnutá larva dlhá 1.6 mm má telo pokryté dlhými ostňami, ktoré na
hrote postupom času tmavnú. Posledným štádiom vývinu je dospelý jedinec,
žltohnedej farba, dlhý 6-7 mm.
Biologické účinky: Najväčšie škody na kultivaroch spôsobuje hlavne larválne štádium.
Dospelé jedince nakladú vajíčka, následne malé larvy skonzumujú všetky zelené
časti a práve strata olistenia spôsobí uhynutie rastlinky. Nakoľko obranné alkaloidy
zvyšujú odolnosť voči insekticídom a nemožno nasadiť ani biologický spôsob
5 Attygalle, A. B.; Xu, S. Ch.; McCormick, K. D.; Meinwald, J.; Blankespoor, C. L.; Eisner, T.:
Tetrahedron 1993, 49, 9333.
10
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
ochrany, jedinou možnou alternatívou je použitie veľkých ochranných sieti a zber
zachytených dospelých jedincov (Obr. 5).
Obr. 5: Vajíčka, larva a dospelý jedinec mexickej lienky Epilachna varivestis
11
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
1.2 Ciele diplomovej práce
Cieľom predkladanej diplomovej práce je totálna syntéza obranných alkaloidov
(-)-pinidinónu alebo (-)-(2R,6R)-6-Metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidínu (1) a (+)-2-epi-
pinidinónu alebo (+)-(2S,6R)-6-Metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidínu (2) (Schéma 3.).
NH
O21
3456
1´2´ 3´ N
H
O21
3456
1´2´ 3´
(-)-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (+)-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín
7 7
(-)-pinidinón (1) (+)-2-epi-pinidinón (2)
(Schéma 3.)
Totálna syntéza pinidinónov (1) a (2) obsahuje ako kľúčový krok Pd(II)-
katalyzovanú metoxykarbonyláciu enantiomérne čistého aminoalkénu (5) za vzniku
diastereomérnych 2,6-cis- a 2,6-trans-disubstituovaných piperidínov (6) a (7) (Schéma 4.).
N OMe
O
NHBn
CO / MeOH
Pd2+ / Cu2+
5
N OMe
O
6 7
BnBn
(Schéma 4.)
Oba estery sú následne synteticky transformovateľné už známym spôsobom6 na
cieľový (-)-pinidinón (1) a (+)-2-epi-pinidinón (2). Jedná sa o katalytickú debenzyláciu
a následnú 2-stupňovú reakciu, kedy sa z aminoesterov najprv pripraví Weinrebov
amid, ktorý finálnou adíciou MeMgBr poskytne cieľové alkaloidy (Schéma 5.).
6 Munchhof, M. J.; Meyers, A. I.: J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5399.
12
Úvod –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
NH
O
NH
OMe
O
b) MeMgBr
(-)-pinidinóna)MeNHOMe.HCl
AlMe3
NH
OMe
O
NH
O
(+)-2-epi-pinidinón
6
7
(Schéma 5.)
13
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
2. Syntetická príprava (-)-pinidinónu a (+)-2-epi-pinidinónu V literatúre boli doposiaľ popísané len tri syntetické prístupy k (-)-pinidinónu (1) a
(+)-2-epi-pinidinónu (2). Jedná sa o tri stereoselektívne syntézy a jednu formálnu
syntézu oboch racemických alkaloidov. Ich nasledujúca klasifikácia a popis je
založená na type kľúčového kroku z hľadiska charakteru chemickej transformácie.
2.1 Diastereoselektívna redukcia cyklických β-enaminoketónov Alkaloidy (-)-pinidinón (1), (+)-dihydropinidín (8) a (-)-pinidinol (9) boli pripravené z
opticky čistého (6R)-6-metylpiperidín-2-ónu (10) (Schéma 6.).
NH
RNH
O
1 R = COCH38 R = CH2CH39 R = CH(OH)CH3
(Schéma 6.)
Táto metóda7 je založená na chemo- a diastereoselektívnej redukcii Z-
konfigurovaného β-enaminoketónu (12), ktorý bol pripravený kondenzáciou
acetoctanu metylového a laktím éteru (11) v prítomnosti katalytického množstva
Ni(acac)2 v 60% výťažku (Schéma 7).
NH
O N OCH3
+
O
O
OMeNH
O
(CH3)2SO4 Ni(acac)2
10 11 12
(Schéma 7.)
7 Fréville, S.; Delbecq, P.; Thuy, M. V.; Petit, H.; Célérier, J. P.; Lhommet, G.: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4609.
14
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Katalytická hydrogenácia nebola chemoselektívna a to bez ohľadu na použitý
katalyzátor. Následne sa zistilo, že chemickou redukciou s LiAlH4 sa regio- a
diastereoselektívne získal (-)-pinidinón (1) v 70% výťažku (d.e.>98%) ( Schéma 8.).
N HH3C
O
CH3
H -
LiAlH4 , 2 ekv.
70% NH
CH3
O
12 1
(Schéma 8.) Vysoká diastereoselektivita redukcie enaminónu (12) môže byť vysvetlená tým,
že jeho (Z)-konfigurácia, ktorá je stabilizovaná intramolekulovou H-väzbou a
planarizuje molekulu, umožňuje axiálny atak hydridového aniónu za vzniku cis-2,6-
diekvatoriálneho usporiadania substituentov v (-)-pinidinóne (1).
2.2 Intramolekulová Michaelova adícia dusíkatých nukleofilov Reakciou (E)-ketoakrylátu (13) s octanom amónnym a kyanoborohydridom
sodným v metanole vzniká racemický cis-2,6-disubstituovaný piperidín (15) v 86%
výťažku. (Z)-ketoakrylát (14) reagoval v rovnakých podmienkach za vzniku
príslušného trans-2,6-disubstituovaného piperidínu (16) v 73% výťažku (Schéma 9.).
O
OMe
O
NH
MeO
O
NH4OAc
NaBH3CN
O
MeO
O
NH4OAc
NaBH3CN NH
MeO
O
2
2
6
6
13
14
rac-15
rac-16
(Schéma 9.)
15
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Faktorom determinujúcim selektivitu cyklizácií je spôsob ataku dusíkatého
nukleofilu vzhľadom na geometriu dvojnej väzby substrátov (13) a (14). Autori
navrhujú dva tranzitné stavy (A) a (B) vedúce k pozorovaným štruktúram finálnych
esterov (15) a (16) (Schéma 10.).8
NH2 H
O
OMe
HHδ-
δ+
A B
NH2
HH
OMeO
H
δ-
δ+
(Schéma 10.)
Ester rac-(15) predstavuje kľúčový medziprodukt formálnej totálnej syntézy
enantioméru (+)-pinidinónu (17) (Schéma 11.).
NH
17
O
(Schéma 11.)
2.3 Redukcia cyklických 1,6-imínov a 2,6-imínov. Ako už bolo v úvode spomenuté, mnohé alkaloidy nachádzajúce sa v smreku
(Picea) a borovici (Pinus) sú identické. Borovica však obsahuje len cis-2,6-
disubstituované piperidíny, ale zo smreku boli izolované ako cis- tak aj trans-2,6-
disubstituované piperidíny.2 Redukcia 1,6-imínov a 2,6-imínov (18, 19) s použitím NADH je jedna z možností ako
zaviesť substituent do β- alebo do výhodnejšej α-polohy2 (Schéma 12.).
8 Banwell, G. M.; Bissett, B. D.; Bui, Ch. T.; Pham, H. T.; Simpson, G. W.: Aust. J. Chem. 1998, 51, 9.
16
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
NMe R
NRMe
NADH
NH
Me R
N MeRN
R
NADH
Me
NH
Me R
18 R=CH2COCH3
19 R=CH2COCH3
1 R=CH2COCH3
2 R=CH2COCH3
(Schéma 12.)
2.4 Oxidácia sekundárnych alkoholov Jedným z izolovaných borovicových alkaloidov je aj (-)-pinidinol (20), ktorý bol
Jonesovou oxidáciou transformovaný na (-)-pinidinón (1)1 (Schéma 13.).
NH
oxidáciaNH
O
(-)-pinidinón20
OH
(Schéma 13.)
17
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
3. Pd(II)-katalyzované aminokarbonylácie
Významným procesom pre syntézu dôležitých zlúčenín, akými sú napríklad
dusíkaté heterocykly, aminocukry a/alebo (ne)prírodné aminokyseliny, je zavedenie
aminoskupiny do príslušnej polohy s požadovanou konfiguráciou.
Jednou z efektívnych syntetických transformácií, v ktorej dusík vystupuje ako
nukleofil, pričom atakuje acetylénovú, olefínovú alebo alénovú π-väzbu je Pd(II)-
katalyzovaná aminokarbonylácia nenasýtených aminopolyolov. Táto reakcia prešla
istým vývojom, kým sa dostala do fázy, keď ju už možno uskutočniť nielen v
stechiometrickom prevedení, ale aj ako katalytickú reakciu vzhľadom na množstvo
použitej paládnatej soli.
3.1 Pd(II)-katalyzovaná intramolekulová aminokarbonylácia nenasýtených aminopolyolov v MeOH9, ,10 11
V poslednom období je badať enormný záujem o (bio)chémiu a farmakológiu
nasýtených dusíkatých heterocyklov. Pd(II)-katalyzovaná intramolekulová
aminokarbonylácia olefínov poskytuje jednoduchý a zároveň efektívny spôsob
syntézy žiadaných alkaloidov a/alebo ich funkčných derivátov.
3.1.1 Príprava pyrolidínov
Zatiaľ čo kyslíkaté nukleofily sa iba slabo koordinujú s elektrofilnými
paládnatými soľami, pri Pd(II)-katalyzovanej intramolekulovej aminokarbonylácii
vykazujú amíny pomerne vysokú afinitu voči prechodnému kovu. Sú tým pádom
konkurenčnými ligandami voči olefínu a môžu teda relatívne úspešne inhibovať
katalytický cyklus. A práve z tohto dôvodu sa ako vhodné substráty najčastejšie
používajú amíny s elektrónovo-akceptornou (deaktivujúcou) chrániacou skupinou,
ako napr. N-SO2Ar, N-Ar, N-COOR, N-CONR2. Elektrónovo-akceptorná skupina na
amíne zníži jeho bázicitu voči paládnatej soli ako Lewisovej kyseline a tým pádom sa
Pd2+-katalyzátor lepšie koordinuje s alkénom, čim je umožnený nukleofilný atak 9 Tamaru, Y.; Hojo, M.; Yoshida, Z.: J. Org. Chem 1988, 53, 5731. 10 Tamaru, Y.; Tanigawa, H.; Itoh, S.; Kimura, M.: Tetrahedron Lett. 1992, 33, 631. 11 Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z.: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994.
18
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
amínu na olefín. Ako najlepšia chrániaca skupina na dusíku z hľadiska optimálnej
reaktivity aminoalkénu sa osvedčila substituovaná močovina [(alkylamino)karbonyl a
(arylamino)karbonyl], pričom karbamáty (alkoxykarbonyly) sú reaktívnejšie ako
sulfónamidy. Ako vhodné reakčné médium sa ukázali byť protické rozpúšťadlá.
Na základe týchto empirických poznatkov autori skúmali aminokarbonylácie
rôzne substituovaných N-ochránených 3-hydroxy-pent-4-enylamínov (21). Zistila sa
značne variabilná chemoselektivita predmetnej transformácie (Schéma 14.).
NHR
HO PdCl2CO NR
O
O
NR
HO COOMe
N NRI
O
O
N NRI
O
O
HO HO
NTs
NHR
Cl
HN NRI
O
21 22 23 24 25
26 27 28
RIIRII RII
RII RII
RII
RII
RII
(Schéma 14.)
Aminokarbonylácia sa uskutočňovala za katalytických podmienok, pričom
autori štandardne používali 10 mol% PdCl2 ako katalyzátora a 300 mol% CuCl2 ako
reoxidantu pri laboratórnej teplote v atmosfére CO (balón) v troch rôznych
rozpúšťadlách: metanole, tetrahydrofuráne a kyseline octovej pufrovanej octanom
sodným. Z nášho pohľadu boli zaujímavé reakcie uskutočnené v suchom metanole.
Ich výsledky sú zosumarizované v Tabuľke 1. Jedným z majoritných produktov je cis-
laktón kyseliny 3-hydroxypyrolidín-2-yl octovej (22a), ktorý je vhodným stavebným
blokom pre syntézu pyroli(zi)dínových alkaloidov. Touto reakciou je možné z N-
ochránených pent-4-enylamínov získať v dobrom výťažku kyseliny pyrolidín-2-yl
octové. Autori pozorovali jednoznačný vplyv rozpúšťadla na chemoselektivitu
transformácie, pričom iba v prípade N-tozylového substrátu (21a) sa získal
metylester (23a), aj to vo veľmi nízkom výťažku 10% (Tabuľka 1).
19
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Pokus Substrát Výťažok produktov v %
NR
O
O
22a
NR
HOMeOOC
23a
NHR
HO
NHR
Cl
27a 21a
1 R = SO2Tol 37 10 43
2 R = CO2Me 35 0 24
(Tabuľka 1.)
3.1.2 Príprava piperidínov
Na rozdiel od aminokarbonyláciií produkujúcich pyrolidíny (viď vyššie),
analogické reakcie vedúce k piperidínom prebiehajú podstatne ťažšie a sú aj menej
preskúmané. Najčastejšie používaným substrátom v tomto kontexte je substituovaná
močovina a to jednak vďaka svojej zníženej afinite voči Pd2+ soliam, ako aj jej
ambidentným (N,O) nukleofilným vlastnostiam.12
Ako príklad môže slúžiť úspešná aminokarbonylácia N-3-butenylmočoviny (29) v klasických podmienkach (0°C, metanol), kedy selektívne vznikajú 6-článkové
cyklické uretány (30) v dobrom výťažku (R1=Bn, R2=Me, 82%) (Schéma 15.).
R1N NHR2
OCuCl2MeOH
R1N NR2CO2Me
O
R1N NR2Cl
O
R1NCO2Me
O
NHR2
OMe
29 30 31 32
PdCl2 CO
(Schéma 15.)
12 Tamaru, Y.; Kimura, M.: Synlett 1997, 749.
20
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Schopnosť substrátu (29) podliehať cyklizácii závisí do značnej miery od stérických a
elektronických efektov substituentov na atóme dusíka. Ak R2 = Me, výťažok reakcie
postupne narastá tak, ako sa zvyšujú stérické efekty R1 substituenta.
Úspešná cyklizácia nenasýtnej močoviny (33) za vzniku dvoch stereogénnych centier
poukazuje na jej využiteľnosť v syntéze (Schéma 16.).
i-PrN NHMe
O
PdCl2 CO
CuCl2MeOH
i-PrN NMeCO2Me
O
MeH
3433
(Schéma16.)
Pri použití ochrannej skupiny N-CO2Me bol izolovaný metylester (37) v 77%
výťažku, ak sa však použila N-metylmočovina, z reakcie bol izolovaný len bicyklický
produkt (36) (Schéma 17).
NHR
PdCl2 COCuCl2MeOH
N N
O
OMe N
R
CO2Me
NHR
MeO CO2Me
35 36 37 38
(Schéma 17.)
21
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Vstup Substrát Rozpúšťadlo
Produkty Výťažok %
NHR
35
N N
O
O
Me
36
NR
CO2Me
37
NHR
CO2MeO
38
1 R = SO2Tol MeOH 0 58 30
2 R = CO2Me MeOH 0 77 16
3 R=CONHMe MeOH 81 0 0
(Tabuľka 2.)
Vznik viacerých produktov bol pozorovaný aj pri karbonyláciách aminoalénov.
Napríklad pri cyklizácii sulfónamidu (39) bez prítomnosti Et3N sa izolovala zmes
alyléteru (40) a alylchloridu (41) v pomere 2:1 a v kombinovanom 30% výťažku. Pri
ďalšej reakcii s prídavkom Et3N (4 mol ekv.) už vznikal žiadaný metylester (42), ale
iba v 20% výťažku13 (Schéma 18.).
NHTos
CO2MeNH
OMe
ClNHTos CO2Me
NCO2Me
PdCl2, CO
MeOH, CuCl2
PdCl2, CO
MeOH, CuCl2 Et3N
39
40 41
42
Tos
Tos
(Schéma 18.)
13 Gallagher, A.; Davies, I. W.; Jones, S. W.; Lathbury, D.; Mathon, H. F.; Molloy, K. C.; Shaw, R. W.;
Vernon, P.: J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1 1992, 433.
22
Teoretická časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Zmenou ochrannej skupiny na dusíku sa mení sa chemoselektivita
transformácie. Cyklizáciou N-benzylhepta-5,6-dienylamínu (43) vzniká piperidín (44) v 42% výťažku. Vznik analogických acyklických produktov ako v predchádzajúcom
prípade však nebol pozorovaný (Schéma 19.).
NHBn
NBn CO2Me
PdCl2, CO
MeOH, CuCl2
43 44
(Schéma 19.)
Z predchádzajúceho prehľadu je viac než zrejmé, že súčasný stav poznatkov
o Pd(II)-katalyzovanej alkoxykarbonylácii aminoalkénov je nedostatočný a jej
syntetický potenciál jednoznačne poddimenzovaný. Z tohto dôvodu sme sa rozhodli
bližšie sa venovať tejto zaujímavej problematike a pokúsiť sa rozšíriť jej praktickú
využiteľnosť v syntéze biologicky aktívnych prírodných látok.
23
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
4.Diskusia 4.1 Príprava východiskových aminoalkénov
Nová totálna syntéza obranných alkaloidov (-)-pinidinónu (1) a (+)-2-epi-
pinidinónu (2) obsahuje ako strategický cyklizačný krok Pd(II)-katalyzovanú
metoxykarbonyláciu aminoalkénu (5). Na začiatok bolo potrebné navrhnúť a
optimalizovať syntézu kľúčového substrátu. Na Schéme 20. je znázornená
retrosyntetická analýza jeho prípravy.
4.1.1 Retrosyntetická analýza prípravy substrátu (5a)
Br
MgBr
CeCl2
N
ONH2
NH
5a44a
45
46
4849
47
(Schéma 20.)
4.1.2 Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou A
24
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Retrosyntetická analýza prípravy N-benzylovaného aminoalkénu (5a) vychádza z pomerne lacných a komerčne dostupných východiskových látok
pentenylbromidu (47), benzylamínu (48) a acetaldehydu (49). Jedná sa o konvergentnú syntézu,14 kedy sa oba navzájom reagujúce medziprodukty
pripravia paralelne. V prvom kroku sa kondenzačnou reakciou acetaldehydu (49) s N-
benzylamínom (48) v CH2Cl2 pripravil imín (44a) v 72% výťažku, ktorý sa surový a
bez čistenia okamžite použil na nukleofilnú adíciu. Súčasne sa z pentenylbromidu
(47) a horčíka (1.05 ekv.) pripravil pentenylmagnéziumbromid (46), ktorý bol
následne transmetalovaný použitím bezvodého CeCl3 za vzniku organoceritého
činidla (1.05 ekv.). To sa in situ nukleofilne adovalo na čerstvo pripravený imín (44a), pričom po reakcii sa pomocou FLC izoloval žiadaný aminoalkén (5a), avšak len vo
veľmi nízkom výťažku 11% (Schéma 21.).
Br
ONH2
MgBr1.05 ekv. Mg
THF THFCeCl2
45
N
44a4849
CH2Cl23A MS
47 46
NH
5a
1.05 ekv. CeCl3 11%
(Schéma 21.)
4.1.3 Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou B
Nakoľko sme v predchádzajúcom prípade predpokladali, že nízky výťažok
reakcie je spôsobený stratami pri izolácii imínu (44a) z dôvodu jeho predpokladanej
prchavosti, rozhodli sme sa pri optimalizácii kondenzácie použiť namiesto CH2Cl2
nízkovrúci dietyléter a bezvodý MgSO4 ako dehydratačné činidlo.15 Skutočne,
výťažok surového imínu (44a) tým vzrástol na 85%. Následne sme na čerstvo
pripravený imín adovali na rozdiel od predchádzajúceho pokusu 2 ekv.
14 Yamauchi, T.; Fujikura, H.; Higashiyama, K.; Takahashi, H.; Ohmiya, S.: J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 1999, 2791. 15 Tamura, O.; Hashimoto, M.; Kobayashi, Y.; Katoh, T.; Nakatani, K.; Kamada, M.; Hayakawa, I.;
Akiba, T.; Terashima, S.: Tetrahedron 1994, 50, 3889.
25
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
organoceritého činidla (45), ale aj v tomto prípade sme po spracovaní reakcie
izolovali pomocou FLC len veľmi nízky výťažok (8%) potrebného aminoalkénu (5a) (Schéma 22.).
Br
ONH2
MgBrTHF THF
CeCl2
45
N
44a4849
47 46
NH
5a
2 ekv. CeCl3
Et2OMgSO4
2 ekv. Mg22 2
8%
(Schéma 22.)
4.1.4 Retrosyntetická analýza (C)
BrMgBrCuMgX
2
CuMgX.BF3
2
O
N
H2N
NH
4746
4849
44a
5a
50
51
(Schéma 23.)
4.1.5 Príprava kľúčového aminoalkénu (5a) syntetickou metodikou C
Pri ďalšom štúdiu možností syntézy substrátu sme sa rozhodli, že druhý
spôsob prípravy imínu (44a) nám výťažkom vyhovuje a sústredili sme sa hlavne na
typ organokovového činidla. Rozhodli sme sa otestovať adíciu s použitím
26
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
organomeďnatého nukleofilu.16,17 Do in situ pripraveného pentenylmagnézium
bromidu (2 ekv.) (46) bol pri -30°C pridaný CuI ako transmetalačné činidlo za vzniku
horečnatého dihomoalylového kuprátu (51), ktorý následnou reakciou s Lewisovou
kyselinou BF3.Et2O poskytuje kuprát (50). Ten sme adovali na čerstvo pripravený
surový imín (44a) za vzniku žiadaného aminoalkénu (5a) (Schéma 24.). 1H NMR
spektroskopia potvrdila štruktúru očakávaného produktu, ten však bol izolovaný vo
forme semihydrátu. Hygroskopické vlastnosti homológov aminoalkénu (5a) sú z
literatúry známe.17
2 Br 2 ekv. Mg
THF2 MgBr 1 ekv. CuI
-30°C, 10 minCuMgBr
2
BF3.Et2O 1 ekv.-70°C, 5 min
CuMgBr.BF3
2
1 ekv.
NNH . xH2O
47 46 50
5144a5b
(Schéma 24.)
4.1.6 Retrosyntetická analýza (D)
16 Wada, M.; Sakurai, Y.; Akiba, K.: Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1079. 17 Wada, M.; Aiura, H.; Akiba, K.: Heterocycles 1987, 26, 929.
27
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Br
MgBr
O
OH OTos NHR R = Bn
R = Z
52
53
54
55 565
(Schéma 25.)
4.1.7 Príprava kľúčového aminoalkénu (5) syntetickou metodikou D
Po neúspechoch s konvergentnou syntézou bola alternatívnou možnosťou
prípravy substrátu tzv. „stepwise“ metóda. V prvom kroku bol z butenylbromidu (52) pripravený butenylmagnéziumbromid (53), ktorý v prítomnosti katalytického množstva
Li2CuCl4 selektívne otváral18 (S)-propylén oxid (54) za vzniku príslušného
sekundárneho alkoholu (55) vo výbornom 82% výťažku.
V našom prípade reakciu komplikoval nezreagovaný butenylbromid (52), ktorý v
ďalšom kroku reagoval s TosCl, použitým pri ochrane hydroxylovej skupiny a ako
vedľajší, neželaný produkt tým pádom vznikal but-3-enyl-ester kyseliny p-toluén-
sulfónovej (izolovaný pomocou FLC, dokázaný 1H NMR), ktorý výrazne znižoval
výťažok potrebného tozylátu (56). Preto sme modifikovali postup v tom zmysle, že na
prípravu butenylmagnéziumbromidu (53), sme použili mierny nadbytok horčíka (1.2
ekv.), aby kvantitatívne zreagoval všetok butenylbromid (52). Posledným krokom sekvencie je substitučná nukleofilná výmena dobre odstupujúcej
tozyloxy skupiny za amino skupinu použitím benzylamínu alebo benzylchloroformátu
(3 ekv.). Aminoalkén (5) vznikal v 86% výťažku v prípade, že sa na reakciu použil
benzylamín. Pri použití ZNH2 k substitúcii nedochádza, pravdepodobne z dôvodu
jeho oveľa nižšej nukleofility. Nakoľko sme vychádzali z (S)-propylén oxidu a jedná
18 Dixon, D. J.; Ley, V. S.; Tate, W. E.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 2385.
28
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
sa o SN2 reakciu, dochádza k inverzii konfigurácie za vzniku (R)-N-benzyl-2-(hept-6-
én)amínu (5) v 86% výťažku (Schéma 26.).
Br1.2 ekv. Mg
THFMgBr O
0.1 ekv. Li2CuCl4
-30°C, THF OH
2 ekv. TosClPy, CH2Cl2
OTos
3 ekv. RNH2THFNH
R
R = Bn 86%R = Z 0%
52 53 54 55
565
(Schéma 26.)
4.2 Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná aminokarbonylácia
Pripravený substrát (5) sme následne podrobili kľúčovej Pd(II)-katalyzovanej
intramolekulovej metoxyaminokarbonylácii s použitím 0.1 ekv. paládnatej soli, 3 ekv.
reoxidantu, v (ne)prítomnosti 3 ekv. bázy v suchom MeOH pri reakčnej koncentrácii
0.1 M. Transformácia poskytla pri úplnej konverzii substrátu vo všetkých prípadoch
oba diastereomérne piperidíny (6) a (7), ktoré sa v čistom stave získali pomocou FLC
(Schéma 27.).
N OMe
O
NH CO / MeOH
5
N OMe
O
6 7
Pd2+
(Schéma 27.)
Všeobecne prijímaný mechanizmus intramolekulových Pd(II)-katalyzovaných
aminokarbonylácií, ktorý je vlastne analogický k oxykarbonyláciám, je schématicky
29
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
znázornený na Schéme 28. Prvým krokom je koordinácia elektrónovo-bohatého
aminoalkénu (5) s elektrofilným katalyzátorom PdX2L2. Následne dochádza k
intramolekulovému nukleofilnému ataku ochránenej terminálnej aminoskupiny na viac
substituovaný uhlík aktivovaného alkénu (za súčasnej eliminácie jednej molekuly
HX), čím dôjde ku vzniku σ-paládnatého komplexu. Ten ochotne a rýchlo reaguje s
oxidom uhoľnatým za vzniku σ-acylpaládnatého komplexu. Finálna redukčná
eliminácia v prostredí metanolu ako externého nukleofilu poskytuje príslušné
metylestery 2,6-disubstituovaných piperidínov, pričom dochádza k eliminácii druhej
molekuly HX (in situ neutralizovanej prítomnou bázou) a vyredukovaní Pd0. Po jeho
následnej reoxidácii na Pd(II) pomocou CuCl2 sa uzatvára katalytický cyklus a dej sa
opakuje (Schéma 28.).
NPdXL2NH
BnNH
PdCl2L2
PdX2L2
+CO
N PdXL2
OMeOH
-Pd0N OMe
O
2CuCl2 + Pd0 PdCl2 + 2CuCl
2HX + 2B
Bn Bn
2HB
N OMe
O
Bn Bn
π-Pd-komplex σ-Pd-komplex
σ−Pd-CO-komplex
Bn
2X
5
-HX
-HX
6 7
(Schéma 28.)
Výsledky skríningu reakčných podmienok metoxykarbonylácie aminoalkénu (5) sú
v Tabuľke 3. Z dôvodu identifikácie vplyvu jednotlivých reakčných podmienok sme
menili vždy len jeden parameter. Reakcie boli na začiatok vždy nastavené pri
laboratórnej teplote a v závislosti od konverzie substrátu (kontrola pomocou TLC) sa
teplota zvyšovala po 10°C až po maximálne 60°C dovtedy, kým nezačala prebiehať
reakcia. Všetky pokusy (okrem pokusu 8.) sa uskutočnili pri 0.1 M koncentrácii v
30
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
MeOH. Najprv sme skúmali vplyv bázy na priebeh transformácie. Najlepšie výsledky
z hľadiska ako výťažkov produktov (7) a (6), tak aj diastereoselektivity sa dosiahli pri
použití klasických podmienok a to: 0.1 ekv. PdCl2, 3 ekv. CuCl2, 3 ekv. AcONa v
MeOH (58% d.e., výťažok 58%, Pokus 1.). Podobne to bolo aj v prípade, kedy sa ako
báza použili 3 ekv. Et3N (56% d.e., výťažok 58%, Pokus 3.). Použitie K2CO3 bolo v
tomto kontexte menej úspešné (40% d.e., výťažok 40%, Pokus 5.).
Ďalej sme skúmali sme skúmali vplyv paládnatej soli, pričom použitie Pd(OAc)2 (52%
d.e., Pokus 9) a Pd(OTFA)2 (58% d.e., Pokus 10) bolo porovnateľné s výsledkami
PdCl2 (58% d.e., Pokus 1), ale izoláciou pomocou FLC sa získali oveľa nižšie
výťažky produktov (7) a (6). Vplyv rozpúšťadla bol otestovaný použitím trimetylortoformátu ako zdroja metanolu
potrebného pre nukleofilný atak na σ-Pd-CO-komplex za vzniku metylesterov,
nakoľko in situ uvoľnený chlorovodík je v neprítomnosti bázy schopný hydrolyzovať
HC(OMe)3 na MeOH.12 Tento spôsob generovania externého nukleofilu sa však
vôbec neosvedčil, nakoľko výsledkom bola najnižšia selektivita (18% d.e., Pokus 8.).
Posledným variabilným parametrom reakcie bol reoxidant. Zámenou CuCl2 za
benzochinón sa nám však nepodarilo izolovať želané produkty (7) a (6) (Pokus 1. vs.
Pokus 6.). Čo naznačuje nezastupiteľnú úlohu chloridu meďnatého v tejto reakcii a
môže implikovať jeho podstatne komplexnejšiu úlohu než len reoxidáciu Pd0.
Pd(II)-soľ (0.1 ekv.)
Reoxid. (3 ekv.)
Báza (3 ekv.)
Reakč. podm.
Kombin. výťažok#
d.r.&
7 / 6 d.e. (%)
7
1 PdCl2 CuCl2 AcONa 3 dni 30°C 58% 79/21 58
2 Pd(OAc)2 BQ - 53 hod. 36°C - - -
3 PdCl2 CuCl2 Et3N 2 dni 21°C 58% 78/22 56
4 Pd(OAc)2 Cu(OAc)2 - 2 dni 50°C - - -
5 PdCl2 CuCl2 K2CO34 dni 22°C 40% 70/30 40
6 PdCl2 BQ AcONa 17 dní 60°C
komplexná zmes 66/33 33
7 PdCl2 CuCl2 - 2 dni 30°C 27% 61/39 22
8 PdCl2* CuCl2 - 2 dni 40°C 41% 59/41 18
9 Pd(OAc)2 CuCl2 AcONa 2 dni 21°C 47% 76/24 52
10 Pd(OTFA)2 CuCl2 AcONa 2 dni 21°C 42% 79/21 58
31
Diskusia ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– * Pokus č. 8 bol uskutočnený v trimetylortoformáte. # Výťažok čistých látok po FLC. & Diastereomérne pomery boli určené pomocou GC (pozri Experimentálnu časť).
(Tabuľka 3.)
Diastereomérne pomery produktov (7) a (6) boli určované priamo zo surových
reakčných zmesí pomocou plynovej chromatografie, nakoľko ich pomerné zastúpenie
nebolo možné určiť použitím 1H NMR z dôvodu prekryvu kľúčových signálov
protónov v spektre.
Prekvapujúcim zistením bol preferenčný vznik 2,6-trans-konfigurovaného piperidínu
(7) ako majoritného produktu za každých reakčných podmienok, hoci kvantovo-
chemické výpočty (PM5, DFT)19 implikujú prednostný vznik 2,6-cis-disubstituovaného
diastereoméru v 1C4 konformácii v cis-diekvatoriálnom usporiadaní (pozri Prílohu).
Rozdiel vypočítaných energií produktov, ako aj tranzitných stavov k nim vedúcich je
síce minimálny, ale predsa len v prospech 2,6-cis-disubstituovaného piperidínu
(Schéma 29.). Jedným z možných vysvetlení je, že v prípade (7) sa jedná o kinetický
produkt aminokarbonylácie, ktorý však výpočty nezachytili. Inou možnosťou je
podstatne komplexnejšia úloha CuCl2 v reakcii, než len funkcia reoxidantu, ktorá
však doteraz nie je úplne zrejmá a pri výpočtoch sa teda nemohla brať do úvahy.
TS vedúci ku (6) (-46.24 kcal/mol) TS vedúci ku (7) (-45.58 kcal/mol)
(Schéma 29).
19 Tranzitné stavy a energie boli vypočítané semiempirickou PM5 metódou, DFT metódami B3LYP/LANL2DZ (Gaussian) a B3LYP/DZVP (CACHE). Tranzitné štruktúry boli vizuálne lokalizované na reakčnej hyperploche získanej výpočtom energie systému v závislosti na dvoch premenných (vzdialenosť C→N a C8→Pd++). Štruktúra bola potom optimalizovaná postupom minimalizácie gradientu nasledovaným vibračnou analýzou. Tranzitné stavy boli potom overené IRC výpočtom.
32
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Určenie konfigurácie 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu (7)
Trans-konfiguráciu metylesteru kyseliny (N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-piperidín-2-yl)
octovej (7) sme určili na základe 1D NOESY merania. Pri tomto experimente sa
selektívne vyžiaril vodík H-2, ktorý mal pozitívnu odozvu na protónoch H-7 a H-1´ a
zároveň nulovú odozvu na vodíku H-6. Na druhej strane, vyžiarenie protónu H-6
vykazuje pozitívnu odozvu na vodíkoch H-7 a H-1´ a súčasne nulovú odozvu na H-2.
Tieto výsledky jednoznačne potvrdzujú relatívnu trans-konfiguráciu, ako je uvedené
na Obr. 6.
Obr. 6: Relatívna konfigurácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu (7)
4.3 Epimerizácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu v MeOH
Je známe,1 že cyklický ketón epipinidinón (2) epimerizuje púhym státím v MeOH
pri laboratórnej teplote na termodynamicky výhodnejší pinidinón (1). Nakoľko všetky
naše cyklizačné reakcie boli prevedené v metanole, uskutočnili sme kontrolné
experimenty za účelom zistenia, či sa tento fenomén prejaví aj u nami
pripravovaného metylesteru (7).
a) Vplyv teploty
33
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
N OMe
O
N OM
OMeOH
7 dní/t<60°C7 6
e
(Schéma 30.)
Pri zahrievaní 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu s percentuálnym
zastúpením 2,6-cis-disubstituovaného piperidínu sme vizuálne (pomocou TLC)
sledovali vplyv teploty na zmenu pomeru oboch diastereomérov a to začínajúc od
laboratórnej teploty s gradientom 10°C/deň. Do dosiahnutia 60°C sme
nezaznamenali žiadnu zmenu pomeru (7) a (6). Tá nastala až pri t>60°C a to v
prospech izoméru (6). Nakoľko všetky naše reakcie sa uskutočnili pri teplotách
t<60°C, môžeme konštatovať, že nami pozorovaná diastereoselektivita Pd(II)-
katalyzovanej aminokarbonylácie nie je „zriedená“ prípadnou epimerizáciou.
b) Vplyv minerálnej kyseliny
N OMe
O
N OM
OHCl, MeOH
10 dní, 60°C
7 6
e
Schéma (31.)
Pri ďalšom skúmaní vplyvu možnej epimerizácie na diastereoselektivitu
aminokarbonylácie sme otestovali vplyv kyslého prostredia. Avšak ani po pridaní
koncentrovanej HCl do zmesi oboch diastereomérov (7) a (6) v MeOH nebola zistená
zmena v ich vzájomnom pomere počas 24 h miešania pri laboratórnej teplote.
Opätovne sme zmes začali zahrievať a rovnako sa potvrdili poznatky z
predchádzajúceho kontrolného experimentu, t.j. epimerizácia nastala až pri
dosiahnutí 60°C.
34
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
c) Vplyv karbonylačných podmienok
N OMe
O
N OMe
OPdCl2, CuCl2, AcONa
MeOH
7 6
(Schéma 32.)
Pre úplnosť overenia pôvodu diastereoselektivity cyklizácie sme čistý 2,6-trans-
disubstituovaný piperidín podrobili štandardným podmienkam Pd(II)-katalyzovanej
aminokarbonylácie (1 atm. CO, 0.1 ekv. PdCl2, 3 ekv. CuCl2, 3 ekv. AcONa, MeOH) .
Po 2 dňoch miešania pri laboratórnej teplote sme zmenu nepozorovali. Z toho sme
usúdili, že ani katalytický systém kľúčového kroku syntézy nemá vplyv na
epimerizáciu metylesteru kyseliny (N-benzyl-(2S,6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej
(7).
Mechanizmus epimerizácie β-aminoketoesteru v MeOH
N OMe
O
N OMe
OHMeOH
NH
O OMe
N OMe
OH
N OMe
O6
(termodynamicky)
7(kineticky)
(Schéma 33.)
Predpokladaný mechanizmus epimerizácie kinetického produktu 2,6-trans
disubstituovaného piperidínu (7) na termodynamicky výhodnejší 2,6-cis-
35
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
diastereoizomér (6) v MeOH možno vysvetliť retro-aza-Michaelovou adíciou. Oxo-
enolová tautoméria (7) vedie k istému zastúpeniu vinylalkoholu, u ktorého otvorením
piperidínového kruhu vzniká α,β-nenasýtený ketón. Následná intramolekulová 1,4-
adícia vedie k opätovnej cyklizácii a po ustálení oxo-enolovej tautomérie vzniká
termodynamicky stabilnejší produkt (6) (Schéma 29.). Domnievame sa, že znížením
nukleofility dusíka výmenou benzylovej za Cbz- ochrannú skupinu budeme schopní
znížiť potenciálnu epimerizáciu esteru (7) na minimum.
4.4 Katalytická debenzylácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu
Ďalším krokom totálnej syntézy epipinidinónu (2) bola katalytická debenzylácia20
čistého trans-diastereoméru (7). Vzhľadom na experimentálne overený fakt, že
epimerizácia (7) v MeOH pri laboratórnej teplote neprebieha (Kap. 3.3), pričom
metanol je najčastejšie používaným reakčným médiom na katalytickú debenzyláciu
amínov, rozhodli sme sa ju previesť v ňom. Použili sme katalytické množstvo
Pd(OH)2 (Pearlmanov katalyzátor) pri atmosferickom tlaku H2 (balón) za vzniku
očakávaného metylesteru kyseliny ((2S,6R)-6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7a) v
62% výťažku (Schéma 34.).
N OMe
OH2/Pd(OH)2
MeOH N OM
O
H7 7a
e
(Schéma 34.)
Určenie konfigurácie debenzylovaného 2,6-trans disubstituovaného piperidínu
(7a)
20 Momose, T.; Toyooka, N.; Makoto, J.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2005.
36
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Trans-konfiguráciu metylesteru kyseliny ((2S,6R)-6-metyl-piperidín-2-yl) octovej
(7a) sme určili na základe 1D NOESY merania. Pri tomto experimente sa selektívne
vyžiaril vodík H-2, ktorý mal pozitívnu odozvu na protónoch H-7 a H-1´ a zároveň
nulovú odozvu na vodíku H-6. Rovnako aj pri vyžiarení protónu H-6 sa pozorovala
pozitívna odozva na vodíkoch H-7 a H-1´ a súčasne nulová odozva na vodíku H-2.
Tieto výsledky jednoznačne definujú relatívnu trans-konfiguráciu, ktorá je znázornená
na Obr. 7., čím sa potvrdilo, že za týchto podmienok nedochádza k epimerizácii na
C-2 uhlíku.
Obr. 7: Relatívna konfigurácia debenzylovaného
2,6-trans-disubstituovaného piperidínu (7a)
4.5 Príprava6 Weinrebovho amidu a N-benzyl-2-epi-pinidinónu
Posledným krokom syntézy je príprava N-metoxyamidu (57) použitím
Weinrebovho činidla a následná adícia metylmagnéziumbromidu pri -70°C za vzniku
príslušného N-benzyl-(epi)-pinidinónu (58). V literatúre je transformácia popísaná len
na cis-piperidíne a to ako s voľnou, tak aj ochránenou aminoskupinou elektrónovo-
akceptorným substituentom. My sme za týchto reakčných podmienok bohužiaľ
pozorovali epimerizáciu (7) za vzniku zmesi diastereomérov v pomere 2/1 v prospech
2,6-trans-disubstituovaného piperidínu (58) v kombinovanom výťažku 30%. Nakoľko
surový amid (57) nebol izolovaný, môžeme sa len domnievať, kedy presne v reakčnej
37
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
sekvencii dochádza k nežiaducej epimerizácii. Molekulovým modelovaním21 oboch
produktov (58) a (59) kombináciou metód CONFLEX a PM5 sme zistili, že cis-derivát
(59) je o 1.224 kcal/mol výhodnejší ako diastereomérny trans-piperidín (58) (Obr. 8 a
9.).
Obr. 8: Optimalizovaný konformér (59) Obr. 9: Optimalizovaný konformér (58)
Mechanizmus prípravy N-benzyl -2-epi-pinidinónu použitím Weinrebovho
činidla Nasledujúci mechanizmus poukazuje na možnosti epimerizácii v rôznych stupňoch
transformácie (Schéma 36.).
21 Najprv sme obe molekuly zminimalizovali do globálneho minima metódou CONFLEX/MM3
extensive search a nájdený konformér sme následne zoptimalizovali semi-empirickou metódou PM5. (Použitý program CaChe WorkSystem Pro 6.01. Copyright © 2000-2003 Fujitsu Limited, © 1989-2000 Oxford Molecular Ltd. All Rights Reserved).
38
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
OMeHN
Me .HClMe3Al
benzén
MeAl
MeN
OMe
Me
N OMe
O
N N
OMeOAlMe2
OMe
-MeOAlMe2
7
N N
OOMe
OMe
O
MeMgBr
N Me
O
NH
N
O
NH OMe57
2:1
N Me
O
58 59
(Schéma 36.)
Určenie relatívnej konfigurácie N-benzyl-2-epi-pinidinónu (58, 59)
Relatívnu konfiguráciu N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidínu (58) sme určili pomocou 1D NOESY experimentu. Na základe 1H NMR spektier boli
priradené jednotlivé signály obom diastereomérom a 1D NOESY meranie poukázalo
na vznik trans-piperidínu (58) ako majoritného produktu a cis-piperidínu (59) ako
minoritného izoméru v pomere 2:1. Totiž, ak sa vyžiaril H-6 vodík majoritného
izoméru, zistila sa pozitívna odozva u majoritného protónu H-7, ale pri vyžiarení
majoritného H-2 vodíka bola odozva na protón H-6 nulová. Na druhej strane,
39
Diskusia –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
vyžiarením vodíka H-2 minoritného izoméru (59) sa zistila pozitívna odozva na
minoritnom vodíku H-6. Súčasne, vyžiarenie minoritných vodíkov H-7 malo nulovú
odozvu na minoritnom protóne H-2, čo jednoznačne definuje relatívnu cis-
konfiguráciu piperidínu (Obr. 10).
trans cis
Obr. 10: N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín) (58) a N-benzyl-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-
oxo-propyl)piperidín (59).
40
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5. Experimentálna časť 5.1 Úvod do experimentálnej časti Rozpúšťadlá a činidlá Činidlá - všetky komerčne dostupné boli použité bez čistenia v kvalite, ktorú deklaruje
výrobca (Aldrich, Alfa Aesar, Merck). Rozpúšťadlá - boli destilované a sušené nasledovným spôsobom :
Tetrahydrofurán a dietyléter - predsušené s KOH a následne čerstvo predestilované
zo sodíka alebo draslíka/benzofenónu pod Ar.
Toluén - destilovaný z Na a uchovaný pod Ar.
Metanol - destilovaný z príslušného metanolátu sodného a uchovaný nad
aktivovanými 4Å molekulovými sitami.
Dichlórmetán – destilovaný z P2O5 a uchovaný nad aktivovanými 4Å molekulovými
sitami.
Benzylamín – destilovaný z KOH za zníženého tlaku (12 Torr) z olejového kúpeľa
(80° – 90°C) a uchovaný nad aktivovanými 4Å molekulovými sitami.
Trietylamín – destilovaný z NaOH, pri atmosférickom tlaku a uchovaný nad
aktivovanými 4Å molekulovými sitami.
Všetky rozpúšťadlá boli odparované na vákuovej rotačnej odparke pri teplote kúpeľa
do 35°C.
Sušenie skla
Laboratórne sklo bolo štandardne sušené teplovzdušnou pištoľou pri teplote
400°C pri vákuu 0.01 mbar a následne vychladené pod prúdom suchého Ar.
Chromatografia
Na preparatívnu stĺpcovú kvapalinovú chromatografiu (FLC) bol použitý
silikagél Kieselgel 60 (40-63 μm, 230-400 mesh, Merck). Priebeh reakcií a čistota
pripravených zlúčenín sa sledovala pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC)
na platničkách DC-Alufolien Kieselgel 60 F254 (E. Merck), detekcia: ÚV žiarením (258
nm), oxidáciou v 15% vodnom roztoku KMnO4 s následným zahriatím na 250°C.
41
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Polarimetria
Špecifická otáčavosť bola meraná na prístroji POLAR L-μP (IBZ Messtechnik)
pri vlnovej dĺžke sodíkovej čiary (589 nm) a jej hodnota bola vypočítaná podľa vzorca
lct
*100*][ αα λ =
α = nameraná hodnota, c = koncentrácia v g/100ml,
l = dĺžka kyvety v dm, t = teplota v °C, λ= vlnová dĺžka v nm
Konkrétne rozpúšťadlo a použitá koncentrácia je špecifikovaná pri každej uvedenej
hodnote.
IČ spektroskopia
Infračervené spektrá sa merali na spektrometri NICOLET 5700 FT-IR s
diamantovou sondou SMART ORBIT-ATR.
1H NMR spektroskopia
1H NMR, HSQC a 1-D NOESY spektrá sa merali na spektrometroch Varian
VXR-300 (300 MHz) a Varian Inova-AS600 (600 MHz) s interným štandardom
tetrametylsilánom (TMS) pri 25°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v
hodnotách „ppm“ (parts per million) predstavuje pre TMS (δMe = 0.00 ppm (s)) a pre
reziduálny CHCl3 v CDCl3 (δH = 7.26 ppm (s)). Interakčné konštanty J sú uvádzané v
Hz. Skratky použité pri identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t
(triplet), m (multiplet), brs (široký signál). 1D technika NOESY bola využitá pre
určenie relatívnej konfigurácie. 2D technika HSQC bola využitá na identifikáciu 1H - 1H interakcií. Prídavok D2O sa použil pri izotopovej výmene 1H → 2H za účelom
identifikácie protónov na heteroatómoch.
13C NMR spektroskopia
13C NMR, APT, HMBC a HMQC spektrá sa merali na spektrometroch Varian
VXR-300 (75 MHz) a Varian Inova-AS600 (150 MHz) s interným štandardom
tetrametylsilánom (TMS) pri 25°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v
hodnotách „ppm“ (parts per million) predstavuje pre TMS (δMe = 0.00 ppm (s)) a pre
reziduálny CHCl3 nachádzajúci sa v CDCl3 (δH = 77.0 ppm (t)), ktorý bol použitý ako
referenčná hodnota. Skratky použité pri identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d
42
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– (dublet), t (triplet), q (kvartet). Multiplicita signálov sa určila pomocou techniky APT.
2D techniky HMBC a HMQC boli využité na identifikáciu interakcií 1H - 13C.
Hmotnostná spektroskopia a plynová chromatografia
Hmotnostné spektrá boli merané technikou MALDI (Matrix-Assisted Laser
Desorption/Ionization). GC merania sa uskutočnili na plynovom chromatografe
Hewlett-Packard HP-5890 vybaveného FID detektorom s pracovnou s teplotou
250°C a split-dávkovačom s teplotou 220°C. Analýza prebiehala izotermicky pri
180°C na chromatografickej kolóne HP-5 (50 mm x 0.32 mm x 0.52 μm) so
stacionárnou fázou na báze zosieťovaného 5% PhMe silikónu.
43
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5.2 Príprava substrátu Syntéza A 1. krok - príprava imínu
NH2 O CH2Cl2
3A MSN
49 48 44a
Do suchej 25-ml banky s okrúhlym dnom sa vložili 3Å molekulové sitá (1.05 g,
aktivované pri 200°C počas 20 min.), pridal sa suchý CH2Cl2 (30 ml) a po ochladení
suspenzie na 0°C (ľad+NaCl) sa pridal benzylamín (685 mg, 6.39 mmol, 1 ekv.)
a acetaldehyd (282 mg, 6.39 mmol, 1 ekv.) naraz. Reakčná zmes sa miešala 1 h pri
lab. teplote. Následne sa prefiltrovala cez celit, ktorý sa premyl CH2Cl2 (10 ml) a
zahustil na RVO. Získal sa surový imín (44a) vo forme žltého viskózneho oleja (727
mg, 72%), ktorého čistota bola dostatočná pre priame použitie v ďalšom syntetickom
kroku
N-Benzyl-etylidénamín14 (44a)
C9H11N (133.19); Rf=0.28 (IH/AcOEt=1:1)
N1
2
1H NMR (80 MHz):
δ=2.06 (m, 3H, H-2)
4.55 (s,2H, CH2Ph)
7.34 (m, 5H, Ph)
7.83 (m,1H, N=CH)
44
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 2. krok – transmetalácia
Br MgBr1.05 ekv. Mg
THF
CeCl3
THFCeCl2
47 46 45
Do 100-ml trojhrdlej banky opatrenej miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa
vložil Mg (163 mg, 6.71 mmol, 1.05 ekv.), po vysušení (400°C, 0.1 Torr, 20 min.) a
ochladení pod suchám Ar sa pridal suchý THF (5 ml) a 1,2-dibrómetán (4 kvapky). Za
stáleho miešania sa pri lab. teplote kontinuálne prikvapkal pentenylbromid (1g, 6.71
mmol, 1.05 ekv.) v suchom THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri lab. t. 30 min.,
kým nezreagoval takmer všetok Mg a následne sa kvantitatívne preniesla pri 0°C na
transmetaláciu do 250-ml banky obsahujúcej suspenziu bezvodého* CeCl3 (1.65 g,
6.71 mmol, 1.05 ekv.) a 20 ml THF. Zmes miešala pri lab. teplote 2 hod.
*Pozn.: V 250-ml trojhrdlej banke sa CeCl3.7H2O (2.5 g) dehydratoval v teplotnom
intervale od 50°C do 140°C (0.1 Torr, olejový kúpeľ) počas 6 hod.
3. krok – nukleofilná adícia
CeCl2NTHF
NH44a 45 5a
K in situ pripravenému organoceritému činidlu bol pri 0°C pridaný N-benzyl-
etylidénamín rozpustený v THF (12 ml). Reakcia sa miešala pri lab. t. 16 hod. Po
pridaní nasýteného vodného roztoku K2CO3 (10 ml) vypadla biela zrazenina, ktorá sa
odfiltrovala na celite a zahustila na RVO. Získalo sa 884 mg červeno-hnedého
viskózneho oleja, ktorý sa ďalej čistil pomocou FLC (30 ekv. silikagélu,
EA/IH/NH4OH=3:1:1%). Získal sa aminoalkén (5a) v 11% výťažku.
45
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– N-benzyl-2-(hept-6-én)amín14 (5a)
NH12
34
56
7
C14H21N (203.32), Rf=0.76 (EA/IH/NH4OH=3:1:1%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=1.09 (d, 3H, J1,2 = 6.3 Hz, H-1)
1.3 – 1.55 (m, 4H, H-3, H-4)
2.00 – 2.08 ( m, 2H, H-5)
2.32 ( brs, 1H, výmena s D2O, NH)
2.69 (m, 1H, H-2)
3.74 (d, 1H, J = 13.0 Hz, Bn)
3.83 (d, 1H, J = 13.0 Hz, Bn)
4.92 – 5.02 (m, 2H, H-7)
5.79 (tdd, 1H, J5,6 = 6.7, J6,7A = 10.3, J6,7B = 16.8 Hz, H-6)
7.2 – 7.34 (m, 5H, Ph)
13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ=20.1 (q, C-7), 25.2 (t, C-4), 33.9 (t, C-3), 36.3 (t, C-5), 51.2 (t, CH2Ph), 52.3 (d, C-
6), 114.5 (t, C-1), 126.9 (d, Cp-Ph), 128.2 (2xd, Cm,o-Ph), 138.8 (d, C-2), 140.5 (s, Cq-
Ph)
46
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Syntéza B 1. krok- príprava imínu
NH2 O NMgSO4
Et2O
4849 44a
Do suchej 25 ml-banky s okrúhlym dnom sa vložil síran horečnatý (1 g, sušený pri
200°C počas 24 hod.), pridal sa suchý Et2O (15 ml) a po ochladení suspenzie na 0°C
(ľad+NaCl) sa pridal benzylamín (360 mg, 3.36 mmol, 1 ekv.) a acetaldehyd (177 mg,
4.03 mmol, 1.2 ekv.) naraz. Reakčná zmes sa miešala 1 h pri lab. teplote. Následne
sa prefiltrovala cez filtračný papier, ktorý sa premyl Et2O (5 ml) a filtrát zahustil na
RVO. Získal sa surový imín (44a) vo forme žltého viskózneho oleja (365 mg, 85%),
ktorého čistota bola dostatočná pre priame použitie v ďalšom syntetickom kroku.
N-benzyl-etylidénamín15 (44a)
C9H11N (133.19); Rf=0.28 (IH/AcOEt=1:1)
2. krok - transmetalácia
Br MgBr2 ekv. Mg
THF
CeCl3
THF
CeCl22 2 2
47 46 45
Do 100-ml trojhrdlej banky opatrenej miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa
vložil Mg (163 mg, 6.71 mmol, 2 ekv.) a po vysušení (400°C, 0.1 Torr, 20 min.) sa
pridal suchý THF (5 ml) a 1,2-dibrómetán (4 kvapky). Za stáleho miešania pri lab.
teplote sa kontinuálne prikvapkal pentenylbromid (1 g, 6.71 mmol, 2 ekv.) v THF (10
ml). Reakčná zmes sa pri lab. t. miešala 30 min., kým nezreagoval takmer celé
47
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– množstvo Mg a následne sa kvantitatívne preniesla pri 0°C na transmetaláciu do
250-ml banky obsahujúcej suspenziu bezvodého* CeCl3 (1.65g, 6.71 mmol, 2 ekv.) v
20 ml THF. Zmes miešala pri lab. teplote 2 hod.
*Pozn.: Sušenie CeCl3 bolo prevedené rovnako ako v syntéze A.
3. krok – nukleofilná adícia
CeCl2NTHF
NH44a 45
5a
K in situ pripravenému organoceritému činidlu bol pri 0°C pridaný N-benzyl-
etylidénamín rozpustený v THF (12 ml). Po pridaní imínu došlo ku zmene farby zo
žltej na tmavočervenú. Reakcia sa miešala pri lab. t. 18 hod. Po pridaní nasýteného
roztoku NaF (40 ml) sa reakčná zmes odfiltrovala na frite a premyla 3x30 ml Et2O.
Organická vrstva sa vysušila s MgSO4 a zahustila na RVO. Získalo sa 223 mg
červenohnedého viskózneho oleja, ktorý sa ďalej čistil pomocou FLC (30 ekv.
silikagélu, EA/IH/NH4OH=3:1:1%). Získal sa aminoalkén (5a) v 8% výťažku.*
(R)-N-benzyl-2-(hept-6-én)amín14 (5a)
C14H21N (203.32), Rf=0.76 (EA/IH/NH4OH=3:1:1%) NH12
34
56
7
*Pozn.: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) a 13C NMR (75 MHz, CDCl3) spektrá sa zhodujú s
nameranými údajmi izolovaného aminoalkénu (5a) v predošlej syntéze.
48
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Syntéza C
1. krok- príprava imínu
NH2 O NMgSO4
Et2O
49 48 44a
Do suchej 25-ml banky s okrúhlym dnom sa vložil síran horečnatý (1 g, sušený pri
200°C počas 24 hod.), pridal sa suchý Et2O (6 ml) a po ochladení suspenzie na 0°C
(ľad+NaCl) sa pridal benzylamín (360 mg, 3.36 mmol, 1 ekv.) a acetaldehyd (176 mg,
4.03 mmol, 1.2 ekv.) naraz. Reakčná zmes sa miešala 1 h pri lab. teplote. Následne
sa prefiltrovala cez filtračný papier, ktorý sa premyl Et2O (5 ml) a zahustil na RVO.
Získal sa surový imín (44a) vo forme žltého viskózneho oleja (426 mg, 95%).
N-benzyl-etylidénamín14 (44a)
C9H11N (133.19); Rf=0.28 (IH/AcOEt=1:1)
2. krok – transmetalácia (Gilmanov kuprát)
2 Br 2 ekv. Mg
THF2 MgBr 1 ekv. CuI
-30°C, 10 minCuMgBr
2
BF3.Et2O 1 ekv.-70°C, 5 min
CuMgBr.BF3
2
47 46 50
51
49
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Do 100 ml-trojhrdlej banky opatrenej miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa
vložil Mg (163 mg, 6.71 mmol, 2 ekv.) a po vysušení (400°C, 0.1 Torr, 20 min.)
a ochladení pod Ar sa pridal suchý THF (5 ml) a 1,2-dibrómetán (4 kvapky). Za
stáleho miešania sa pri lab. teplote kontinuálne prikvapkal pentenylbromid (1g, 6.71
mmol, 2 ekv.) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri lab. t. 30 min., kým
nezreagoval takmer všetok Mg. Reakčná zmes sa ochladila na -30°C (acetón +
tekutý N2), pridal sa čistený* CuI (640 mg, 3.36 mmol, 1 ekv.) a celé sa to miešalo 10
min. Teplota sa znížila na -80°C, po uplynutí ďalších 10 min. sa pridal BF3.Et2O (477
mg, 3.36 mmol, 1 ekv.) a zmes sa miešala 5 minút.
*Pozn.: Do 250-ml kadičky sa vložil CuI (2.476 g) a KI (25.4 g) a za stáleho miešania
sa pridala H2O (20 ml). Vzniknutý hnedý roztok sa spolu s pridaným aktívnym uhlím
prefiltroval cez celit. Biela suspenzia sa ochladila na 0°C a pridala sa H2O (56 ml). Po
odsatí sa biela tuhá látka zachytená na frite premyla H2O (4x20 ml H2O), acetónom
(4x15 ml) a Et2O (4x15 ml). Biela tuhá látka bola vysušená pri 90°C (0.1 Torr, olejový
kúpeľ) a uchovaná v tme pod Ar pri lab. teplote.22,23
3. krok – nukleofilná adícia
CuMgBr.BF3
2
N THF
NH
.xH2O51 44a
5b
Do in situ pripraveného Gilmanovho kuprátu bol pri -70°C pridaný N-benzyl-
etylidénamín (44a) v suchom THF (5 ml) a zmes sa miešala pri lab. teplote 6 hodín.
Po pridaní H2O (2x6 ml) sa reakčná zmes extrahovala Et2O (2x20 ml). Organické
vrstvy sa vysušili MgSO4 a zahustili sa na RVO. Získal sa tmavočervený viskózny
22 Kaufman, G. B.; Tetev, L. A.: Inorg. Synth. 1963, 7, 9. 23 Linstrumelle, G.; Krieger, J. K.; Whitesides, G. M.: Org. Synth. 1976, 55, 103.
50
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– olej (0.711 g), ktorý bol následne čistený pomocou FLC (IH/EA/NH4OH=3:1:1%).
Získal sa hydrát aminoalkénu (5a) v 10% výťažku.
N-benzyl-2-(hept-6-én)amín . xH2O16,17 (5b)
NH12
34
56
7
. x H2O
C14H21N.xH2O (203.32.xH2O),
Rf=0.78 (EA/IH/NH4OH=3:1:1%)
51
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Syntéza D 1. krok
Br1 ekv. Mg
THFMgBr O
0.1 ekv. Li2CuCl4
-30°C, THF OH52 53 54 55
Do 500-ml suchej trojhrdlej banky sa dalo 60 ml suchého THF, ktorý sa
ochladil na -30°C, následne sa pridal S-propylénoxid (2 g, 34.43 mmol, 1 ekv.),
katalytický roztok* Li2CuCl4 (34.5 ml, 3.44 mmol, 0.1 ekv.) a kvantitatívne bol pridaný
butenylmagnézium bromid (80 ml). Za stáleho miešania sa teplota reakčnej zmesi
udržovala na -30°C. Po 35 min. bol do reakčnej zmesi prikvapkaný nasýtený vodný
roztok NH4Cl (10 ml) a H2O (10 ml). Po zohriatí na lab. teplotu sa oddelila vodná
vrstva, ktorá bola následne extrahovaná Et2O (2x50 ml). Spojené organické extrakty
boli po premytí nasýteným roztokom NaCl zahustené na RVO. Žltý viskózny olej
(82%) bol predestilovaný na Kugelrohre (18 Torr, 90°C).18
*Pozn.: Príprava katalytického roztoku Li2CuCl4: do 100-ml banky opatrenej
miešadlom bol prenesený LiCl (424 mg, 10 mmol, 2 ekv.) a CuCl2 (672 mg, 5 mmol,
1 ekv.). Po pridaní suchého THF (50 ml) sa zmes miešala až do vzniku
homogénneho roztoku.
(S)-Hept-6-én-2-ol18 (55)
OH12
34
56
7C9H14O (114.19); Rf=0.22 (Et2O/IH=1:2)
[ Lit.7 : [α]31=+6.5 (c 1.60, CHCl3)]
IČ:
52
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– ν/cm-I: 3354 (br, OH), 3077, 2971, 2930, 2860, 1641, 1460, 1374, 1324, 1122.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=1.15 (d, 3H, J1,2=6.3 Hz, H-1)
1.41 –1.43 (m, 4H, H-3, H-4)
1.95 (brs, 1H, OH→ výmena s D2O)
2.04 – 2.3 (m, 2H, H-5)
3.75 – 3.8 (m, 1H, H-2)
4.91 – 5.00 (m, 2H, H-7)
5.79 (m, 1H, H-6)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ=23.3 (q, C-1), 24.9 (t, C-4), 33.6 (t, C-5), 38.6 (t, C-3), 67.8 (d, CHOH), 114.4 (t, C-
7), 138.6 (d, C-6)
2. krok
OH2 ekv. TosCl
Py, CH2Cl2, 0°COSO O
55 56
Do 250-ml banky s okrúhlym dnom a (S)-hept-6-én-2-olom (55) (2.97 g, 0.026
mol, 1 ekv.) sa pridal sušený CH2Cl2 (90 ml) a zmes sa ochladila na 0°C (ľad+NaCl).
Za stáleho miešania bol pridaný pyridín (40 ml, 0.491 mol, 19 ekv.) a po častiach p-
toluénsulfonylchlorid (9.85 g, 0.052 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa pri laboratórnej
teplote miešala 18 hodín, následne sa pridala H2O (65 ml), vodná vrstva bola
preextrahovaná CH2Cl2 (3x50 ml), organické vrstvy boli premyté CuSO4 (2x40 ml),
vysušené pridaním bezvodého MgSO4 a zahustené na RVO. Získal sa tozylovaný
alkohol (55) ako žltý viskózny olej (90%), ktorý bol bez čistenia použitý do ďalšej
reakcie.
53
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
(S)-2-(hept-6-enyl)-ester kyseliny p-toluénsulfónovej (56)
OSO O
12
34 5 6
7C14H20O3S (268.37); Rf=0.21 (IH/AcOEt=15:1)
[α]25=+2.7 (c 0.26, CHCl3)
IČ: ν/cm-I: 1352, 1188, 1174 (SO2), 1096, 896 (Ar), 814, 662, 576,
555.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=1.25 (d, 3H, J1,2=6.3 Hz, H-1)
1.29 -1.70 (m, 4H, H-3, H-4)
1.90 – 1.99 (m, 2H, H-5)
2.44 (s, 3H, Me)
4.55 – 4.66 (m,1H, H-2)
4.88 – 4.97 (m, 2H, H-7)
5.61 - 5.76 (m, 1H, H-6)
7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz, Hm-Ph)
7.79 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ho-Ph)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ=20.8 (q, C-1), 23.9 (t, C-4), 33.1 (t, C-5), 35.8 (t, C-3), 80.4 (C-2), 114.8 (t, C-7),
127.6 (d, Co-Ph), 129.7 (d, Cm-Ph), 134.4 (q, CCH3), 137.9 (d, C-6), 144.4 (q, CSO2)
54
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 3. krok – nukleofilná substitúcia
OSO O
NH3 ekv. BnNH2
THF, reflux
56 5
Do 100-ml banky s okrúhlym dnom sa dal tozylovaný alkohol (56) (6.23 g,
0.023 mol, 1 ekv.) a po pridaní THF (15 ml) sa prikvapkal benzylamín (7.47 g, 0.069
mol, 3 ekv.). Reakčná zmes sa miešala 36 hodín pri teplote olejového kúpeľa 85°C.
Následne bol pridaný Et2O (2x40 ml) a H2O (2x40 ml). Spojené organické extrakty sa
premyli nasýteným vodným roztokom NaCl (2x30 ml), vysušili nad bezvodým MgSO4
a zahustili na RVO. Hnedý viskózny olej sa čistil pomocou FLC (30 ekv. silikagélu,
EA:IH:NH4OH=3:1:1%). Získalo sa 7.07 g aminoalkénu (5), čo predstavuje 86%
výťažok.
(R)-N-benzyl-2-(hept-6-én)amín (5) C14H21N (203.32), Rf=0.76 (EA/IH/NH4OH=3:1:1%),
NH12
34
56
7[α]25 = -6.9 (c1, CHCl3)
IČ: ν/cm-I: 3049 (brs NH), 2928 (C-H), 1641 (C=C), 1452, 1373,
1028, 696 (Ar, C-H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ=1.08 (d, 3H, J1,2=6.3 Hz, H-1)
1.30 – 1.55 (m, 4H, H-3, H-4)
2.00 – 2.08 (m, 2H, H-5)
55
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 2.35 (brs, 1H, NH)
2.68 (m, 1H, H-2)
3.73 (d, 1H, J=13.0 Hz, CH2Ph)
3.83 (d, 1H, J=13.0 Hz, CH2Ph)
4.91 – 5.03 (m, 2H, H-7)
5.80 (tdd, J5,6=6.7, J6,7A=10.2, J6,7B=16.9 Hz)
7.2 – 7.34 (m, 5H, Ph) 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ=20.1 (q, C-7), 25.2 (t, C-4), 33.9 (t, C-3), 36.3 (t, C-5), 51.2 (t, CH2Ph), 52.3 (d, C-
6), 114.5 (t, C-1), 126.9 (d, Cp-Ph), 128.2 (2xd, Cm,o-Ph), 138.8 (d, C-2), 140.5 (s, Cq-
Ph)
5.3 Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná metoxykarbonylácia
NH PdII, CO, MeOH N OMe
O
N OMe
O
5 7 6
Všeobecný postup aminokarbonylácie*
Do suchej, 50-ml jednohrdlej banky sa okrúhlym dnom, bočným ventilom a
opatrenej magnetickým miešadlom sa navážil aminoalkén (5) (1 ekv.), príslušná
paládnatá soľ (0.1 ekv.), reoxidant (3 ekv.), báza (3ekv.) a MeOH (na 0.1M roztok).
Na záver bol pridaný ventil a balón s CO. Aparatúra sa naplnila oxidom uhoľnatým
opakovaným odsatím (vodná výveva) a naplnením CO (balón). Celý proces sa
zopakoval 3-krát. Výsledná zmes sa miešala pri indikovanej teplote (lab.t. → max
60°C). Priebeh reakcie bol kontrolovaný TLC (IH/EA/NH4OH=1:2:1% a/alebo
Tol/EA/NH4OH=8:1:1%). Po zreagovaní substrátu sa reakčná zmes preniesla do
destilačnej banky a zahustila do sucha na RVO. Následne bola rozpustená v EA (20
ml) a 2% roztoku NH4OH (20 ml). Vodná vrstva bola preextrahovaná EA (3x20 ml) a
spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCl (2x30 ml),
56
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– vysušili nad MgSO4 a zahustili na RVO. Výsledný tmavohnedý olej sa čistil pomocou
FLC (50 ekv. silikagélu, Tol/EA/NH4OH=40:1:1%).
*Reakčné podmienky, návažky aminoalkénu (5) ako výťažky jednotlivých frakcií
produktov (7) a 6) sú uvedené v Tabuľke.
Pd(II)-soľ (0.1 ekv.)
Reoxid. (3 ekv.)
Báza (3 ekv.)
Reakč. podm.
Farba zmesi
Návažok substrátu
Trans-7 /6+7/ cis-6
1 PdCl2 CuCl2 AcONa 3 dni 30°C
tyrkys – zelená
90 mg
trans 12 mg zmes 0 mg
cis 0 mg
2 Pd(OAc)2 BQ - 53 hod. 36°C
hnedá- čierna 90 mg -
3 PdCl2 CuCl2 Et3N 2 dni 21°C
tyrkys – zelená 170 mg
trans 80 mg zmes 15 mg
cis 14 mg
4 Pd(OAc)2 Cu(OAc)2 - 2 dni 50°C
tyrkys – hnedá 170 mg komplexná
zmes
5 PdCl2 CuCl2 AcONa 4 dni 22°C
tyrkys – zelená 200 mg
trans 100 mg zmes 24 mg
cis 10 mg
6 PdCl2 CuCl2 K2CO34 dni 22°C
tmavá hnedá
200 mg
trans 40 mg zmes 40 mg
cis 0 mg
7 PdCl2 BQ AcONa 17 dní 60°C
hnedá - čierna 200 mg -
8 PdCl2* CuCl2 - 2 dni 40 °C
okrová – hnedá 200 mg
trans 54 mg zmes 27 mg
cis 7 mg
9 Pd(OAc)2 CuCl2 AcONa 2 dni 21°C
tyrkys – zelená 200 mg
trans 66 mg zmes 8 mg cis 20 mg
10 Pd(OTFA)2 CuCl2 AcONa 2 dni 21°C
tyrkys – zelená 200 mg
trans 42 mg zmes 21 mg
cis 24 mg * Reakcia uskutočnená v trimetylortoformáte.
57
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Metylester kyseliny (N-benzyl-(2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7)
N OMe
O1 2
36
71´ 2´
45C15H23O2N (261.36), Rf=0.73 (Tol/EA/NH4OH=8:1:1%),
[α]24=-3.9 (c 0.62, CHCl3)
IČ: ν/cm-I: 2929 (C-H), 1733 (C=O), 1435, 1217, 1157, 1026, 736, 696 (Ar, C).
1H NMR (600 MHz, CDCl3):
δ=1.03 (d, 3H, J6,7=6.5 Hz, H-7)
1.25 – 1.35 (m, 1H, H-5A)
1.38 – 1.44 (m, 1H, H-3A)
1.56 – 1.63 (m, 2H, H-4, H-5B)
1.66 – 1.7 (m, 1H, H-3B)
2.43 (dd, 1H, J2,1´A=8.6, J1´A,1´B=14.2 Hz, H-1´A)
2.63 (dd, 1H, J2,1´B=5.5, J1´A,1´B=14.2 Hz, H-1´B)
2.81 – 2.87 (m, 1H, H-6)
3.25 – 3.30 (m, 1H, H-2)
3.55 (d, 1H, J=14.4 Hz, CH2Ph)
3.60 (s, 3H, OMe)
3.81 (d, 1H, J=14.4 Hz, CH2Ph)
7.18 – 7.35 (m, 5H, Ph)
13C NMR (150 MHz, CDCl3):
δ=18.9 (q, C-7), 19.6 (t, C-4), 28.0 (t, C-3), 31.6 (t, C-5), 34.2 (t, C-1´), 50.2 (d, C-6),
51.4 (q, OMe), 52.7 (t, CH2Ph), 53.1 (d, C-2), 126.5 (d, Cp-Ph), 128.1 (d, Co,m-Ph),
141.2 (s, Cq-Ph), 173.4 (s, C=O)
58
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Metylester kyseliny (N-benzyl-(2R, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (6) C15H23O2N (261.36), Rf=0.63 (Tol/EA/NH4OH=8:1:1%)
N OMe
O1 2
36
71´ 2´
45 IČ: ν/cm-I: 2927 (C-H), 1735 (C=O), 1435, 1243, 1159, 1111,
727, 696 (Ar, C-H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ=1.02 (d, 3H, J6,7=6.4 Hz, H-7)
1.23 – 1.52 (m, 4H, H-3, H-5)
1.54 – 1.62 (m, 2H, H-4)
2.17 (dd, 1H, J2,1´A=9.5, J1´A,1´B=15.1 Hz, H-1´A)
2.59 (dd, 1H, J2,1´B=3.9, J1´A,1´B=15.1 Hz, H-1´B)
2.68 – 2.72 (m, 1H, H-6)
2.95 – 3.09 (m, 1H, H-2)
3.58 (s, 3H, OCH3)
3.71 (d, 1H, JA,B=17.0 Hz, CH2Ph)
3.78 (d, 1H, JA,B= 16.9 Hz, CH2Ph)
7.12 – 7.42 (m, 5H, Ph)
13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ=21.4 (q, C-7), 22.9 (t, C-4), 30.4 (t, C-3), 32.6 (t, C-5), 40.3 (t, C-1´), 51.4 (d, C-6),
53.7 (q, OMe), 57.5 (t, CH2Ph), 59.6 (d, C-2), 126. 2 (d, Cp-Ph), 127.9 (d, Co,m-Ph),
142.3 (s, Cq-Ph), 172.9 (s, C=O)
59
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5.4 Epimerizácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu v MeOH
N OMe
O
N OM
O
7 6
e
a) Vplyv protického rozpúšťadla Do 50-ml banky s okrúhlym dnom opatrenej septom a magnetickým miešadlom
sa vložil čistý trans-piperidín (7) (0.062 g, 0.237 mmol, 1 ekv.) a pridal sa MeOH (2.5
ml). Reakčná zmes sa začala miešať pri lab.t. a postupne bola teplota zvyšovaná po
10°C/deň až na maximálnych 60°C počas siedmich dní. Reakcia bola vizuálne
kontrolovaná TLC (Tol/EA/NH4OH=8:1:1%) a východzí pomer oboch diastereomérov
sa po celý čas nezmenil.
b) Vplyv kyseliny Do 50-ml banky s okrúhlym dnom opatrenej septom a magnetickým miešadlom
sa preniesol čistý trans-piperidín (7) (0.3 g, 1.2 mol, 1 ekv.) a pridal sa MeOH (11.9
ml) a HCl (vodný 34% roztok, 1 kvapka). Zmes sa miešala 24 hodín pri lab. teplote.
Pri kontrole pomocou TLC (Tol/EA/NH4OH=8:1:1%) nenastala žiadna vizuálna
zmena. Preto bola reakcia zahrievaná na max. 60°C. Epimerizácia začala prebiehať
pri 50°C. Reakcia sa miešala 10 dní a po zahustení na RVO bola čistená pomocou
FLC (50 ekv. silikagélu, Tol/EA/NH4OH=40:1:1%). Okrem trans-piperidínu (7) bol
izolovaný aj cis-derivát (7) v 20% výťažku.
c) Vplyv karbonylačných podmienok Do suchej 25-ml jednohrdlej banky s okrúhlym dnom, bočným ventilom a
opatrenej magnetickým miešadlom sa navážil trans-piperidín (7) (0.03 g, 0.147 mmol,
1 ekv.), PdCl2 (0.003 g, 0.0147 mmol, 0.1 ekv.), CuCl2 (0.06 g, 0.441 mmol, 3 ekv.),
AcONa (0.036 g, 0.441 mmol, 3 ekv.) a MeOH (1ml). Nasadil sa balón s CO a po
výmene plynov sa reakcia miešala dva dni pri lab. teplote. Kontrola pomocou TLC
(Tol/EA/NH4OH=8:1:1%) nezaznamenala žiadnu zmenu pomeru diastereoizomérov.
60
Experimentálna časť –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5.5 Katalytická debenzylácia 2,6-trans-disubstituovaného piperidínu
N OMe
OH2/Pd(OH)2
MeOH N OM
O
H7 7a
e
Do suchej 50-ml jednohrdlej banky s okrúhlym dnom, bočným ventilom a
opatrenej magnetickým miešadlom sa navážil trans-2,6-disubstituovaný piperidín (7) (0.100 g, 0.38 mmol, 1 ekv.), Pd(OH)2 (0.015 g, 0.052 mmol) a bol pridaný MeOH
(3.8 ml). Po výmene plynov sa reakčná zmes miešala v atmosfére vodíka po dobu 18
hodín.20 Zmes sa prefiltrovala, filtračný papier sa premyl MeOH (20 ml) a filtrát bol
zahustený na RVO. Získaný žltý viskózny olej bol čistený pomocou FLC (50 ekv.
silikagélu, CHCl3/i-PrOH/NH4OH=25:1:1%) za vzniku esteru (7a) v 62% výťažku.
Metylester kyseliny ((2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7a)
N OMe
O
H
1 23
67
1´ 2´
45C9H15O2N (171.24), Rf=0.52 (CHCl3/i-PrOH/NH3=25:1:1%). [α]25=+12.9 (c 0.29, CHCl3)
IČ: ν/cm-I: 3125 (brs, NH), 2927 (C-H), 1731, (C=O), 1436, 1281, 1164, 1021, 748.
1H NMR (600 MHz, CDCl3):
δ=1.08 (d, 3H, J6,7=6.4 Hz, H-7)
1.18 – 1.23 (m, 1H, H-5A)
1.26 – 1.35 (m, 1H, H-3A)
1.49 – 1.56 (m, 1H, H-4A)
1.59 – 1.65 (m, 2H, H-4B, H-5B)
1.66 – 1.73 (m, 1H, H-3B)
61
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 1.85 (brs, 1H, NH)
2.39 (dd, 1H, J2,1´A=5.1, J1´A,1´B=15.5 Hz, H-1´A)
2.64 (dd, 1H, J2,1´B=8.8, J1´A,1´B=15.5 Hz, H-1´B)
3.02 – 3.07 (m, 1H, H-6)
3.44 (dt, 1H, J2,1´=5.1, J2,3A=J2,3B=9.5 Hz, H-2)
3.69 (s, 3H, OMe)
13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ=19.5 (t, C-4), 21.3 (q, C-7), 30.5 (t, C-3), 32.8 (t, C-5), 38.2 (t, C-1´), 45.6 (d, C-6),
48.1 (d, C-2), 51.5 (q, OMe), 173.1 (s, C-2´)
4.5 Príprava Weinrebovho amidu a N-benzyl -2-epi-pinidinónu6
N
O
b) MeMgBr
a)MeNHOMe.HClAlMe3
N OMe
O
N
O
7 58 59
N,O-dimetylhydroxylamín hydrochlorid (0.1 g, 1 mmol, 3 ekv.) bol rozpustený v
THF (2 ml) a roztok bol ochladený na 0°C. Následne bol prikvapkaný trimetylhliník
(2.0M v Et2O, 0.255 ml, 0.56 mmol, 1.6 ekv.), teplota sa zvýšila na laboratórnu
a zmes sa miešala 2 hod. Substrát (7) (0.09 g, 0.34 mmol, 1 ekv.) bol rozpustený v 1
ml THF a prikvapkaný do roztoku amínu. Zmes sa miešala pri lab. t. 18 hodín. Do
reakčnej zmesi bol prikvapkaný nasýtený vodný roztok NH4Cl (5 ml). Vodná fáza bola
po oddelení preextrahovaná CH2Cl2 (4x5 ml). Kombinované organické extrakty boli
premyté nasýteným vodným roztokom NaCl (10 ml) a zahustené na RVO. Surový N-
metoxyamid (57) bol rozpustený v THF (1.6 ml) a ochladený na -78°C. Následne bol
prikvapkaný roztok metylmagnézium bromidu (3.0M v Et2O, 0.263 ml, 0.55 mmol, 2.3
ekv.). Po pridaní sa reakčná zmes opäť zohriala na lab. t. Po 1 hod. bol do zmesi
pridaný nasýtený vodný roztok NH4Cl (7 ml). Vodná vrstva bola premytá CH2Cl2
(3x10 ml), spojené extrakty sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml) a
zahustili na RVO. Hnedý olej bol čistený pomocou FLC (50 ekv. silikagélu,
Tol/EA=8:1). Získala sa zmes oboch diastereomérov (58) a (59) v 30%
62
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– kombinovanom výťažku v pomere 2/1 v prospech 2,6-trans-disubstituovaného
piperidínu (58).
N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (majoritný) (58) N-benzyl-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (minoritný) (59)
N
O1 2
36
71´ 2´
45
N
O1 2
36
71´ 2´
45
majoritný minoritný
C16H23NO (245.36) Rf=0.35 (Tol/EA/NH4OH=8:1:1%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3):
δ=1.02 (d, 3H, J6,7=6.4 Hz, H-7, major.)
1.07 (d, 3H, J6,7=6.5 Hz, H-7, minor.)
1.21 – 1.68 (m, 2x6H, H-3, H-4, H-5, major.+minor.)
1.93 (s, 3H, COMe, minor.)
1.99 (s, 3H, COMe, major.)
2.29 (dd, 1H, J2,1´A=8.3, J1´A,1´B=16.6 Hz, H-1´A, minor.)
2.49 (dd, 1H, J2,1´A=8.1, J1´A,1´B=15.0 Hz, H-1´A, major.)
2.66 (dd, 1H, J2,1´B=3.9, J1´A,1´B=16.8 Hz, H-1´B, minor.)
2.68 – 2.72 (m, 1H, H-6, minor.)
2.71 – 2.78 (m, 1H, H-1´B, major.)
2.84 – 2.90 (m, 1H, H-6, major.)
3.07 – 3.13 (m, 1H, H-2, minor.)
3.32 – 3.37 (m, 1H, H-2, major.)
3.55 (d, 1H, JA,B=14.2 Hz, CH2Ph, major.)
3.66 (d, 1H, JA,B=17.1 Hz, CH2Ph, minor.)
3.74 (d, 1H, JA,B=16.9 Hz, CH2Ph, minor.)
3.78 (d, 1H, JA,B=14.2 Hz, CH2Ph, major.)
7.12 – 7.45 (m, 2x5H, Ph, major+minor.)
13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ=19.5 (q, C-7, major.), 21.8 (q, C-7, minor.), 23.4 (t, C-4, major.), 27.6 (t, C-4,
minor.), 30.0 (t, C-3, major.), 30.3 (t, C-5, major.), 30.7 (t, C-3, minor.), 32.3 (t, C-5,
minor.), 43.8 (t, C-1´, major.), 49.5 (t, C-1´, minor.), 50.05 (d, C-6, major.), 51.7 (d, C-
63
Experimentálna časť ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 2, major.), 52.2 (t, CH2Ph, major.), 53.2 (t, CH2Ph, minor.), 57.8 (d, C-6, minor.), 58.4
(d, C-2, minor.), 126.2 (d, Cq-Ph, major.), 126.6 (d, Cp-Ph, minor.),128.2 (d, Co,m-Ph,
major.),128.4 (d, Co,m-Ph, minor.), 128.6 (2xs, Cq-Ph, major.+minor.), 207.5 (s, C=O,
major.), 207.9 (s, C=O, major.).
64
Záver –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
6. Záver 6.1 Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín
N
44aNHNH
5a 5
OH
55
OSO O
56
N OMe
O
6
N OMe
O
7
NH
OMe
O
7a
N NO O
58 59
65
Záver –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5.2 Zhrnutie
Za účelom uskutočnenia totálnej syntézy obranných alkaloidov (-)-pinidinónu
(1) a (+)-2-epi-pinidinónu (2) bol zosyntetizovaný východiskový aminoalkén –
substrát (5) s elektrónovo-donornou N-benzylovou skupinou.
Najefektívnejšou metódou jeho prípravy sa ukázala byť „stepwise“ syntéza
vychádzajúca z (S)-propylén oxidu (54) a butenylbromidu (52).
Kľúčovým krokom novej totálnej syntézy je diastereoselektívna
intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná metoxyaminokarbonylácia, ktorá poskytuje
príslušné piperidíny (6) a (7). Následnou transformáciou s použitím Weinrebovho
amidu a metylmagnézium bromidu boli pripravené N-benzyl-(-)-pinidinón (59) a N-
benzyl-(+)-2-epi-pinidinón (58) ako zmes diastereomérov v pomere 1:2.
Z nami získaných výsledkov vyplývajú nasledovné nové poznatky:
a) Na základe výsledkov skríningu reakčných podmienok metoxykarbonylácie
aminoalkénu (5) možno povedať, že najlepšie výsledky z hľadiska ako výťažkov
produktov (7) a (6), tak aj diastereoselektivity sa dosiahli pri použití klasických
podmienok a to: CO (1 atm.), 0.1 ekv. PdCl2, 3 ekv. CuCl2, 3 ekv. AcONa v MeOH.
Podobne to bolo aj v prípade, kedy sa ako báza použili 3 ekv. Et3N. Pri zmene typu
paládnatej soli pri použití Pd(OAc)2 a Pd(OTFA)2 boli výsledky porovnateľné s PdCl2,
len s nižšími výťažkami produktov. Vplyv rozpúšťadla bol otestovaný použitím
trimetylortoformátu ako zdroja MeOH, ale pozorovali sme drastické zníženie
diastereoselektivity. Rovnaké výsledky sme pozorovali aj pri použití benzochinónu
ako reoxidantu namiesto chloridu meďnatého.
b) Preferenčne vzniká 2,6-trans-konfigurovaný piperidín (7) ako majoritný (kinetický)
produkt za každých reakčných podmienok, pričom kvantovo-chemické výpočty
naznačujú prednostný vznik termodynamicky výhodnejšieho 2,6-cis-
disubstituovaného diastereoméru v 1C4 konformácii v diekvatoriálnom usporiadaní.
c) Uskutočnili sme sériu kontrolných experimentov overujúcich vplyv teploty,
minerálnej kyseliny a karbonylačných podmienok na priebeh epimerizácie
66
Záver –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
metylesteru kyseliny (N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7). Zistili sme,
že potenciálna epimerizácia neovplyvňuje diastereoselektivitu Pd(II)-katalyzovanej
aminokarbonylácie, nakoľko k nej dochádzalo až pri t>60°C.
d) Finálnou transformáciou bola príprava N-metoxyamidu (57) a následná redukcia
esteru (7) na ketóny (58) a (59), ktoré z dôvodu neočakávanej epimerizácie vznikajú
v pomere 2:1 v prospech N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidínu (58).
67
Záver –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
5.3 Summary
Behind the purpose to pursue the total synthesis of defensive alkaloids (-)-
pinidinone (1) and (+)-2-epipinidinone (2), the crucial aminoalkene (5) with
electron-donating Bn-protecting group was devised and synthesized.
Starting from (S)-propylene oxide (54) and butenylbromide (52), the stepwise
synthesis of (5) has turned out to be the most efficient.
The key step of our total synthesis features highly diastereoselective
intramolecular Pd(II)-catalyzed aminocarbonylation, which provides desired
methylesters of piperidines (6) and (7). The final transformation using the Weinreb
amide and methylmagnesium bromide led unexpectedly to both N-benzyl-(-)-
pinidinone (59) and N-benzyl-(+)-2-epi-pinidinone (58) as a diastereomeric
mixture in a ratio 1:2.
We can draw following conclusions from the results obtained:
a) Screening of the methoxycarbonylation conditions of aminoalkene (5) identified
the most effective reaction parameters from the point of view of yield of (7) and (6) as well as the diastereoselectivity: CO (1 atm.), 0.1 eq. PdCl2, 3 eq. CuCl2 and 3
eq. AcONa in MeOH. In the case of 3 eq. Et3N the result was almost the same.
The change of the of Pd(II)-salt to Pd(OAc)2 and Pd(OTFA)2 gave results
comparable to PdCl2, but lower yields. The effect of solvent was tested using the
trimethylortoformate as a source of MeOH, but the diastereoselectivity was much
lower. The same result was obtained using benzoquinone instead of copper(II)
chloride as reoxidant.
b) The 2,6-trans-configured piperidine (7) was always obtained as a major
(though kinetic) product under any of the reaction conditions tested. Interestingly,
the quantum-chemical calculations rather suggest, that 2,6-cis-disubstited
diastereoisomer (6) in 1C4 conformation is energetically more favoured.
68
Záver –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
c) Set of control experiments was performed to verify the influence of
temperature, mineral acid and metoxyaminocarbonylation conditions on possible
epimerization of (N-benzyl-(2S,6R)-6-methyl-piperidin-2-yl)acetate (7). We found,
that diastereoselectivity of Pd(II)-catalyzed aminocarbonylation is not affected by
epimerization.
d) The final transformation of total synthesis was the preparation of N-
methoxyamide (57). The subsequent reduction of ester (7) unexpectedly gave rise to both ketones (58) and (59) as a diastereomeric mixture in ratio 2:1 in favour of
N-benzyl-(2R,6R)-6-methyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidine (58).
69
Príloha č.1: Plynový chromatogram surovej reakčnej zmesi 2, 6-trans (7)a 2,6-cis (6) piperidínov
0 5 10 15 20 25 30 35 402000
3000
4000
5000
Sign
al
Time, min
cis
trans
28 29 30 31 32 332000
2500
3000
3500
4000
Sig
nal
Time, min
cis
trans
Príloha č.2: Tranzitné stavy a energie vypočítané semiempirickou PM5
metódou, DFT metódami B3LYP/LANL2DZ (Gaussian) a B3LYP/DZVP (CACHE)
Tranzitné štruktúry boli vizuálne lokalizované na reakčnej hyperploche získanej výpočtom
energie systému v závislosti na dvoch premenných (vzdialenosť C→N a C8→Pd++).
Štruktúra bola potom optimalizovaná postupom minimalizácie gradientu nasledovaným
vibračnou analýzou. Tranzitné stavy boli potom overené IRC výpočtom. Nižšie uvedená je
štruktúra kandidátskeho tranzitného stavu pred optimalizáciou.
B3LYP, implementovaná v programe Gaussian 03, basis set LANL2DZ Gaussian 03, Revision D01.1, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. A. Montgomery, Jr., T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2003. B3LYP, implementovaná v programe CACHE 6.0, basis set DZVP N. Godbout, D.R. Salahub, J. Andzelm and E. Wimmer, Can. J. Chem. 70, 560 (1992); C. Sosa, J. Andzelm, B.C. Elkin, E. Wimmer, K.D. Dobbs and D.A. Dixon, J. Phys. Chem. 96, 6630 (1992). J. Andzelm and E. Wimmer, J. Chem. Phy. 96, 1290 (1992). J. Andzelm in 'Density Functional Methods in Chemistry" J.
Labanowski and J. Andzelm, eds., Springer Verlag, New York, 1991. A. Komornicki and G. Fitzgerald, J. Chem. Phys. 98, 1398 (1993).
Tranzitný stav vedúci k cis-metylesteru (6) v 1C4 konformácii
Energia PM5 (kcal/mol)
Energia B3LYP [Hartree] LANL2DZ Triplet
Energia B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE PM5 (kcal/mol)
ΔE B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE B3LYP LANL2 (kcal/mol)
-46,240 -988,852694804 -4199824,420 0 0,0 0,0
Tranzitný stav vedúci k trans-metylesteru (7) v 1C4 konformácii
Energia PM5 (kcal/mol)
Energia B3LYP [Hartree] LANL2DZ Triplet
Energia B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE PM5 (kcal/mol)
ΔE B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE B3LYP LANL2 (kcal/mol)
-45,582 -988.847983346 -4199824,670 0,658 0,25 2,956
Tranzitný stav vedúci k cis-metylesteru (6) v 4C1 konformácii
Energia PM5 (kcal/mol)
Energia B3LYP [Hartree] LANL2DZ Triplet
Energia B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE PM5 (kcal/mol)
ΔE B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE B3LYP LANL2 (kcal/mol)
-0,319 -988.814887757 -4199390,830 45,921 433,59 23,7243
Tranzitný stav vedúci k trans-metylesteru (7) v 4C1 konformácii
Energia PM5 (kcal/mol)
Energia B3LYP [Hartree] LANL2DZ Triplet
Energia B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE PM5 (kcal/mol)
ΔE B3LYP DZVP (kcal/mol)
ΔE B3LYP LANL2 (kcal/mol)
-8,104 -988.846449533 -4199405,640 38,136 418,78 3,91896
(S)-2-(hept-6-enyl)-ester kyseliny p-toluénsulfónovej (56)
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.5
H(o)-Ph H(m)-Ph
H-6
H-7
H-2
CH3Ph
H-5
H-4
H-3
H-1
OSO O
12
34 5 6
7
(S)-2-(hept-6-enyl)-ester kyseliny p-toluénsulfónovej (56)
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140
C-1
C-3C-4
C-5
C-2C-7
C-6
C(o)-Ph
C(m)-Ph
C-SO2
CCH3
OSO O
12
34 5 6
7
(R)-N-benzyl-2-(hept-6-én)amín (5)
NH12
34
56
7
H-6
Ph
H-7
Bn
H-2
N-H
H-5
H-2
H-4
H-1
7.57.5 7.07.0 6.56.5 6.06.0 5.55.5 5.05.0 4.54.5 4.04.0 3.53.5 3.03.0 2.52.5 2.02.0 1.51.5 1.01.0 0.50.5 0.00.0
Metylester kyseliny (N-benzyl-(2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7)
0.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.0
Ph
OMe
Bn Bn
H-2 H-6H-1´H-1´
H-3´
H-4H-5´
H-3H-5
H-7
N OMe
O1 2
36
71´ 2´
45
UMetylester kyseliny (N-benzyl-(2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7)
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170180180
C-7
C-4
C-3
C-5C-1´
C-6
OMe
Bn
C-2C(p)-Ph
C(o,m)-Ph
C(q)-PhC=O
N OMe
O1 2
36
71´ 2´
45
Metylester kyseliny (N-benzyl-(2R, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (6)
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.5
PhBn
OMe
H-2 H-6H-1´ H-1´H-4
H-5
H-3
H-7
N O M e
O1 2
36
71´ 2´
45
Metylester kyseliny (N-benzyl-(2R, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (6)
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170180180
C-7
C-4
C-3C-5
C-1´
C-6
OMe
BnC-2
C(p)-Ph
C(o,m)-Ph
C(q)-Ph
C=O
N OMe
O1 2
36
71´ 2´
45
Metylester kyseliny ((2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7a)
0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.41.41.61.61.81.82.02.02.22.22.42.42.62.62.82.83.03.03.23.23.43.43.63.63.83.8
H-2 H-6H-1´ H-1´
OMe
N-H H-3´
H-5´
H-4 H-3 H-5
H-7
N OMe
O
H
1 23
67
1´ 2´
45
Metylester kyseliny ((2S, 6R)- 6-metyl-piperidín-2-yl) octovej (7a)
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170180180
C-4
C-7C-3C-5
C-1´
C-6
C-2OMe
C=O
N OMe
O
H
1 23
67
1´ 2´
45
N-benzyl-(2S,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (majoritný) (58) a N-benzyl-(2R,6R)-6-metyl-2-(2´-oxo-propyl)piperidín (minoritný) (59)
0.0
0.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.41.41.61.61.81.82.02.02.22.22.42.42.62.62.82.83.03.03.23.23.43.43.63.63.83.8
Bn BnBn
H-2 H-2 H-6H-1´
H-6H-1´
H-1´H-1´
MeCO
MeCO
H-7
H-7
N
O1 2
36
71´ 2´
45
N
O1 2
36
71´ 2´
45
2:1