APORTACIÓN DE LA TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE FOTÓN ÚNICO (SPECT) A LA NEUROLOGÍA ACTUAL

Introducción

En los años 40, George Moore describió por primera vez la acumulación de fluoresceína en tumores cerebrales. Un año más tarde, utilizó diyodofluoresceína radiactiva para la localización de dichos tumores. Posteriormente, en el año 1950 se produce un gran avance en el campo de la instrumentación de Medicina Nuclear al introducir Hal O. Anger el Contador de Centelleo y más tarde la Cámara de Centelleo o Gammacámara, pero no es hasta 1964 cuando se dispone de un nuevo radiotrazador, el 99mTc-pertecnectato, de utilidad para la visualización de aquellas lesiones cerebrales que supusieran una rotura de la integridad de la Barrera Hematoencefálica (BHE). Los avances logrados tanto en el campo de la instrumentación como de la radiofarmacia hicieron muy populares el uso de las gammacámaras y del 99mTc hasta que a mediados de los años 70 se desarrolló la tomografía de transmisión con rayos X (TAC) y posteriormente la Resonancia Nuclear Magnética, con una notable mejoría en la resolución de las imágenes. Esto hizo que las exploraciones neurológicas con radionúclidos quedasen relegadas a una mínima expresión hasta que a comienzos de los años 80 se introdujera progresivamente en la clínica, la técnica de la tomografía de emisión de fotones desarrollada en 1963 por Kuhl y Edwards mediante el uso de una gammacámara rotatoria. Paralelamente se amplió el número de radiotrazadores adecuados para este sistema instrumental con el desarrollo de moléculas marcadas con 123I y posteriormente con otros ligandos del 99mTc, que por sus características físicas, es el radionúclido más adecuado para los sistemas instrumentales disponibles en los Servicios de Medicina Nuclear.

Por tanto, podemos clasificar las exploraciones de neuroimagen actualmente disponibles en dos grandes grupos: las exploraciones estructurales (TAC y RNM) y las exploraciones funcionales (Tomografía por Emisión de Positrones, PET, y Tomografía de Emisión de Fotones, SPECT).

Concepto

La SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) es, pues, una técnica de imágenes tomográfica, y dado que en este caso es el paciente quien emite la radiación tras la administración de un radionúclido, se llama tomografía de emisión, a diferencia de la TAC que utiliza la transmisión de rayos X. Los radionúclidos que se utilizan son los mismos emisores gamma que se usan en los estudios convencionales de Medicina Nuclear con gammacámaras planares.

La imagen final obtenida mediante SPECT es el reflejo de la distribución tridimensional del radiotrazador en el órgano objeto de estudio y por tanto dependerá de las propiedades fisiológicas y farmacodinámicas del ligando del radionúclido. Hasta ahora, los radiotrazadores cerebrales se utilizaban en el diagnóstico de la integridad de la BHE, debido a su incapacidad de traspasarla. Actualmente, con el desarrollo de la radioquímica, se dispone de moléculas biológicamente activas, capaces de unirse a radionúclidos de uso clínico y atravesar la BHE intacta, y mediante las técnicas tomográficas, permiten la obtención de imágenes funcionales cerebrales.

Aunque los sistemas PET (Positron Emission Tomography) se caracterizan por la capacidad de realizar estudios sobre el metabolismo celular que han dado paso a un nuevo concepto de tomografía molecular, la SPECT es una técnica ampliamente disponible en los Servicios de Medicina Nuclear, más asequible económicamente y con unas indicaciones precisas que en algunos casos son insustituibles por la PET. Estos métodos de imagen funcional no deben concebirse como competitivos o excluyentes entre sí o con los de imagen estructural sino como métodos de diagnóstico complementarios en los que el origen de la información obtenida proviene de la fisiopatología del órgano estudiado sin necesidad de lesión estructural. En ocasiones, cuando la técnica está disponible, se puede proceder a la fusión de imágenes estructurales y funcionales con el objetivo de establecer una correlación entre ambas y obtener así mayor información.

Radiotrazadores

En función de su afinidad, podemos clasificar a los radiotrazadores actualmente disponibles en radiotrazadores de flujo cerebral, de perfusión cerebral, de neurorreceptores, de metabolismo tumoral y de proliferación tumoral.

El estudio de la perfusión cerebral requiere la utilización de radiotrazadores que atraviesen la BHE intacta y se distribuyan en las diferentes estructuras corticales y subcorticales proporcionalmente al flujo sanguíneo regional cerebral. La introducción de la SPECT ha hecho necesario, además, que estos trazadores permanezcan estables en el cerebro durante, al menos, el tiempo suficiente para adquirir las imágenes de SPECT (20-30 minutos). Atendiendo a esta última premisa podemos diferenciar entre trazadores de aclaramiento cerebral rápido (133Xe), y de aclaramiento cerebral lento, como los nuevos trazadores de perfusión para SPECT (123I-IMP, 99mTc-HMPAO y 99mTc-ECD). Los primeros estudio de Flujo Sanguíneo Cerebral Regional (FSCr) mediante SPECT fueron realizados con 133Xe, un gas inerte que una vez inhalado atraviesa la BHE y muestra un rápido aclaramiento cerebral. Debido a sus características cinéticas permite la obtención de valores absolutos del FSCr, pero presenta unas características físicas (baja energía de emisión gamma e insuficiente riqueza fotónica) que requiere el uso de una instrumentación muy sensible, que aún así, produce imágenes de muy baja resolución. Por ello se desarrollaron nuevos trazadores, basados en el 123I, como la iodoanfetamina, que se distribuye y retiene en la corteza cerebral por un mecanismo aún no del todo aclarado. Su distribución cortical mantiene una relación lineal entre actividad tisular y FSCr para un amplio rango de flujos; sin embargo el radionúclido tiene una corta vida media y debe ser suministrado específicamente antes de la exploración, por lo que se reduce su disponibilidad. Además por sus características físicas (elevada energía y moderada abundancia fotónica) produce imágenes de mala calidad.

Los trazadores marcados con tecnecio son los que mejor se ajustan a las características idóneas para el uso clínico rutinario de la imagen cerebral funcional tomográfica. El tecnecio se suministra en generadores que se distribuyen periódicamente a los Servicios de Medicina Nuclear. Asimismo presenta unas características físicas en relación a su energía (140 KeV), riqueza fotónica (90%) y corta vida media (6 horas), que son ideales para SPECT. La hexametazima o HMPAO es un compuesto lipofílico altamente inestable in vitro, que tras su administración intravenosa presenta un rápido aclaramiento sanguíneo, distribuyéndose en el organismo proporcionalmente al gasto cardíaco y al flujo sanguíneo relativo, presentando mecanismos específicos de captación y retención. De esta manera difunde rápidamente a través de la BHE intacta por un mecanismo de difusión pasiva, con aproximadamente una eficiencia de un 80% en la primera extracción con un flujo normal. Al minuto de la administración, se encuentra a nivel cerebral el 3.5-7% de la dosis, permaneciendo en el córtex durante horas, pues la redistribución que presenta es despreciable (4% de la dosis a las 24 horas). El trazador queda retenido en la neurona debido a su transformación a un compuesto hidrofílico en su interior probablemente relacionada con una interacción con el glutamato intracelular. La comprensión de este hecho es de gran importancia, pues a ello se debe que las imágenes obtenidas tras la administración del trazador sean el reflejo de la perfusión cortical en el momento inmediatamente posterior a su inyección, y que cualquier modificación del flujo cerebral posterior a la fijación del HMPAO producida por cualquier estímulo no se vea reflejada en las imágenes. Así, si administramos el fármaco tras la realización de un estímulo, aunque la adquisición de imágenes se realice con cierta demora, tras su reconstrucción estaremos observando la distribución cortical del HMPAO en el momento de su inyección como si se tratase de una foto fija.

El HMPAO es un fármaco de utilización delicada debido a su inestabilidad in vitro. Por ello se están desarrollando métodos basados en la adición de cloruro de cobalto o el azul de metileno con acción estabilizante, así como la síntesis de nuevos trazadores algunos de los cuales están introducidos ya en el mercado, como el dímero de etilcisteinato (ECD).

En la actualidad se están incorporando y desarrollando nuevos trazadores con afinidad por neurorreceptores [D2 (123I-IBZM), benzodiacepínicos (123I-iomazenil), colinérgicos muscarínicos (123I-IDEX), serotoninérgicos (123I-ketanserina), etc], que en un futuro próximo ampliarán el campo de aplicaciones clínicas de la SPECT cerebral.

Interpretación de las imágenes

La valoración de las imágenes puede realizarse de forma cualitativa mediante la observación visual de los distintos planos obtenidos, utilizando escalas de grises o de colores que asignan un brillo o un color a un valor determinado de cuentas o fotones detectados en ese punto. Suelen representarse las áreas de mayor actividad con colores más cálidos, y las menos activas con los más fríos. En este tipo de análisis es conveniente disponer de una información de carácter morfológico para obtener una correcta interpretación anatómica.

En condiciones normales, la captación de HMPAO se produce con una distribución homogénea sobre la superficie cortical de ambos hemisferios. El flujo sanguíneo de la sustancia gris es superior al de la sustancia blanca (65-85 mL/100g/min frente a 25-35 mL/100g/min), por lo tanto, en la exploración normal la actividad detectada es sobre todo la cortical. La sustancia blanca se observa como una zona de hipoperfusión relativa, sin que sea posible diferenciarla del sistema ventricular. El punto de máxima actividad está normalmente localizado sobre los hemisferios cerebelosos. Le siguen en actividad la captación de la corteza visual y los ganglios de la base, que prácticamente igualan a la de la corteza cerebelosa.

El plano transversal es el que aporta habitualmente los datos diagnósticos iniciales (Figura 1). Cortes transversales en sujeto normal). Los planos coronales (Figura 2) y sagitales (Figura 3) deben corroborar la interpretación realizada en el plano transversal, de modo que los posibles hallazgos obtenidos tengan valor diagnóstico cuando se presenten en dos cortes consecutivos así como cuando mantengan correspondencia con su localización en los otros cortes ortogonales (coronales o sagitales). La valoración global del córtex se complementa con una representación tridimensional del órgano, que permite orientar acerca de la topografía de los posibles hallazgos.

Figura Nº 1 Figura Nº2 Figura Nº3

La actividad cortical puede ser observada en condiciones basales (reposo) o bien durante una estimulación cortical, bien un trabajo mental como la ejecución de un test neuropsicológico, estímulos farmacológicos, fisiológicos tanto motores como sensitivos, o provovados por intervención instrumental (hiperventilación, fotoestimulación, estimulación auditiva, etc). En estos casos se procede a la comparación de al menos dos estudios de perfusión cerebral, uno basal y otro tras estimulación, asumiéndose el axioma fisiológico propuesto ya en 1890 por Sir Charles Roy y Sir Charles Sherrington según el cual, un aumento de la función neuronal lleva acoplado un aumento del metabolismo a nivel celular, que a través del incremento del consumo de oxígeno provoca un aumento local del flujo sanguíneo, con el consiguiente incremento de la perfusión y con ello, de la captación del trazador de perfusión cerebral.

APLICACIONES CLÍNICAS

Enfermedad Cerebrovascular

ACV Isquémico. La SPECT cerebral de perfusión es la técnica de neuroimagen que con mayor precocidad detecta la isquemia cortical, siendo su sensibilidad en las primeras 24 horas del 88-95% frente al 20-63% de la TAC y al 80% de la RMN. Esto es debido a que la SPECT pone de manifiesto la isquemia sin necesidad de que tengan lugar los fenómenos de cambio de densidad necesarios para la detección por neuroimagen estructural. El aspecto de la lesión varía según el estadio evolutivo de la isquemia. En fase aguda el tamaño del defecto de captación suele ser mayor que el observado en la TAC, debido a la existencia de una zona de penumbra periférica a la zona infartada constituida por tejido potencialmente viable. Durante la fase subaguda, el tamaño de la lesión puede estar infraestimado por la existencia de una hiperemia reactiva (hiperperfusión de lujo) probablemente ocasionada por la dilatación secundaria a la acidosis láctica o a la rotura de la BHE, que enmascara el defecto de captación de la zona isquémica. El tamaño del defecto de captación puede tener valor pronóstico: así, aquellos defectos inferiores al 25% del córtex homolateral tienen una evolución favorable, por lo que estaría indicado evitar el riesgo asociado al tratamiento trombolítico. Cuando el tamaño es superior al 75%, se asocia una elevada morbimortalidad, por lo que es asumible el riesgo de la trambolisis. Cuando la disminución de perfusión observada es superior al 40% respecto al córtex contralateral, la lesión es probablemente irreversible y por tanto no se beneficiaría del tratamiento trombolítico. Por otra parte, la SPECT cerebral de perfusión puede poner de manifiesto los fenómenos de diasquisis producidos por la reducción de la actividad neurometabólica en áreas remotas a la infartada debidas al efecto de la desaferentación de otras estructuras cerebrales. Durante las fases aguda y subaguda es frecuente observar disminución de la captación en el hemisferio cerebeloso contralateral (Diasquisis Cerebelar Cruzada), cuya utilidad clínica está aún por determinar (Figura 4). Se observa la ausencia de captación en el área isquémica, junto a la cual se distingue un foco con la hipercaptación sugerente de hiperemia reactiva, así como una hipocaptación del hemisferio cerebeloso contralateral sugerente de diasquisis cerebelar cruzada)

Figura Nº4

Accidente Isquémico Transitorio. La sensibilidad de la SPECT Cerebral de Perfusión con 99mTc-HMPAO para la detección de las áreas isquémicas disminuye con el tiempo desde el 60% en las primeras 24 horas hasta menos del 40% a la semana. El hallazgo de defectos de perfusión tiene un interés pronóstico, pues la persistencia de los defectos a las 26-50 horas puede ser un indicador de evolución hacia el infarto completo (el 75% de estos pacientes presentarán un infarto homolateral en los siguientes 3-7 días). En pacientes con AIT es útil la identificación de áreas con riesgo isquémico y evaluación de la reserva vascular cerebral mediante el Test de la Acetazolamida. Este consiste en la realización de una SPECT cerebral de perfusión basal y otra tras administración de este estímulo vasodilatador que ejerce su acción a través de un aumento del CO2 cerebral, provocando un fenómeno de robo de las áreas con flujo reducido que ya están en máxima vasodilatación (Figura 5). Comparación de planos transversales de SPECT postacetazolamida y SPECT basal, observándose la reversibilidad de algunas de las lesiones isquémicas, sugerente de reserva vascular disminuída).

Figura Nº5

ACV hemorrágico. La SPECT permite detectar áreas isquémicas debidas a fenómenos de vasospasmo asociados a hemorragia subaracnoidea y áreas hipofuncionantes por desaferentación tras hemorragia parenquimatosa, en ambos casos con valor pronóstico.

Demencias.

La aplicación de la SPECT cerebral de perfusión se caracteriza por su elevada sensibilidad en la detección de áreas hipoperfundidas, reflejo del hipometabolismo que presentan, frente a su baja especificidad, pues los patrones descritos pueden observarse en distintos tipos de demencia, por lo cual, la interpretación de la exploración deberá realizarse siempre en el contexto clínico del paciente.

Demencia de Alzheimer (DTA ) En el 65% de estos pacientes se observa una patrón de hipocaptación temporoparietal bilateral y relativamente simétrica que se asocia al hipometabolismo de estas regiones corticales observadas mediante PET. (Figura 6). SPECT cerebral con patrón de DTA). Este patrón tiene un valor predictivo del 80%, existiendo una correlación entre el grado de hipocaptación y el grado de demencia. Este patrón puede observarse igualmente en pacientes con Enfermedad de Parkinson que presentan deterioro cognitivo asociado. En los estadios finales de la DTA, la atrofia cortical contribuye a la disminución de actividad temporoparietal. Se han descrito otros patrones como hipocaptaciones temporoparietales unilaterales o frontales. La afectación bilateral del córtex temporal mesial se ha asociado a un mayor déficit de memoria. En general, la SPECT cerebral de perfusión tiene una sensibilidad entre el 80 y el 90% y una especificidad entre el 65 y el 87% para el diagnóstico de la DTA. El valor predictivo negativo de un estudio normal está en torno al 80%.

Figura Nº6

Demencia de origen vascular. En estos casos el patrón de captación cortical consiste en múltiples defectos focales de pequeño tamaño en ambos hemisferios y con distribución irregular. La utilidad de la SPECT cerebral de perfusión sería el diagnóstico de las demencias mixtas y la valoración del impacto funcional de determinadas lesiones vasculares. En la Enfermedad de Binswanger pueden hallarse alteraciones difusas de la perfusión cortical en distintas regiones.

Demencias frontales . La SPECT cerebral de perfusión puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre DTA y Enfermedad de Pick, ya que este último caso pone de manifiesto un patrón de hipocaptación frontal bilateral y difuso (Figura 7). Este patrón puede observarse igualmente en la Parálisis Supranuclear Progresiva y en el Síndrome de Korsakoff.

Figura Nº7

Epilepsia

La principal indicación de la SPECT cerebral de perfusión es en los casos de crisis parciales complejas (que suelen ser de origen temporal), en pacientes refractarios al tratamiento médico y candidatos a tratamiento quirúrgico. Los hallazgos dependerán del momento de la administración del radiotrazador. Así, en período interictal, el hallazgo más frecuente es una hipocaptación en el foco, aunque presenta una sensibilidad muy baja (40-50%). Cuando el radiotrazador se administra en fase ictal se observa hipercaptación en el foco temporal, tanto en cara mesial como lateral, con una sensibilidad del 80-90%. Con la inyección en período postictal se observa hipercaptación mesial e hipocaptación lateral, con una sensibilidad en la detección del foco epileptógeno del 70%.

Traumatismo cráneo-encefálico (TCE)

La SPECT presenta una mayor sensibilidad respecto a la TAC en cuanto al número, tamaño y precocidad en la detección de las lesiones cerebrales tras TCE moderados, con una alta correlación entre la negatividad de la SPECT y la ausencia de alteraciones clínicas y con un alto valor predictivo negativo (89% a los 3 meses, 100% a los 6 y 12 meses), frente a un bajo valor predictivo positivo. Por tanto, es útil en la evaluación objetiva de los síntomas asociados, en términos de resolución/persistencia y seguimiento de pacientes tras TCE, en casos de gran importancia clínica y médicolegal y en la toma de decisiones para establecer la capacidad de estos pacientes para retornar a su trabajo.

Tumores

En estos casos se realiza la SPECT cerebral con trazadores oncotropos, (Cloruro de Talio-201, el 99mTc-MIBI, 99mTc-Tetrofosmina) para el diagnóstico diferencial entre radionecrosis y recidiva tumoral en los casos de TAC no concluyente. En el caso de los gliomas se ha demostrado una correlación entre el grado histológico de malignidad y los parámetros de captación y retención del Talio-201y del 99mTc-MIBI. (Figura 8). Focos hipercaptantes, frontal derecho y parietal izquierdo en paciente con metástasis cerebrales).

Figura Nº8

DISCUSIÓN

Desde la implantación de esta técnica han sido numerosas y variadas las entidades nosológicas que se han pretendido estudiar, esperando encontrar datos de utilidad clínica. Se hace por tanto necesario revisar a estas alturas aquellas indicaciones en las que la SPECT cerebral ha demostrado ser útil, aquellas en que probablemente lo sea, y aquellas otras en que no ha demostrado aún el aporte de información relevante. En este sentido, la American Academy of Neurology’s Therapeutics and Technology Subcommittee auspició un grupo multidisciplinar de expertos con el objeto de revisar la literatura y evaluar la utilidad clínica de la SPECT cerebral en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas. Las conclusiones de este estudio fueron publicadas en la revista Neurology (Neurology 1996; 1: 278) y aunque se aplicaron criterios ciertamente restrictivos o conservadores, pueden ser orientativos. Las aplicaciones clínicas fueron clasificadas en establecidas, prometedoras, investigacionales y dudosas. Entre las aplicaciones catalogadas como establecidas están la detección de la isquemia aguda (que requiere SPECT de Urgencias), la epilepsia (realizándose SPECT ictal en la detección prequirúgica del foco) y el apoyo al diagnóstico clínico de la DTA. Como indicaciones prometedoras, el diagnóstico de muerte cerebral, la detección de vasospasmo tras hemorragia subaracnoidea, la determinación del subtipo de ictus y la localización del foco epileptógeno. A ello le sigue una larga lista de indicaciones que cataloga como investigacionales. Sólo la aplicación a la monitorización del tratamiento de la epilepsia fue catalogada de dudosa.

No obstante, para el establecimiento de las indicaciones clínicas en las que la SPECT cerebral pueda aportar información útil y para la consecuente incorporación de esta técnica a los protocolos de diagnóstico, se hace necesaria una estrecha colaboración entre médicos nucleares, neurólogos, neurocirujanos y psiquiatras, tanto a nivel asistencial como en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos controlados.

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